12.07.2023

В блоге “Rational psychiatry” был опубликован небольшой пост с обзором эстрогенной гипотезы шизофрении. Автор текста – сотрудник Департамента психиатрии Оксфордского университета Томас Рейли, исследующий связь менструального цикла с психозом. Мы размещаем русский перевод этой публикации.

История эстрогенной гипотезы

Половые различия при шизофрении были выявлены почти одновременно с определением самого заболевания. Еще во времена Крепелина было отмечено, что различные события в жизни женщин (например, роды) запускают шизофрению и психозы. В 1902 г. немецкий психиатр фон Краффт-Эбинг опубликовал монографию “Psychosis Menstrualis” с описанием случаев психоза, связанных с менструальным циклом [1]. В 1940 гг. Манфред Блейлер (сын Ойгена Блейлера, который ввел термин “шизофрения”) описал случаи позднего начала шизофрении в возрасте после 40 лет, отметив высокую долю женщин среди заболевших [2].

Таким образом, представление о том, что женские половые гормоны могут влиять на шизофреническое заболевание, существовало всегда. Эти предположения были сведены воедино и развиты в эстрогенную гипотезу в двух статьях в начале 1990 гг. Первая, “Роль эстрогенов в гендерных различиях при шизофрении” [3], была написана канадским психиатром Мэри Симан (ее муж Филип открыл рецептор D2). Вторая статья была опубликована Анитой Рихер-Ресслер и Хайнцем Хефнером тремя годами спустя под названием “Шизофрения и эстрогены – есть ли связь?”

Во второй статье более подробно описываются две части гипотезы. Во-первых, у пациенток с шизофренией наблюдается общая “гипоэстрогения”. Это означает, что у этих пациенток более низкие уровни эстрогенов, предположительно из-за снижения выработки яичниками. Во-вторых, эстроген является защитным фактором при шизофрении, что объясняет половые различия, наблюдаемые при этом заболевании, и дает основание для предположения о том, что эстроген может быть эффективным средством лечения.

Профессора Симан и Рихер-Ресслер стали мировыми авторитетами в этой области. В середине 1990 гг. другой психиатр, Джаяшри Кулкарни, работающий в Мельбурне, стал инициатором клинических исследований эстрогенных методов лечения шизофрении.

Эта история – хороший пример того как клинические наблюдения влияют на науку и в итоге формируется проверяемая гипотеза. Далее я разберу различные аспекты этой гипотезы и выскажу свое мнение о том, насколько хорошо они подтверждены.

Косвенные доказательства

Эстрогенная гипотеза была разработана на основе половых различий, наблюдаемых при шизофрении, и увеличения риска, наблюдаемого на различных этапах жизненного цикла женщины. Я рассмотрю эти доказательства одно за другим.

Более низкая заболеваемость шизофренией у женщин

Тезис: У мужчин заболеваемость выше (соотношение 1,4:1) и это различие сохраняется даже после учета различных факторов, искажающих результаты, таких как возрастной диапазон, диагностические критерии и смещения, связанные с больницей [10].

Предполагается, что эстрогены снижают частоту психозов у женщин. Уровень заболеваемости шизофренией (количество новых случаев за определенный период времени) не зафиксирован во времени и пространстве. Показатели могут колебаться в зависимости от того, как диагностируется шизофрения, и распространенности заболевания в конкретной популяции.

Неудивительно, что существуют разногласия по поводу половых различий в заболеваемости шизофренией. Джон Макграт утверждает, что риск развития шизофрении у мужчин в 1,4 раза выше чем у женщин [4]. Это подтверждается двумя независимыми мета-анализами 2003 и 2004 гг. [5, 6], которые оба показали одинаковое соотношение. Доказательства более низкой заболеваемости шизофренией у женщин убедительны. Однако причины этого не обязательно связаны с эстрогенами или биологическим полом.

Мужчины в целом подвержены более высокому риску нарушений развития нервной системы – риск аутизма в четыре раза выше, чем у женщин [7]. Мы знаем, что у шизофрении и аутизма общие паттерны экспрессии генов [8], что предполагает общую патофизиологию. Мы также знаем, что мужчины чаще, чем женщины употребляют каннабис, начинают это делать рано и с большей частотой [9]. Вот два негормональных объяснения более высокой заболеваемости шизофренией у мужчин, и я уверен, что можно привести еще много.

Вердикт: Низкая заболеваемость шизофренией у женщин – это факт, но причина не обязательно в защитном действии эстрогена, есть и другие вероятные механизмы.

Более мягкое течение болезни у женщин

Тезис: Существует множество исследований, проведенных в разных странах и культурах, которые подтверждают мнение о том, что у женщин, страдающих шизофренией, заболевание протекает легче по сравнению с мужчинами [10].

