Статьи

 

Цель настоящего систематического обзора и мета-анализа – изучение воздействия кофеина на тревожность и возникновение панических атак у пациентов с паническим расстройством и здоровых людей. Были рассмотрены следующие вопросы:

 

  1. Каково влияние кофеина на субъективную тревожность у взрослых пациентов с паническим расстройством и у здоровых взрослых? Различаются ли эти эффекты у больных и здоровых людей и зависит ли эффект от дозы?
  2. Каково влияние кофеина на возникновение панических атак у взрослых пациентов с паническим расстройством и у здоровых взрослых, различаются ли эти эффекты и зависит ли эффект от дозы?

 

Для обзора отбирались рандомизированные плацебо-контролируемые исследования и контролируемые клинические испытания с участием пациентов с паническим расстройством. Были включены исследования с психиатрически здоровой контрольной группой или без нее. Возраст всех участников – 18 лет и старше.

 

Экспериментальным вмешательством в отобранных исследованиях было плацебо-контролируемое введение кофеина, перорально (таблетка или напиток). В исследованиях, в которых использовался напиток, вкусы напитков в экспериментальной и контрольной группе были одинаковыми или максимально близкими, для чего, например, в декофеинированный кофе добавлялся кофеин. Отбирались только исследования с ослеплением, но двойное ослепление не было обязательным критерием отбора. В качестве результатов исследования принимались сообщения о тревожности и/или о возникновении панических атак после экспериментального вмешательства. Отбирались только оригинальные статьи, написанные на английском языке, без ограничений по дате публикации.

 

После исключения исследований, которые не соответствовали критериям отбора, осталось 10 исследований. В общей сложности в них приняли участие 244 пациента с паническим расстройством.

 

Тревожность

 

Кофеин и плацебо вводились перорально в капсулах (2 исследования), в виде растворимого кофе (5 исследований) или других жидкостей (3 исследования). В семи исследованиях использовались фиксированные дозы кофеина 480 мг, в одном –  400 мг, в двух исследованиях доза кофеина рассчитывалась в зависимости от массы тела, 10 мг/кг и 7 мг/кг, что составляет 750 мг и 525 мг кофеина соответственно у участника с массой тела 75 кг.

 

Уровни тревожности после приема кофеина регистрировались в 6 исследованиях, включавших 121 пациента с паническим расстройством и 111 здоровых людей. Кофеин повышал уровень тревожности у больных (g Хеджеса = 1,94 [95 % CI: 1,19–2,69]) и у здоровых (g Хеджеса = 0,91 [95 % CI: 0,46–1,36]) с общим большим увеличением числа пациентов (g Хеджеса = 1,02 [95 % CI: 0,09–1,96]).

 

Результаты мета-анализа совпадают с выводами исследований, в которых изучалась тревожность после приема кофеина, но которые были исключены из формального мета-анализа, поскольку в них не приводились данные подходящие для мета-анализа или они не включали здоровых людей для сравнения.

 

Только в трех исследованиях представлены данные об изменениях уровня тревожности как для кофеина, так и для плацебо, что исключает возможность проведения надлежащего мета-анализа эффектов кофеина по сравнению с плацебо. Тем не менее, все пять исследований, в которых сообщалось о статистических сравнениях кофеина с плацебо, говорят о большем увеличении тревожности из-за кофеина, по сравнению с плацебо, и все четыре исследования с участием здоровых людей, говорят о более значительных эффектах у пациентов с паническим расстройством, по сравнению с эффектом, производимым на здоровых людей.

 

Панические атаки

 

О панических атаках после приема кофеина или плацебо сообщалось в девяти исследованиях с участием 237 пациентов с паническим расстройством, в шести исследованиях участвовали 115 здоровых человек. Метаанализ шести исследований с участием больных (n = 128) и здоровых (n = 115) выявил повышенный риск панической атаки после приема кофеина у больных по сравнению со здоровыми (log RR: 3,47; 95 % CI 2,06-4,87), Q(5) = 8,45 p = 0,133. В общей сложности 69 больных (53,9 %) и 2 здоровых (1,7 %) испытали приступ паники после приема кофеина. В трех исследованиях без участия здоровых людей и, следовательно, не включенных в метааналитический анализ размера эффекта, у 52 из 109 больных (47,7%) случился приступ паники. В целом, в девяти исследованиях 121 (51,1%) пациент и 2 (1,7%) здоровых испытали приступ паники после приема кофеина. Ни в одном из исследований не сообщалось о панической атаке после приема плацебо.

