Клинические руководства обычно рекомендуют длительное фармакологическое лечение после достижения симптоматической ремиссии, при этом минимальная продолжительность такого поддерживающего лечения часто не указывается. Хотя длительный прием лекарств может быть эффективным, большинство пациентов в какой-то момент прекращают прием лекарств, иногда из-за плохого понимания условий лечения, а иногда из-за наступления ремиссии, недостаточной эффективности, побочных эффектов или негативного влияния лекарств на функционирование. Учитывая то, как часто пациенты прерывают прием препарата, и то какими серьезными могут быть последствия прекращения лечения, важно составить научно обоснованное представление о рациональных стратегиях прекращения приема психиатрических препаратов.

 

В психиатрии проблема прекращения приема лекарств актуальна для всех основных классов лекарств, таких как антидепрессанты, антипсихотики, бензодиазепины, стабилизаторы настроения. Подходы к прекращению приема могут отличаться в зависимости от класса лекарств, но в то же время у этих подходов есть нечто общее.

 

Ниже приводится обзор современных данных о прекращении приема всех основных классов лекарств, используемых в психиатрии. Три основных вопроса для каждого класса лекарств:

 

(1) Какие пациенты могут прекратить прием без повышения риска рецидива или синдрома отмены?

(2) Когда лучше всего прекратить прием препарата после достижения симптоматической ремиссии?

(3) Как лучше всего прекратить прием препарата, чтобы предотвратить рецидив или развитие синдрома отмены?

 

Антидепрессанты

Кто может прекратить прием?

 

Частота рецидивов после прекращения приема препарата

 

Продолжение приема антидепрессантов у пациентов с депрессивным расстройством, которые ответили на лечение, вдвое снижает риск рецидива по сравнению с плацебо (с 40 до 20 %).

 

Важным ограничением двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по прекращению приема антидепрессантов является относительно короткий период наблюдения (продолжительность исследования в среднем составляет 40 недель) и резкое прекращение приема антидепрессантов. Риск рецидива постепенно снижается с течением времени у пациентов, прекративших прием антидепрессантов.

 

Синдром отмены

 

Синдром отмены антидепрессантов включает ряд соматических (например, тошнота, головокружение) и психологических (например, раздражительность, плохое настроение) симптомов и обобщаются с помощью аббревиатуры FINISH, т. е. Flu-like symptoms, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, Hyperarousal (anxiety/agitation) – гриппоподобные симптомы, бессонница, тошнота, нарушение равновесия, сенсорные нарушения и повышенное возбуждение (тревожность/ажитация).

 

Особенно часто синдром отмены возникает при лечении СИОЗС и СИОЗСиН с относительно коротким периодом полувыведения (<24 ч), такими как пароксетин и венлафаксин, хотя этому способствуют и другие механизмы, не связанные с элиминацией вещества. Резкое прекращение приема пароксетина приводит к повышению риска синдрома отмены (35-100 %) по сравнению с уменьшением дозы в течение нескольких недель (42-56 %). 

 

Синдром отмены обычно быстро проходит после увеличения дозы или возобновления приема антидепрессанта, что помогает отличить синдром отмены от рецидива.

 

Факторы риска рецидива и синдрома отмены

 

Нет убедительных эмпирических данных, связывающих синдром отмены с характеристиками пациента, включая остаточные симптомы, количество предшествующих эпизодов заболевания и продолжительность приема антидепрессантов.

 

Возможным предиктором риска рецидива может быть когнитивная реактивность.

 

Когда прекращать прием?

 

Большинство клинических руководств рекомендуют продолжать прием антидепрессантов для предотвращения рецидива в течение как минимум 4-6 месяцев после успешной терапии острой фазы у пациентов с первым эпизодом депрессии, и более длительные периоды после рецидива депрессии. Тем не менее, существует мало доказательств, подтверждающих конкретную минимальную продолжительность лечения антидепрессантами после достижения стойкой ремиссии. Пациентам с рецидивирующим депрессивным расстройством следует продолжать лечение дольше,  иногда неограниченно долго.

 

Как прекращать прием?

 

Стратегии прекращения приема

 

Консенсус поддерживает постепенное прекращение приема антидепрессантов, но лишь в нескольких рандомизированных исследованиях сравнивались стратегии прекращения приема. В большинстве исследований используется довольно быстрый двухнедельный период снижения дозы, включающий не более двух этапов.

 

По сравнению с резким прекращением приема, 1-3-недельный график снижения дозы снижает риск синдрома отмены. Гиперболическое снижение дозы, которое предполагает уменьшение относительной дозы с течением времени, поддерживается экспертным заключением, но ему не хватает доказательной базы. 