Связан ли защитный эффект эстрогенов со смягчением шизофрении, особенно в пременопаузе? В поиске ответа на этот вопрос я обратил внимание на отличный недавний обзор [11]. Хотя некоторые симптомы могут в среднем отличаться у разных полов, у женщин, по-видимому, заболевание протекает не намного легче.

Самые качественные данные общенационального когортного исследования (n=16 000) указывают на то, что у женщин частота повторной госпитализации несколько выше, чем у мужчин, в течение 10-летнего периода наблюдения [12]. Мета-анализ 2013 года [13] сравнил показатели выздоровления у мужчин и женщин и не выявил различий.

Вердикт: Нет доказательств того, что у женщин заболевание протекает легче.

Второй пик заболеваемости в среднем возрасте

Тезис: Второй пик заболеваемости женщин после 45 лет объясняется потерей защиты, которую обеспечивают эстрогены [14]. Ключевой момент эстрогенной гипотезы – это “второй пик” заболеваемости шизофренией у женщин после 45 лет. Гипотеза заключается в том, что эстрогены обеспечивают защиту от шизофрении в репродуктивном возрасте, но после менопаузы и снижения уровня эстрогенов риск развития шизофрении возрастает.

Это показано в исследовании, проведенном Хефнером и Рихер-Ресслер [15]. Но, к сожалению, мы не найдем подтверждения этой закономерности, если возьмем более крупную выборку [16] или мета-анализ заболеваемости в Англии [17].

Безусловно, существуют половые различия в заболеваемости шизофренией, но доказательств существования “второго пика” у женщин нет. Скорее, наблюдается более низкий уровень заболеваемости по сравнению с мужчинами, у которых заболеваемость резко растет с позднего подросткового возраста до начала взрослой жизни. Заболеваемость шизофренией в среднем возрасте у женщин выше по сравнению с мужчинами, но это связано, скорее, с уменьшением числа новых случаев у мужчин, чем с увеличением числа случаев у женщин.

На практике я действительно наблюдаю подгруппу женщин, страдающих шизофреническими заболеваниями после менопаузы, но это может быть моим собственным искажением при сборе данных. Приводятся аргументы [18], указывающие на то, что еще не было исследований начала шизофрении в связи с менопаузой (вместо того, чтобы использовать возраст в качестве приблизительного показателя).

Вердикт: Существование “второго пика” шизофрении у женщин не доказано, но гормональные изменения, связанные с менопаузой, могут быть важны.

Послеродовой психоз

Тезис: У женщин, страдающих шизофренией, симптомы ослабевают во время беременности, но заметно усиливаются после родов [19].

Во время беременности повышается уровень эстрогенов и прогестерона. После родов они резко снижаются. Поэтому можно ожидать снижения риска развития шизофрении во время беременности и повышения риска после родов. Беременность, по-видимому, действительно снижает вероятность госпитализации при шизофрении [20], как и при других психических расстройствах.

Послеродовой период сопряжен с высоким риском рецидива психотического заболевания. По сравнению с женщинами, которые родили год назад, относительный риск госпитализации [21] по поводу шизофрении в первый месяц после рождения ребенка составил 5,7 (95% CI 3,5–9,2). Что еще более поразительно, относительный риск развития биполярного расстройства составил 23,3 (95% CI 11,5–43,2).

Клинически послеродовой психоз обычно проявляется в первые несколько дней или в первые две недели после родов – это говорит о том, что причиной может быть снижение уровня гормонов.

Вердикт: Сложно сказать. Есть убедительные доказательства повышенного риска развития психоза после родов, но, по-видимому, это в большей степени относится к аффективным психозам, а не к шизофрении. Возможно, нет специфической связи с эстрогенами, так как снижение уровня прогестерона тоже может быть вероятной причиной повышения риска.

Менструальное обострение

Тезис: Психотические симптомы у пациенток с шизофренией ухудшаются в предменструальный или перименструальный период [14].

На протяжении менструального цикла уровень эстрогенов колеблется. Он снижается во время ранней фолликулярной фазы, достигает пика во время овуляции, сохраняется на относительно высоком уровне во время лютеиновой фазы пока не снижается во время менструации. Уровень прогестерона снижается во время фолликулярной фазы, повышается после овуляции и затем снижается во время менструации.

Известны хорошо описанные, но редкие случаи “менструального психоза” [22], кратковременных психотических эпизодов, синхронизированных с менструальным циклом, с полным выздоровлением в промежутках между ними. Большинство случаев связаны с предменструальной или перименструальной фазой.

Обострение шизофрении в связи с менструальным циклом – это вопрос, в котором я кое-что понимаю, поскольку опубликовал мета-анализ на эту тему [23]. Мое исследование показало, что число госпитализаций в перименструальной фазе увеличивается, но исследования психотических симптомов слишком гетерогенны, чтобы делать какие-либо твердые выводы.