 

Из-за разброса доз кофеина, использованных во включенных исследованиях, зависимость доза-реакция рассчитать не удалось.

 

Выводы

 

Настоящий систематический обзор и мета-анализ показывают, что кофеин, примерно эквивалентный 5 чашкам кофе, вызывает тревожность как у пациентов с паническим расстройством, так и у здоровых людей, причем больные люди более уязвимы и подвержены более высокому риску панической атаки. Недостаточное количество исследований с использованием доз кофеина, отличных от 480 мг, не позволило провести анализ зависимости эффекта от дозы.

 

Полученные результаты говорят, что кофеин оказывает сильное влияние на субъективную тревожность у пациентов с паническим расстройством, а также у здоровых лиц контрольной группы. 

 

Следует отметить довольно большую гетерогенность размеров эффекта во включенных исследованиях. В отдельных исследованиях сообщалось как о более высоких уровнях тревожности в группе с паническим расстройством, так и о равных уровнях в группе больных и группе здоровых. Вычисленный размер эффекта может быть не столь репрезентативным для популяции, как в случае паникогенных эффектов кофеина, когда все исследования указывали в одном и том же направлении на повышенный риск панических атак у больных. Тем не менее, не было обнаружено каких-либо отличий исследований, обнаруживающих более высокие уровни тревожности в группах с больными, от исследований, сообщающих о равных уровнях тревожности. Одним из предполагаемых факторов может быть различие в распределении генотипов аденозиновых рецепторов в исследованиях, например, показано, что полиморфизмы ADORA2A влияют на чувствительность к тревоге, вызванной кофеином, у здоровых людей. Однако можно лишь строить спекулятивные предположения, поскольку полиморфизмы ADORA2A не изучались ни в одном из включенных исследований, и, насколько известно, не изучались вообще ни в одном исследовании влияния кофеина на пациентов с паническим расстройством.

 

О генетически заданной восприимчивости к анксиогенным и паникогенным эффектам кофеина говорится в исследовании, показавшем аналогичную восприимчивость у пациентов и их родственников первой степени, а также показавшем, что если здоровый человек испытывал паническую атаку после употребления кофеина, то у его родственника первой степени родства, страдающего паническим расстройством, тоже случался приступ паники после приема [1].

 

Обсуждение 

 

Многие вопросы остаются без ответа. Один из главных вопросов заключается в том, существует ли зависимость между дозой кофеина и приступами тревоги/паники. Это важно при обсуждении клинических применений полученных результатов, поскольку большие дозы кофеина (5 чашек кофе), используемые в исследованиях, не соответствуют нормальной дозе кофеина, употребляемого в повседневной жизни (около 100 мг в чашке кофе). У здоровых людей умеренные дозы кофеина (100-300 мг) оказывают положительное влияние на настроение, концентрацию и обучаемость, тогда как более высокие дозы (>400 мг) могут вызывать тревожность.

 

Конечно, пациенты с паническим расстройством более чувствительны к анксиогенным и паникогенным эффектам кофеина по сравнению со здоровыми людьми, но до сих пор неизвестно, как они реагируют на малые и умеренные дозы. Варианты гена аденозинового рецептора 2A (ADORA2A) связаны как с повышенным риском развития панического расстройства, так и с более сильным анксиогенным эффектом обычных порций кофеина (100-150 мг) [2,3], правда, это может касаться только лиц с низким привычным потреблением кофеина.

