Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00
Первое предположение о существовании определённых признаков, свидетельствующих о наличии у индивидуума расстройства аутистического спектра (РАС), принадлежит Л. Каннеру, который отметил больший размер головы у 5 из 11 детей с аутизмом [1]. Со временем исследования биомаркеров в структуре РАС претерпели существенные изменения: грубые параметры, основанные на размере окружности головы, сменили методики нейровизуализации и полногеномного секвенирования.
РАС — расстройство нейроонтогенетического развития, манифестирующее в раннем детстве. Столь раннее начало существенно снижает возможность вовремя обнаружить и идентифицировать конкретные биомаркеры, способные прогнозировать риски риски развития РАС.
РАС характеризуется широким спектром клинических проявлений: в то время как некоторым пациентам необходим пожизненный уход, другие, наоборот, достигают профессионального успеха и полностью социализируются. В настоящее время недостаточно полноценных комплексных методов коррекции основных симптомов аутизма. Например, терапия, направленная на коррекцию поведения, предположительно повышает балл IQ и снижает тяжесть речевых нарушений, в то время как приём лекарственных средств нивелирует симптомы ажитации и гиперактивности [2–3].
В клинической практике наиболее достоверным маркером РАС является генетическое тестирование, однако такие методы, как анализ периферических или церебральных биомаркеров, могут охватить большее количество участников, что, в свою очередь, отразится на оценке качества терапии.
Генетические биомаркеры
Из всех диагнозов DSM наибольшее количество генов задействовано именно в развитии симптоматики РАС. Большинство генетических нарушений не имеют наследственную природу: они возникают по причине мутаций de novо, к которым относятся: синонимические однонуклеотидные полиморфизмы (SNVs) и малые вставки/делеции. Данные изменения нарушают функционирование одного гена, впоследствии вовлекая более 100 генов [4–7]. Генетический полиморфизм, возникший de novo в виде вариации числа копий генов (CNVs), также участвует в развитии РАС, среди вариаций числа копий генов наиболее часто встречаются делеция и дупликация множества генов [8]. Последние данные показывают, что редкие наследуемые SNVs и CNVs также положительно коррелируют с риском развития РАС [9–11], обнаружение которых было отмечено примерно у 15% индивидуумов с аутизмом, тогда как ни один из вариантов синонимических однонуклеотидных полиморфизмов не встречается чаще 1% в общей популяции.
По мнению авторов статьи, редкие РАС-ассоциированные генетические перестройки лучше рассматривать в контексте общей популяции с диагнозом РАС, что даст возможность по-новому взглянуть на синдромы, зачастую диагностируемые до обнаружения у ребёнка аутистических симптомов (напр., синдром хрупкой X-хромосомы и туберозный склероз) [12]. Помимо этого, те же генетические перестройки чаще обнаруживаются у детей с ограниченными интеллектуальными возможностями, но могут выявляться и среди тех, кто имеет средние показатели IQ [13–14]. Авторы рекомендуют проведение генетического анализа, направленного на выявление РАС-ассоциированных мутаций, включая синдром хрупкой Х-хромосомы, использование хромосомного микроматричного тестирования для обнаружения CNV и полноэкзомное секвенирование для всех индивидуумов с РАС [15–16].
К сожалению, в настоящее время клиническая значимость предложенных методик остается низкой [17]. Однако генетические биомаркеры могут также использоваться для идентификации больших подгрупп индивидуумов со схожим патогенезом развития симптомов. Например, белок, ассоциированный с умственной отсталостью в структуре синдрома ломкой Х хромосомы связывается с мРНК нескольких генов, вовлеченных в развитие РАС [18]. Таким образом, пациенты с нарушениями в любом из этих генов могут потенциально отвечать на типичную терапию, применяемую при РАС. Более конкретный подход должен быть направлен на группировку редких генетических мутаций в более крупные группы, объединенных по принципу единства патогенеза, таких напр. Как нарушения ингибирования сигнального пути m-Tor при туберозном склерозе и синдромов PTEN гамартром [19].