 

Учитывая разницу синдрома отмены у разных антидепрессантов и индивидуальные различия у пациентов, общая рекомендация такова – медленно снижать дозу, если антидепрессант принимается в течение длительного периода времени (например, нескольких лет), а также если у антидепрессанта высокий риск развития синдрома отмены.

 

Антипсихотики

Кто может прекратить прием?

 

Частота рецидивов после прекращения приема препарата

 

74 % пациентов с шизофренией в течение 18 месяцев после начала лечения прекращают прием антипсихотиков из-за побочных эффектов или недостаточной эффективности.

 

Все стратегии продолжения лечения эффективнее прекращения приема, при этом наилучшими стратегиями, с точки зрения предотвращения рецидива, является продолжение приема стандартной дозы и переход на другой антипсихотик. 

 

Уменьшение дозы ниже рекомендованных уровней связано с рецидивом (при первой и многоэпизодной шизофрении). Риск неблагоприятных клинических исходов удваивается у тех пациентов с шизофренией, кто прекращает прием антипсихотических препаратов, по сравнению с теми, кто продолжает их принимать.

 

Синдром отмены

 

Симптомы синдрома отмены антипсихотиков могут быть соматическими (например, тошнота, потливость), двигательными (например, неусидчивость) и психологическими (например, раздражительность). После отмены препарата может возникать гиперкинезия и длиться месяцами.

 

Резкое прекращение приема антипсихотиков приводит к развитию синдрома отмены у 37-70 % пациентов, при этом определенную роль играет эффект ноцебо.

 

Факторы риска рецидива

 

Установленные факторы риска рецидива после прекращения приема или снижения дозы антипсихотиков:

 

• шизофрения (повышен риск по сравнению с другими психотическими расстройствами),
• большая продолжительность болезни,
• плохое функционирование до начала заболевания,
• отсутствие программ психосоциальной помощи после прекращения приема,
• более короткий период последующего наблюдения,
• стационарное лечение.

 

Дополнительные предикторы рецидива:

 

• повышенная концентрация пролактина,
• повторяющиеся госпитализации,
• более высокий балл по Шкале общего клинического впечатления (CGI),
• лечение пероральными антипсихотическими препаратами (по сравнению с инъекционными препаратами длительного действия),
• курение.

 

Когда прекращать прием?

 

Клинические руководства расходятся в этом вопросе, некоторые рекомендуют продолжать прием антипсихотических препаратов в течение 1-2 лет после первого эпизода психоза и пожизненное поддерживающее лечение после нескольких психотических эпизодов. Пациенты с первым эпизодом, быстрым выздоровлением и небольшим количеством неблагоприятных прогностических факторов могут прекратить лечение после 6 месяцев ремиссии. Риск рецидива возрастает с увеличением продолжительности заболевания и времени, прошедшего с момента прекращения лечения.

 

Необходимо очень внимательно подходить к совместному принятию решений о прекращении приема антипсихотиков в тех случаях, когда эти препараты принимались длительное время.

 

Как прекращать прием?

 

Стратегии прекращения приема

 

Нет доказательств того, что постепенное снижение дозы снижает риск развития синдрома отмены, хотя некоторые клинические руководства рекомендуют постепенное и медленное (в течение нескольких месяцев, возможно, гиперболическое) снижение дозы вместо резкого прекращения приема.

 

Постепенное снижение дозы (по сравнению с резким прекращением приема) может снизить риск нежелательных соматических явлений после полного прекращения приема.

 

Снижение дозы

 

Ни в одном из опубликованных исследований снижение дозы не сравнивалось с полным прекращением приема препарата. Метаанализы показывают, что снижение дозы увеличивает риск рецидива по сравнению с терапией поддерживающей дозой.

 

Стабилизаторы настроения

Кто может прекратить прием?

 

Частота рецидивов после прекращения приема препарата

 

Вопрос о том, продолжать или прекращать прием стабилизаторов настроения актуален при длительном профилактическом (поддерживающем) лечении биполярного расстройства. Пациенты с множественными рецидивами являются очевидными кандидатами на длительную поддерживающую фармакотерапию, но убедительных доказательств в пользу этой стратегии недостаточно.

 

Длительная (например, ≥10 лет) поддерживающая терапия без рецидивов может указывать на то, что в лечении больше нет необходимости, но также может указывать на эффективность лечения, учитывая то, что биполярное расстройство – это пожизненное заболевание с высоким риском рецидива. Учитывая крайне неоднородное течение биполярного расстройства, решения о прекращении поддерживающего лечения требуют детальной оценки течения заболевания до и во время лечения, оценки факторов риска рецидива, а также рассмотрения предыдущего опыта отмены стабилизаторов настроения.