 

Здоровые люди могут, потребляя кофеин, развить толерантность к анксиогенным эффектам кофеина, но неясно, относится ли это также к пациентам с паническим расстройством. В исследованиях, включенных в настоящий обзор, не было отмечено явной разницы в привычном потреблении кофеина между больными и здоровыми участниками, что позволяет предположить, что у больных не развивается толерантность к анксиогенным эффектам кофеина.

 

С другой стороны, известны случаи, когда пациенты с чрезмерной тревожностью демонстрировали улучшение при воздержании от кофеина [4]. Основываясь на этих данных, авторы клинических рекомендаций советуют пациентам с паническим расстройством воздерживаться от кофеина, но было бы лучше формировать рекомендации персонально, не ориентируясь на группу пациентов с гетерогенной этиологией и реакцией на кофеин. Лучше проводить оценку влияния кофеина на конкретного пациента в рамках стандартного лечения.

 

Существуют положительные эффекты потребления кофеина, и не всем пациентам с паническим расстройством или другими тревожными расстройствами необходимо отказываться от кофеина из-за анксиогенных эффектов, но врачи и пациенты должны знать о таких эффектах. Кроме того, врачам следует знать, что если человек испытывает паническую атаку после употребления кофеина, то это может быть признаком панического расстройства, поскольку здоровые люди редко страдают от панических атак, вызванных кофеином, по крайней мере, в дозах до 750 мг.

 

Интересно, что в проанализированных исследованиях приступ паники после приема кофеина испытало около половины пациентов с паническим расстройством. Это может указывать на то, что для у этих пациентов панические атаки и полномасштабное паническое расстройство развиваются иначе, по сравнению с теми, у кого не было панической атаки после приема кофеина. Накапливающиеся данные указывают на гомеостатические и дыхательные особенности у пациентов, которые реагируют панической атакой на прием кофеина. Это согласуется с получающей все большее признание идеей гетерогенности как этиологии, так и симптоматики панического расстройства, а также других тревожных и психических расстройств.

 

Анксиогенные механизмы кофеина

 

Анксиогенные и паникогенные механизмы кофеина до сих пор в значительной степени неизвестны. Известно, что кофеин неизбирательно блокирует рецепторы аденозина, в числе которых наибольший интерес представляют ингибирующие рецепторы A1 и, главным образом, возбуждающие рецепторы A2A. В этом контексте представляет интерес участие этих рецепторов в хемосенсации, регуляции дыхания, регуляции сердечного ритма, а также в обнаружении угроз и эмоциональном процессинге.

 

Что касается хемосенсации, аденозиновые рецепторы могут опосредовать панику, вызванную кофеином, либо за счет усиления дыхательной активности в хемосенсорных областях мозга, таких как ствол мозга, либо за счет других прямых или косвенных изменений гомеостаза. Например, кофеин обычно вызывает сужение сосудов посредством связывания рецептора A2A в эндотелии, и было высказано предположение, что некоторые люди могут быть особенно чувствительны к этому эффекту [5].

 

Исследования указывают на общие механизмы, лежащие в основе паники, вызванной кофеином, и уязвимости дыхательных путей. Респираторный подтип панического расстройства, который характеризуется такими симптомами, как одышка, ощущение удушья, гипервентиляция, связан с повышенной чувствительностью к кофеину [6]. Более того, пациенты, у которых случается паническая атака после приема кофеина, так же реагируют и на тест с 35% CO2 [5]. Это говорит о том, что кофеин индуцирует панику тем же путем, что и CO2.

 

Рецепторы аденозина A1 и A2A также участвуют в регуляции кислородной функции миокарда и коронарного кровотока. Антагонизм этих рецепторов приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, что является еще одним распространенным симптомом панических атак. Однако частота сердечных сокращений у пациентов с паническим расстройством и контрольной группы в исследованиях с кофеином не различается, из чего следует, что кофеин, вызывая приступы тревожности и паники, действует посредством других механизмов. 

