Половые различия в наследовании расстройств аутистического спектра (РАС) до сих пор мало изучены. В июне 2022 г. в журнале Cell Genomics было опубликовано исследование Emilie M. Wigdor et al., в котором рассматривалась возможность существования у женщин механизма, защищающего их от возникновения аутизма. Эксперимент продемонстрировал, что у сиблингов женщин с РАС аутизм развивается чаще, чем у сиблингов мужчин с РАС. Матери лиц с аутизмом несут больший генетический риск его развития, чем отцы. У сиблингов мужского пола без РАС – подпороговый уровень наследования полигенного риска. Таким образом, новое исследование свидетельствует в пользу концепции о наличии у женщин механизмов, защищающих от наследственных влияний РАС.
РАС встречаются у мужчин в 3–4 раза чаще, чем у женщин. Проведённые генетические исследования показали, что de novo варианты генов, ассоциированных с РАС, чаще встречаются у женщин, и что выраженность аутизма у них тем больше, чем больший риск подразумевает этот класс генов. Вероятно, к моменту постановки диагноза женский организм несёт в себе больший риск РАС, чем мужской.
Недостаточно изучена и разница между мужчинами и женщинами в контексте наследуемости РАС. Авторы нового исследования полагают, что у женщин превалирует полигенное влияние. Однако – ввиду малочисленности исследований – доказательств этой гипотезы не хватает.
В своём новом исследовании авторы провели анализ сиблингов, используя базы данных Danish Psychiatric Central Research Register и the Danish National Patient Register. Они изучили связь между полом и аутосомно-полигенным риском РАС. В представленных базах данных собиралась информация о лицах, рождённых в период с 1 мая 1981 г. по 31 декабря 2005 г.
Авторы выделили 94 790 семей, в которых хотя бы один ребёнок страдал аутизмом с или без интеллектуальной недостаточности. Далее они исследовали, повысится ли риск развития РАС с или без интеллектуальной недостаточности у сиблингов (1 707 человек) женщин с аутизмом без интеллектуальной недостаточности по сравнению с сиблингами (6 270 человек) мужчин с РАС без интеллектуальной недостаточности. Также авторы изучили сиблингов женщин и мужчин с интеллектуальной недостаточностью без аутизма (506 сиблингов женщин и 811 сиблингов мужчин). Риск развития РАС у сиблингов определялся частотой диагностирования аутизма в группе контроля, состоящей из условно здоровых респондентов, отобранных рандомно среди всех жителей Дании. Авторы сравнивали риск у сиблингов женщин и мужчин только если они демонстрировали повышенный риск по сравнению с общей популяцией.
Статистические подсчёты обнаружили, что среди сиблингов женщин с аутизмом без интеллектуальной недостаточности риск постановки того же диагноза был в 7 раз выше, чем в группе контроля. В случае сиблингов мужчин, страдающих аутизмом без интеллектуальной недостаточности, риск увеличивался почти в 4 раза.
Результаты относительно интеллектуальной недостаточности без РАС отличались от описанных выше. Ни у сиблингов женщин, ни у сиблингов мужчин с таким диагнозом риск развития РАС повышен не был. Однако у них оказалась выше частота постановки того же диагноза, без различий по полу. Все выявленные риски не зависели от пола сиблингов.
Затем авторы воспользовались базами данных Simons Simplex Collection (SSC), Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge (SPARK, UK Biobank [UKB]). SSC содержит информацию о семьях с хотя бы одним ребёнком с РАС и двумя здоровыми родителями. SPARK включает сведения о разных семьях. Выяснилось, что у здоровых родителей детей с РАС риск развития заболевания был выше, чем в популяции. У матерей таких детей риск был выше, чем у отцов (7 436 женщин и 5 926 мужчин). При сравнении матерей детей с аутизмом с женщинами в популяции обнаружилось, что у первых на 50% больше риск развития РАС, чем у отцов таких детей при их сравнении с мужчинами в популяции. Далее авторы проверили данные относительно интеллектуальной недостаточности. Оказалось, что у женщин полигенетическая нагрузка РАС выше, чем у мужчин (789 мужчин с интеллектуальной недостаточностью, 230 женщин с интеллектуальной недостаточностью, 3 422 мужчины без интеллектуальной недостаточности, 662 женщины без интеллектуальной недостаточности).
Для установления полигенных факторов риска и измерения частоты их появления авторы провели тест неравновесной полигенной передачи аллелей (polygenic transmission disequilibrium test, pTDT) среди семей с ребёнком с РАС, здоровыми родителями и здоровым сиблингом (1 519 мужчин-сиблингов и 1 611 женщин). Они выявили, что мужчины-сиблинги в недостаточной мере наследуют риск аутизма. Изменений у женщин-сиблингов не было обнаружено. Однако разница в передаче полигенного риска между сиблингами мужского и женского пола не является статистически значимой и должна быть повторно исследована на более крупных выборках.
В завершение авторы изучали наличие генов de novo. Пробанды мужского пола с большим числом вариаций de novo имели самый низкий уровень полигенного наследования. У женщин с небольшим числом вариаций de novo наследуемость была выше.
Таким образом, женщины имеют больший риск возникновения РАС, однако болезнь у них развивается реже. Это, с одной стороны, предполагает одинаковую генетическую структуру в зависимости от пола (например, наличие вариаций de novo). С другой стороны, для этого был бы необходим стабильный фенотип заболевания, что не характерно для РАС. При этом, действительно, существуют предсказуемые элементы взаимодействия пола и фенотипа у некоторых пациентов с РАС. Так, соотношение мужчин и женщин растёт с увеличением показателя IQ. Однако даже после учета IQ остаются повторные фенотипические ассоциации с полом среди пациентов. Также половые различия в генетической структуре сохраняются и после определения, есть или нет вариант гена de novo.
Таким образом, все еще непонятно, что именно защищает женщин от развития аутизма даже при высоком риске и связан ли этот механизм с генетической предрасположенностью к РАС. Молекулярные исследования, а также исследования с фенотипически сходными участниками могут в будущем помочь ответить на эти вопросы.
Автор перевода: Вирт К. О.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Emilie M. Wigdor et al. The female protective effect against autism spectrum disorder. Cell Genomics.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666979X22000635