 

Литий

 

Важно отметить, что прекращение приема лития, особенно резкое, может привести к усилению суицидальности.

 

Вальпроевая кислота, карбамазепин и ламотриджин

 

Метаанализ 2021 г. показал относительное снижение риска рецидива на 61 % после 6 месяцев приема по сравнению с теми, кто прекратил прием.

 

Синдром отмены

 

Литий:

 

• Прекращение приема лития может привести к раздражительности, тревожности, неусидчивости, головокружению, дурноте, предобморочному состоянию, особенно в первую неделю. Симптомы, как правило, слабо выражены и проходят сами по себе.
• Резкое или ускоренное прекращение приема лития (в течение 2 недель) может привести к возвращению маниакальных и депрессивных эпизодов.
• Нет убедительных доказательств того, что литий менее эффективен при возобновлении приема после отмены по сравнению с непрерывным лечением.

 

Вальпроевая кислота, карбамазепин и ламотриджин:

 

• Симптомы синдрома отмены: тревожность, ажитация, раздражительность, недостаток энергии, депрессия, бессонница, деперсонализация, нарушение концентрации внимания и памяти.

 

Факторы риска рецидива

 

Факторы риска рецидива при биполярном расстройстве:

 

• молодой возраст начала заболевания,
• психотические симптомы,
• многочисленные предшествующие эпизоды,
• быстрая цикличность,
• тревожность,
• употребление психоактивных веществ
• устойчивые подпороговые симптомы.

 

Эти факторы повышают риск рецидива во время поддерживающего лечения. Вероятно, они увеличивают риск рецидива после прекращения приема препарата, хотя прямых доказательств этому нет.

 

Когда прекращать прием?

 

Большинство клинических руководств рекомендуют продолжать прием стабилизаторов настроения при острых маниакальных или депрессивных эпизодах по крайней мере в течение нескольких месяцев после симптоматической ремиссии (т. е. в фазе продолжения лечения, следующей после острой фазы и предшествующей поддерживающей терапии), но доказательств у этой рекомендации недостаточно. Большинству пациентов с биполярным расстройством рекомендуется продолжать прием стабилизатора настроения в течение долгосрочного поддерживающего лечения, чтобы предотвратить рецидивы и улучшить функционирование.

 

Как прекращать прием?

 

Стратегии прекращения приема

 

Постепенное прекращение приема лития (как минимум, в течение месяца) снижает риск развития синдрома отмены и рецидива по сравнению с быстрым прекращением приема. В клинической практике отмену лития и других стабилизаторов настроения часто проводят гиперболически.

 

Если прием лития необходимо прекратить из-за неэффективности или серьезных побочных эффектов, его можно заменить другим стабилизатором настроения или антипсихотиком второго поколения. Неясно, можно ли следовать тем же принципам при отмене других стабилизаторов настроения.

 

Ничего не известно о доказанных методах снижения риска рецидива и синдрома отмены во время или после отмены стабилизаторов настроения. Рекомендуется тщательно отслеживать симптомы, связанные с изменением настроения, в течение как минимум 1 года.

 

Снижение дозы

 

Литий:

 

Рекомендуемые эффективные дозы лития для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов соответствуют уровню лития в плазме крови 0,6-0,8 ммоль/л или в некоторых случаях 0,4-0,6 ммоль/л. Снижение дозы ниже этих уровней может привести к снижению эффективности.

 

Вальпроевая кислота, карбамазепин и ламотриджин:

 

Минимально эффективные уровни в крови доказаны менее надежно, чем для лития: 50 мг/л для вальпроевой кислоты, 4 мг/л для карбамазепина и 3 мг/л для ламотриджина.

 

Бензодиазепины

Кто может прекратить прием?

Частота рецидивов после прекращения приема препарата

 

Частоту рецидивов при приеме бензодиазепинов, как правило, сложно определить, учитывая разнообразие симптомов, при которых назначаются бензодиазепины. Тем не менее, большинство пациентов успешно прекращают прием бензодиазепинов, о чем свидетельствуют систематические обзоры и метаанализы, согласно которым средний показатель успешного прекращения приема бензодиазепинов в течение 1 года составляет 55-64 %.