 

Психологические объяснения могут улучшит понимание паникогенного и анксиогенного действия кофеина. Предрасположенные к панике люди интерпретируют телесные симптомы, например учащенное сердцебиение, как сигналы о надвигающейся катастрофе (например, о начинающемся сердечном приступе). Следовательно, увеличение частоты сердечных сокращений из-за антагонизма периферических аденозиновых рецепторов может способствовать появлению панических атак у предрасположенных людей. Другими словами, положительные эффекты возбуждения, вызванные небольшими дозами кофеина (до 300 мг), могут усиливать тревожность и вызывать панические атаки, особенно в более высоких дозах у чувствительных людей. Поведенческие проявления эффекта кофеина у пациентов также могут быть выученными реакциями. Ощущения, первоначально вызванные кофеином, связываются с тревожностью и паникой посредством интероцептивного обусловливания.

 

С этой точки зрения, паническое расстройство можно считать уникальным среди тревожных расстройств, поскольку стимулы, вызывающие тревожность и страх, являются интероцептивными. Таким образом, психологические методы лечения панического расстройства могут сводиться к лечению тревожного расстройства с целью снижения тревожности, и лечению соматических состояний с целью снижения тревожности по поводу соматических состояний, а не уменьшения фактических соматических симптомов.

 

Антагонизм периферических рецепторов, вызывающий телесные ощущения, может быть связан с блокировкой рецепторов в головном мозге, например, в миндалевидном теле и других областях мозга, таких как околоводопроводное серое вещество, где антагонизм рецепторов может снизить порог обнаружения угрозы, делая предрасположенных людей еще более склонными к катастрофическому толкованию нормальных телесных симптомов.

 

Единственное на сегодняшний день исследование по изучению влияния кофеина на эмоциональный процессинг в мозге с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии выявило повышенную активность, связанную с угрозой, в околоводопроводном сером веществе [7], области мозга, связанной с паническими атаками и паническим расстройством. Следует также отметить, что панические атаки иногда возникают без какого-либо ощущения страха, а значит есть необходимость проведения дополнительных исследований, в которых были бы отделены изменения в гомеостатических механизмах, вызывающих телесные симптомы, от психологических факторов, таких как катастрофическое неправильное толкование и чувствительность к тревоге при появлении панических атак.

 

Автор перевода: Филиппов Д.С.

 

Источник: Klevebrant L, Frick A. Effects of caffeine on anxiety and panic attacks in patients with panic disorder: A systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2021 Dec 2;74:22-31

 

[1] A.E. Nardi, A.M. Valença, I. Nascimento, R.C. Freire, A.B. Veras, V.L. de -Melo-Neto, et al. A caffeine challenge test in panic disorder patients, their healthy first-degree relatives, and healthy controls. Depress Anxiety, 25 (10) (2008), pp. 847-853

[2] K. Alsene, J. Deckert, P. Sand, H. de Wit Association between A2a receptor gene polymorphisms and caffeine-induced anxiety Neuropsychopharmacology, 28 (9) (2003), pp. 1694-1702

[3] Childs, E., Hohoff, C., Deckert, J., Xu, K., Badner, J., & Wit, H. de. (2008). Association between ADORA2A and DRD2 polymorphisms and caffeine-induced anxiety. Neuropsychopharmacology, 33(12), 2791–2800

[4] M.S. Bruce, M. Lader Caffeine abstention in the management of anxiety disorders Psychol Med, 19 (1) (1989), pp. 211-214

[5] Nardi, A.M. Valença, F.L. Lopes, V.L. de -Melo-Neto, R.C. Freire, A.B. Veras, et al. Caffeine and 35% carbon dioxide challenge tests in panic disorder Human Psychopharmacol: Clin Experimental, 22 (4) (2007), pp. 231-240

[6] M.M. Zugliani, R.C. Freire, G. Perna, J.A. Crippa, A.E. Nardi Laboratory, clinical and therapeutic features of respiratory panic disorder subtype CNS & Neurological Disorders Drug Targets, 14 (5) (2015), pp. 627-635

[7] J.E. Smith, A.D. Lawrence, A. Diukova, R.G. Wise, P.J. Rogers Storm in a coffee cup: caffeine modifies brain activation to social signals of threat Soc Cogn Affect Neurosci, 7 (7) (2012), pp. 831-840