Первые пять значительных полногеномных ассоциированных исследований (англ. GWAS, Genome-Wide Association Studies) обнаружили локусы хромосом, ассоциированные с РАС, что дает возможность для изучения типичных мутаций, повышающих риски развития аутистических расстройств. Для прогнозирования риска развития полигенного заболевания наиболее часто используется метод вычисления показателей шкал полигенного риска (polygenic risk scores, PRS) по данным GWAS. Полученные результаты PRS предсказывают развитие РАС менее чем 3 %, однако, результаты прогнозирования могут улучшиться с увеличением размеров выборки GWAS [21].
Периферические биомаркеры
Множество усилий было направлено на обнаружение и понимание потенциальных периферических маркеров в структуре РАС, начиная с первого описания увеличения концентрации серотонина в плазме до гипресеротонинемии в 1961 г. [22]. С течением времени сообщалось о множестве потенциальных маркеров, обнаруженных у людей с РАС в крови и других биологических жидкостях. Некоторые из них были одобрены FDA, однако ни один из них не стал применяться в клинике. Во многих случаях, исследование периферических маркеров было направлено на обнаружение связи с поведенческими расстройствами, без необходимости выявления точной периферической «мишени» для дальнейшего клинического применения, таких как возможность развития симптоматики и ответ на терапию.
Серотониновая система является показательным примером использования периферических маркеров при РАС. Именно по наличию гиперсеротонинемии периферической крови была доказана биологическая природа РАС [22]. Ранее доминирующее значение занимала концепция, фокусирующееся на роли воспитания [23]. Только когда данный диагноз от очень редкого достиг отметки 2% среди детей школьного возраста [24]. Частота гиперсеротонинемии оставалась постоянной в 25% случаев РАС [25]. Различные подходы для валидации гиперсеротонинемии в структуре РАС были применены, включая наследственность, преимущественно выявляемая у мальчиков, и более часто обнаруживаемая в семьях, с более чем 1 ребенком с РАС [26-29], но не имеющая связи с конкретным клиническим паттерном [30]. За время более чем 60 летнего изучения данного вопроса ни одно проспективное исследование пока не доказало роль гиперсеротонинемии в развитии РАС или роль серотониновой системы как потенциальной мишени для лечения аутистических поведенческих расстройств [30].
Другими многочисленным периферическим маркерами стали: провоспалительные цитокины, в частности IL-6 и IL-1β, а также маркеры оксидативного стресса, увеличение концентрации которых описано в нескольких исследованиях и подтверждено в метаанализе [31-32]. Несколько групп исследователей сообщают о взаимосвязи между изменениями микробиома кишечника и РАС [33]. Данные исследования демонстрируют широкое разнообразие периферических маркеров РАС, однако до сих пор их значимость не оценена для клинической практики.
В 2021 году группа под руководством Bobrowski-Khoury N. сообщила, что систематически увеличенный аутоантитела к альфа-рецептору фолиевой кислоты может стать потенциальным маркером ответа лечение [34]. Полученные первые результаты оказались довольно инрегующими: было обнаружено,что у лиц, имеющих данные антитела чаще наблюдаются улучшения вербальных коммуникаций после приема препаратов фолиевой кислоты по данным плацебо-контролируемого пилотного исследования [35]. В то же время, требуется дальнейшая валидация данного маркера и точная интерпретация полученных клиническая эффектов.