 

Синдром отмены

 

Большинство пациентов (59-78 %), прекращающих прием бензодиазепинов, переживают синдром отмены. Физические симптомы: мышечное напряжение, слабость, спазмы, боль и гриппоподобные симптомы (потливость и озноб). Психологические симптомы: тревожность и паника, неусидчивость, ажитация, депрессия, перепады настроения, трудности с концентрацией внимания и нарушения сна. В редких случаях быстрое прекращение приема может вызвать более серьезные расстройства, включая судороги и психотические симптомы. Синдром отмены может возникнуть или ухудшиться через несколько недель после прекращения приема, причем наибольший риск связан бензодиазепинами с коротким периодом полувыведения  (темазепам и лоразепам).

 

Факторы риска рецидива

 

Пациенты часто хотят прекратить прием бензодиазепинов после длительного приема, но сталкиваются с такими препятствиями, как зависимость, злоупотребление, ожидание проблем со сном. В таких случаях поможет внутренняя мотивация и достаточное время для рассмотрения преимуществ отмены препарата.

 

Когда прекращать прием?

 

Для большинства пациентов побочные эффекты длительного приема бензодиазепинов (например, повышенный риск падений, сонливость и когнитивные нарушения) не перевешивают пользу от бензодиазепинов. Если цель применения – седативное и противосудорожное действие, то прием следует прекратить до развития толерантности (т. е. в первые недели применения).

 

Нет данных, свидетельствующих о том, что после кратковременного применения отмена проходит легче, чем после долгосрочного использования. Что касается анксиолитического и амнестического действия бензодиазепинов, то данные о развитии толерантности к ним неизвестны.

 

Соотношение риска и пользы при продолжении применения препарата следует обсуждать не реже одного раза в год и, по возможности, рекомендовать прекратить его применение.

 

Как прекращать прием?

 

Стратегии прекращения приема

 

После более чем трехмесячного применения прием бензодиазепинов нужно прекращать постепенно, чтобы предотвратить судороги и тяжелый синдром отмены. 

 

После длительного применения возможно и целесообразно прекращать прием постепенно в течение 6 месяцев. Постепенное снижение дозы снижает интенсивность синдрома отмены. Однако ни в одном из известных исследований не сравнивались различные методы снижения дозы. Клинические руководства Великобритании рекомендуют снижать суточную дозу примерно на 12,5 % каждые 2 недели. В клинической практике часто используется еженедельное снижение на 25 % для первых 75 % дозы с последующим гиперболическим снижением или снижением шагами в 12,5 % для последних 25 % дозы.

 

Переход на бензодиазепины длительного действия перед прекращением приема может быть предпочтительным для некоторых пациентов, особенно если попытки отмены не увенчались успехом, или в тех случаях, когда принимаются высокие дозы (более 30 мг в диазепамовом эквиваленте).

 

Длительное применение бензодиазепинов, как правило, не рекомендуется, поэтому нужно пытаться полностью прекратить их прием, а не сокращать дозу.

 

Общие принципы для всех классов препаратов

 

Синдром отмены встречается часто и его трудно предсказать

 

Симптомы синдрома отмены наблюдаются часто, особенно после резкого или ускоренного прекращения приема лекарств. Эти симптомы обычно ослабевают со временем и появляются с меньшей вероятностью при постепенной отмене препарата. В целом риск синдрома отмены выше у психотропных препаратов с более коротким периодом полувыведения, таких как пароксетин, венлафаксин, клозапин, лоразепам и темазепам. Оценки распространенности синдрома отмены по группам лекарств различаются. Проблема в том, что синдром отмены часто вообще не изучается, а если и изучается, то методы его оценки варьируются (это касается опросников, пороговых значений и временных точек контроля). Во многих исследованиях лечение прекращается внезапно. Таким образом, современное представление о синдроме отмены не только не отражает ситуацию, возникающую после резкого или очень быстрого прекращения приема препарата, но также не свободно от влияний ожиданий пациентов и опыта врачей. Наконец, отличить синдром отмены от рецидива непросто из-за совпадения симптомов. Это может привести к ошибочной диагностике синдрома отмены при проведении исследований.