Вердикт: Сложно сказать. Вероятно, менструальный цикл влияет на шизофрению, но вопрос недостаточно хорошо изучен. Временная привязка (предменструальный или перименструальный период) предполагает влияние прогестерона так же, как и эстрогенов.

Корреляция уровня эстрогенов с симптоматикой

Тезис: Психотическая симптоматика часто коррелирует с уровнем эстрогенов [14].

Один из наглядных способов проверить эстрогенную гипотезу – это измерить корреляцию уровня эстрогенов с силой психотических симптомов. Трудность такого подхода связана с заметными различиями в уровнях у разных людей и у одного и того же человека в разные периоды времени.

В 1994 году Рихер-Ресслер обнаружила обратную связь между эстрадиолом и симптомами, измеряемыми по шкале BPRS в небольшой выборке (n=32) [24]. Другие небольшие исследования не смогли воспроизвести эту ассоциацию в выборках из Южной Кореи (n=30) [25], США (n=23) [26] и Хорватии (n=31) [27]. Более масштабное исследование (n=125) [28] выявило обратную корреляцию с продуктивными симптомами, измеряемыми по шкале PANSS, но не было никакой корреляции с общим баллом PANSS и общим баллом BPRS.

Вердикт: Сложно сказать. Некоторые данные свидетельствуют о том, что есть обратная корреляция уровней эстрогенов с психотическими симптомами, но нужны исследования для воспроизведения этих результатов.

Менархе

Тезис: Хотя раннее половое созревание положительно коррелирует с психическими расстройствами, у женщин с первым эпизодом шизофрении наблюдается парадоксальная закономерность – чем раньше начинается половое созревание (первая менструация), тем позже появляются первые психотические симптомы [17].

Я не знаю, какой прогноз можно дать на основании данных о менархе. Половое созревание – это время, когда заболеваемость шизофренией возрастает, но мы также наблюдаем рост уровня эстрогенов. Мэри Симан говорит об обратной связи – более раннее менархе приводит к более позднему началу болезни.

Описаны случаи “менструального психоза” в связи с менархе [22]. В некоторых исследованиях пытались изучить влияние менархе на возраст начала шизофрении, но результаты неоднозначны: никакой связи в испанской выборке [29], никакой связи в чилийской выборке [30], никакой связи в американской выборке [31], обратная связь в турецком исследовании [32], обратная связь в канадском исследовании [33]. Все эти исследования были относительно небольшими и во всех участников просили вспомнить возраст наступления менархе.

Вердикт: Обратная связь между возрастом наступления менархе и возрастом начала шизофрении плохо доказана.

Гипоэстрогения

Тезис: Опубликованы сообщения о дисфункции половых желез и дефиците эстрогенов у женщин с шизофренией (гипотеза гипоэстрогении) [14].

Гиперпролактинемия является хорошо известным побочным эффектом D2 селективных антипсихотиков и может привести к гипогонадизму из-за подавления гонадотропин-рилизинг-гормона. Это подавление может вызвать гипоэстрогению и аменорею.

Метаанализ [34] показал, что уровень пролактина повышается как у мужчин, так и у женщин с шизофренией, если они не принимали антипсихотические препараты, по сравнению со здоровыми в контрольной группе. Одно из объяснений заключается в том, что повышенный уровень пролактина – это часть реакции на стресс. Низкие уровни эстрогенов были обнаружены в относительно небольших исследованиях, проведенных в Германии в 1994, 2001 и 2005 годах [34, 35, 36]. Мета-анализов или крупных исследований я не находил.

Вердикт: Возможно, это правда. Вероятно, гипоэстрогения вторична по отношению к гиперпролактинемии и усугубляется приемом антипсихотических препаратов.

Рандомизированные контролируемые исследования

Окей, вот здесь все должно по-настоящему проясниться. Если вы хотите выяснить, оказывает ли эстроген причинное действие – проведите исследование. Сделав исследование плацебо-контролируемым, рандомизированным и слепым, мы можем быть уверены в том, что исследуемый гормон вызывает определенный эффект. При шизофрении исследователи изучали эстрадиол и селективные модуляторы рецепторов эстрогена. Давайте рассмотрим доказательства.

Эстрадиол

Эстрадиол, который лучше всего вводить трансдермально (избегая эффекта первого прохождения, который повышает риск тромбообразования), является распространенным средством для лечения симптомов перименопаузы, а также препаратом второй линии для лечения предменструального дисфорического расстройства. У пациенток с интактной маткой, из-за риска гиперплазии эндометрия, эстрадиол следует назначать вместе с прогестероном.

В исследовании 2019 года, опубликованном в журнале JAMA Psychiatry [37] и проводившемся с целью воспроизвести результаты исследования 2015 года [38], сравнивалось действие пластырей с эстрадиолом и действие пластырей с плацебо у женщин с шизофренией (n=200).