И, наконец, некоторые группы сосредоточились на композитных биомаркерах, основывающихся на профилях транскриптома и метаболома пациентов с РАС. Первоначальные исследования, в которых приняли участие 100-200 человек, давали некоторую надежду на то, что с помощью профилей транскриптома лимфоцитов возможно будет отделить детей с РАС от контрольных групп. Однако данные исследования не были перспективными и/или не были специфичны для РАС в сравнении с задержкой развития. Клинические исследования с участием 880 участников не смогло обнаружить какого‐либо специфического транскриптомного или метаболомного профиля, потенциально полезного в клинической практике для прогнозирования диагноза у дошкольников, набранных до оценки РАС (NCT01810341) [36-37]. Напротив, исследование 708 дошкольниках с РАС и здоровых контролей продемонстрировало наличие «группы метаботипов», которые предсказывали диагноз РАС с чувствительностью 53% и специфичностью 91%. Эта тест-система “NeuroPointDx ASD” в настоящее время продается потребителям без каких-либо доказательств того, что он перспективно улучшает скрининг или диагностику РАС или что она полезен для выбора тактики потенциального лечения. Этот маркетинговая тест-система, не одобренная FDA и не имеющая проспективной оценки своей эффективности, является поучительной историей для ученых‐клиницистов, сотрудничающих с промышленностью в тестировании биомаркеров при РАС.
Маркеры центральной нервной системы (ЦНС)
Учёные искали признаки РАС в мозге с момента появления нейровизуализации. За последние три десятилетия многие исследования были сосредоточены на потенциальных биомаркерах головного мозга, количественно определяемых с помощью различных показателей и методов. К ним относятся размер головы как показатель размера мозга, структурная магнитно-резонансная томография (МРТ) для определения морфологии структур мозга, функциональная МРТ (фМРТ) и электро-энцефалография (ЭЭГ) для выяснения функций мозга, а также забор спинномозговой жидкости (ликвора) для измерения нейрохимии мозга.
В первоначальном описании аутизма Каннером отмечалась макроцефалия в некоторых случаях. В соответствии с этим, более поздние систематические исследования размера головы при аутизме выявили макроцефалию в подгруппе, у которой наблюдался повышенный рост головы после рождения в раннем детстве. Последующая работа предположила первоначальный всплеск роста головы у младенцев с последующим регрессом роста в позднем детском возрасте. Однако методологические проблемы таких исследований ослабляют полученные результаты. Недавнее лонгитюдное исследование подтвердило первоначальное наблюдение: подгруппа из ~15% пациентов с РАС показала стойкую макроцефалию, обусловленную главным образом серым веществом и площадью поверхности коры головного мозга, тогда как остальная часть выборки не показала отличий от контрольной популяции. Кроме того, у пациентов с макроцефалией наблюдались более выраженные когнитивные нарушения и меньшее улучшение с течением времени.
В то время как раннее наблюдение макроцефалии указывало на связь РАС с патологией головного мозга, исследования с применением структурной нейровизуализации не выявили последовательного вовлечения определенных областей мозга в нейробиологию РАС. Исследования функциональной связности в состоянии покоя выявили сложные закономерности измененной связности при РАС, с доказательствами как избыточной, так и недостаточной связности в сетях ближнего и дальнего действия. Наиболее многообещающими в качестве потенциальных биомаркеров являются результаты лонгитюдных исследований нейровизуализации у младенцев, у которых есть старший брат или сестра с аутизмом и которые, следовательно, подвержены повышенному семейному риску. В этой популяции изменения в росте серого вещества и связности белого вещества в течение первых 6-24 месяцев жизни ребенка показывают надежный прогноз более позднего диагноза РАС. Эти исследования также выявили увеличение объема экстрааксиальной жидкости у младенцев и малышей ясельного возраста, которым позже был поставлен диагноз РАС, а также у малышей после постановки диагноза.