 

Нельзя быстро прекращать прием препарата

 

Очевидно, что резкое прекращение приема препарата не только связано с синдромом отмены, но и влечет за собой повышенный риск рецидива. Однако оптимальный период, в течение которого нужно прекращать прием препарата, и скорость снижения дозы остаются невыясненными. С практической точки зрения, рекомендуется прекращать прием препарата в течение нескольких месяцев, но доказательств в пользу этой стратегии недостаточно. Постепенное снижение дозы, как правило, рекомендуется по нескольким причинам. Во-первых, рецидив может быть менее серьезным, если пациент принимает среднюю или низкую дозу, по сравнению с единовременным прекращением приема. Во-вторых, когда происходит рецидив, стабилизировать состояние легче, если пациент все еще принимает препарат. В-третьих, постепенное снижение дозы может быть более комфортным для пациентов из-за уменьшения риска синдрома отмены. При использовании обычных режимов дозирования можно провести постепенное снижение дозы. Еще одним вариантом, подходящим для разных классов лекарств, является переход на препараты длительного действия, например, диазепам и флуоксетин.

 

Необходимо помогать пациентам, которые прекращают прием препаратов

 

Научная литература, посвященная фармакотерапевтическим и психологическим методам помощи пациентам в период завершения курса лечения, неоднородна. В случае с бензодиазепинами эффективны простые в использовании средства, такие как обучение и мотивация пациента, но распространяется ли это на другие классы лекарств, неизвестно. Что касается профилактической когнитивно-поведенческой психотерапии (КПТ), есть доказательства того, что она помогает успешно прекратить прием антидепрессантов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, могут ли длительные психосоциальные мероприятия, КПТ или обучение и мотивация помочь пациентам прекратить прием антидепрессантов. Для лекарств, которые могут привести к физической зависимости (например, бензодиазепины), необходимость прекращения приема часто бывает неотложной.

 

Многие пациенты могут успешно прекратить прием препаратов

 

Хотя риск рецидива увеличивается после прекращения приема препаратов (в два раза для антидепрессантов и еще больше для антипсихотиков), у значительной части пациентов рецидивов не происходит. И наоборот, у значительной части пациентов рецидивы происходят на фоне приема лекарств. Таким образом, в долгосрочной перспективе соотношение риска и пользы может измениться в сторону прекращения приема лекарств (по крайней мере, одной попытки отмены препарата). Оценка соотношения рисков и пользы прекращения лечения индивидуальна и включает в себя вопрос побочных эффектов, предпочтения пациента, психиатрический анамнез и степень эффективности лечения. Прекращение/продолжение приема препаратов следует периодически обсуждать с пациентами и членами их семей. Полезно составить план неотложной помощи с указанием признаков рецидива и перечнем рекомендованных действий.

 

Следует избегать длительного лечения бензодиазепинами

 

Прекращение приема бензодиазепинов отличается от прекращения приема антидепрессантов, стабилизаторов настроения и антипсихотиков из-за возможного развития зависимости после длительного употребления. Решение о прекращении приема препарата должно приниматься совместно с пациентами и их семьями. Совместное принятие решений поможет выработать наиболее жизнеспособную стратегию, учитывающую риск рецидива, а также другие аспекты, такие как качество жизни и хорошее самочувствие.

 

Риск рецидива – это не единственное, о чем нужно думать

 

Исследователи в основном сосредоточены на риске рецидива, в значительной степени игнорируя другие аспекты, такие как социальное функционирование и субъективное благополучие. Кроме того, существуют различные определения рецидива и ремиссии. Уникальные паттерны и течение заболевания требуют единых критериев для определения того, что является рецидивом или ремиссией. Неоднородность определений затрудняет сравнение частоты рецидивов различных заболеваний и требует включения клинических исходов, которые являются трансдиагностическими и не сводятся исключительно к рецидивам. Применение трансдиагностического подхода в будущих исследованиях и включение групп пациентов с такими состояниями, как шизоаффективное расстройство и биполярная депрессия, имеет решающее значение для расширения нашего понимания различных психических расстройств.

 

Необходимо принимать решения совместно с пациентом 

 

Совместное принятие решений важно для успешного прекращения лечения, адаптации решений к индивидуальным потребностям пациента, соблюдения процедуры информированного согласия и расширения автономии пациента с учетом соотношения вреда и пользы от прекращения лечения. В развитой системе здравоохранения больше возможностей для тщательного мониторинга, раннего вмешательства и всесторонней поддержки, что может сыграть ключевую роль в предотвращении рецидива. Этот аспект часто недостаточно обсуждается, но он имеет решающее значение для улучшения результатов лечения. Прекращение приема психотропных препаратов проходит легче, благодаря междисциплинарному сотрудничеству, при котором врачи разных специальностей обсуждают с пациентами вопрос о прекращении приема препарата.

 

Перевод: Филиппов Д. С.

 

Источник: Vinkers, C.H., Kupka, R.W., Penninx, B.W. et al. Discontinuation of psychotropic medication: a synthesis of evidence across medication classes. Mol Psychiatry (2024).