Исследование дало положительный результат в отношении продуктивной симптоматики, измеренной с помощью PANSS, с небольшим размером эффекта. Также был положительный результат в отношении общего балла PANSS. Post hoc анализ показал, что эффект был полностью обусловлен результатами у женщин старше 38 лет – у более молодых женщин не было различий с плацебо. Я думаю, что с эстрогенной гипотезой согласуется то, что эстрадиол показывает эффект ближе к тому возрасту, когда уровень эстрогенов снижается.

Авторы провели систематический обзор и мета-анализ и опубликовали его в дополнительном материале (!) к своему исследованию. Туда были включены три предыдущих исследования эстрадиола, проведенных группой Джаяшри Кулкарни. Мета-анализ показал статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо в общих показателях PANSS и всех подшкалах. Что касается общего балла, то совокупная стандартизованная разность средних показала небольшой эффект (0,32 95% CI 0,13–0,50).

Эти результаты обнадеживают, но публикация исследования сопровождалась немного настораживающим комментарием редактора Доста Онгюра [39]. Он написал, что редакторы не смогли получить доступ к регистрационным данным исследования в Европейской базе данных клинических испытаний.

Первоначально исследователи планировали набрать участниц в Румынии (член Евросоюза) и Молдове (не входит в Евросоюз). Задержка привела к тому, что набор участниц в Румынии так и не был начат. Поскольку Молдова не входит в ЕС, исследование не было зарегистрировано в европейской базе данных, поэтому исследователи были вынуждены ретроспективно зарегистрироваться на ClinicalTrials.gov.

Это немного необычно и не очень хорошо. Тем не менее, исследователи похожи на заслуживающих доверия ученых и, похоже, были откровенны с редакционной группой JAMA Psychiatry. Так что у меня нет поводов сомневаться в результатах.

Вердикт: Убедительные доказательства двух крупных РКИ и сопутствующего мета-анализа говорят о том, что эстрадиол является эффективным дополнительным средством лечения пациенток с шизофренией, особенно в возрасте старше 38 лет. Это сильный аргумент в пользу эстрогенной гипотезы.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как ралоксифен, могут лучше, чем эстрадиол, переноситься в долгосрочной перспективе. Их действие на мозг избирательно – они не оказывают такого феминизирующего эффекта на мужчин, как эстрадиол, и не повышают риск гиперплазии эндометрия.

Один мета-анализ [40] девяти исследований показал, что ралоксифен эффективен в качестве дополнительного средства для лечения шизофрении, превосходя плацебо по общим показателям PANSS и всем подшкалам. В большинстве включенных исследований участвовали женщины в постменопаузе, но пара включала мужчин и женщин в пременопаузе. Величина эффекта (g Хеджеса) составила 0,57 (95% CI 0,41–0,99), что впечатляет. Другой мета-анализ [41], посвященный только женщинам в постменопаузе, подтвердил эти результаты.

Вердикт: Убедительно доказано то, что ралоксифен является эффективным дополнительным средством лечения шизофрении у женщин в постменопаузе. Есть многообещающие признаки того, что такое лечение также может быть полезно мужчинам и молодым женщинам. Это сильный аргумент в пользу эстрогенной гипотезы.

Выводы

Начиная писать этот пост, я ожидал обнаружить противоречия в эстрогенной гипотезе. Шизофрения, как и большинство психических заболеваний, сложна и не поддается прямолинейному объяснению.

Не все аспекты гипотезы подтверждены: шизофрения у женщин, вероятно, протекает не мягче, чем у мужчин, а “второй пик” не существует. Существуют и другие гормональные факторы (прогестерон и его метаболиты), которые, возможно, упускаются из виду при сосредоточении внимания на эстрогене.

Однако в целом меня впечатляет то, как складывается вся эта эстрогенная история. Связав воедино половые различия в клинических проявлениях шизофрении, ученые сделали четкий прогноз: лечение на основе эстрогенов будет эффективным. Как при трансдермальном введении эстрадиола, так и при использовании ралоксифена это предсказание оказалось верным.

Я старался сохранять скепсис, но все же не могу отказаться от идеи о том, что эстрогенная гипотеза могла бы сделать то, чего до сих пор не сделала ни одна другая гипотеза о шизофрении, – привести к созданию новых эффективных методов лечения, улучшающих жизнь пациентов.

Перевод: Филиппов Д. С.

Источники:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1414712/

[2] https://www.researchgate.net/publication/13894183_What_do_we_really_know_about_late-onset_schizophrenia

[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2197713/

[4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16135560/

[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796219/

[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15115547/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164392/

[8] https://www.science.org/doi/10.1126/science.aad6469

[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576608/

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4600562/