Лишь меньшинство детей, страдающих аутизмом, могут переносить МРТ, из-за чего методы ЭЭГ могут предложить более приемлемую альтернативу. Как и результаты МРТ, результаты ЭЭГ свидетельствуют о снижении дальнодействующей связности, но в результатах исследований наблюдается несогласованность. Преимуществом ЭЭГ является низкая стоимость и высокое временное разрешение, несмотря на плохое пространственное разрешение. Исследователи используют потенциалы, связанные с событиями (ERP), для оценки обработки сенсорных стимулов, включая социальные сигналы. Реакция ERP на лица особенно характерна, с отрицательным отклонением примерно на 170 миллисекунд (N170), что свидетельствует о задержке данного процесса у многих детей, страдающих аутизмом. Этот сигнал N170 был хорошо воспроизведен и подтвержден в нескольких группах и на сегодняшний день является единственным биомаркером РАС, который был представлен FDA. Первоначальной целью представления FDA является идентификация подгрупп в рамках РАС, но в будущем данный потенциал может быть также использован в качестве маркера ответа на лечение.
Нейрохимические маркеры также вызвали значительный интерес к РАС. Исследования с помощью магнитно-резонансной спектроскопии выявили возможные региональные изменения уровней ГАМК или глутамата, хотя результаты остаются неубедительными. Исследования позитронно‐эмиссионной томографии и однофотонно‐эмиссионной компьютерной томографии показали снижение связывания 5-НТ2А с серотониновыми рецепторами, что может послужить основой для исследований лечения с использованием препаратов, блокирующих 5-НТ2А в дополнение к другим рецепторам.
Одно из последних открытий продемонстрировало, что снижение уровня вазопрессина в ликворе у новорожденных было связано с более поздним диагнозом РАС. Параллельные результаты указывают на связь между уровнем вазопрессина в ликворе и тяжестью симптомов при РАС. После первоначального пилотного исследования с многообещающими результатами для интраназального введения вазопрессина при РАС было бы логично оценить вазопрессин ликвора как потенциальный биомаркер ответа на лечение.
Наконец, отслеживание движения глаз иногда описывается как биомаркер РАС. Однако большинство исследований по отслеживанию глаз представляют собой детальный анализ поведения, а не биомаркер как таковой ‐ за исключением, возможно, пупиллометрии, которая иногда применяется. Непредвзятые подходы к наблюдению за поведением весьма многообещающи при РАС, но выходят за рамки данного обзора.
Краткое описание биомаркеров аутизма
Разработка биомаркеров при РАС редко носила систематический характер, но несколько потенциальных биомаркеров являются многообещающими для будущих исследований.
В настоящее время каждому ребенку с диагнозом РАС рекомендуется генетическое тестирование, результаты которого выявляют генетические синдромы, которые часто объясняют большую часть риска для ребенка, но не являются специфичными для РАС. Некоторые периферические маркеры хорошо воспроизводятся в разных исследованиях, но большинство из них не были оценены проспективно, и ни один из них не был должным образом протестирован на предмет клинической полезности.
Маркеры, основанные на структуре или функциональной активности головного мозга, многообещающе для стратификации пациентов на более биологически гомогенные группы. Кроме того, в семейных исследованиях получены некоторые первоначальные данные, показывающие, что проспективные нейровизуализационные иссдеования у детей с высоким семейным риском может выявить опредеённые нейронные сигнатуры ещё до постановки диагноза РАС. В ситуациях, когда диагноза РАС уже был поставлен, сигнал ЭЭГ/ERP N170 был самым тщательным образом протестирован в качестве биомаркера с перспективой выявления особых подгрупп пациентов с РАС и объективной оценки реакции на лечение. Наконец, полученные результаты поддерживают дальнейшее изучение биомаркеров на основе серотонина и вазопрессина в отношении стратификации пациентов с РАС или ответа на целенаправленное лечение.
Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00
Перевод: Панина У. В.
Источник: Abi-Dargham A, Moeller SJ, Ali F, DeLorenzo C, Domschke K, Horga G, Jutla A, Kotov R, Paulus MP, Rubio JM, Sanacora G, Veenstra-VanderWeele J, Krystal JH. Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field. World Psychiatry. 2023 Jun;22(2):236-262. doi: 10.1002/wps.21078. PMID: 37159365; PMCID: PMC10168176.