В программной статье Dominique Endres et al., опубликованной в 2022 г. в журнале Translational Psychiatry, выделена подгруппа обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) с аутоиммунным механизмом развития и предложены клинические критерии вторичного аутоиммунного ОКР.

 

ОКР – одно из наиболее распространенных психических расстройств. Согласно последним данным, частота его встречаемости во взрослой популяции достигла 1–3% [1, 2]. Манифестация ОКР обычно приходится на подростковый и ранний молодой возраст [3].

 

Разделение на первичное и вторичное («органическое») ОКР появилось в DSM-5, однако в МКБ-10 присутствуют лишь формы данного расстройства, первично обусловленные биологическими, психологическими и множественными внешними причинами (нарушениями межнейронального взаимодействия в кортико-стриарно-таламо-кортикальных путях, дисрегуляцией в нейромедиаторной системе и влиянием генетических и эпигенетических факторов) [4–10].

 

Согласно последним рекомендациям, наиболее эффективный метод лечения ОКР – комбинация психо- и фармакотерапии. Психотерапия включает предотвращение ответных тревожных реакций. В качестве препаратов первой линии используются антидепрессанты из группы СИОЗС [11].

 

Однако клинически значимый эффект от данной комбинации наблюдается менее чем у половины всех пациентов с ОКР [12], что подводит к необходимости выделения клинических подтипов ОКР – исходя из патогенетических механизмов развития – с дальнейшим влиянием на тактику лечения и подбором соответствующей терапии.

 

Связь активации иммунной системы и развития ОКР

 

Существует устоявшаяся концепция, утверждающая, что симптомы ОКР могут быть связаны с PANDAS * – детскими аутоиммунными нейропсихическими расстройствами, ассоциированными со стрептококковой инфекцией (бета-гемолитическим стрептококком группы А). Предполагается, что после инфицирования запускается реактивная аутоиммунная реакция. Данная концепция подтвердилась в датском популяционном исследовании 1 067 743 детей с положительным стрептококковым тестом [13].

 

Впоследствии концепция PANDAS была расширена и развитие нейропсихических симптомов стало ассоциироваться с другими нейротропными микроорганизмами,  такими как Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma gondii и др., что привело к выделению педиатрического острого нейропсихического синдрома (PANS **).

 

Шведское исследование, выполненное под руководством Mataix-Cols D, показало значительную связь наличия данного расстройства и аутоиммунных заболеваний. У пациентов с ОКР риск развития аутоиммунных заболеваний выше на 43% [14].

 

Клинические проявления у пациентов с ОКР и аутоиммунными механизмами развития

 

Критерии PANDAS были разработаны Swedo et al. [15–17]. Они включают наличие ОКР или тикозного расстройства, имеющих четкую временную связь с инфицированием бета-гемолитическим стрептококком группы А. Диагноз нейропсихического расстройства, ассоциированного со стрептококковой инфекцией, может быть поставлен, если пациент соответствует критериям PANDAS:

1. Наличие ОКР или тикозного расстройства.
2. Возникновение симптоматики в препубертатном возрасте.
3. Острое начало клинической симптоматики и эпизодичность течения.
4. Временная связь между инфицированием стрептококком группы А и появлением признаков расстройства.
5. Неврологическая симптоматика (моторное возбуждение или гиперкинезы) [18, 19].

В 2013 г. были разработаны критерии PANS, представляющие собой «дополнение» PANDAS-критериев. PANS также может быть диагностирован по наличию нейротропных патогенов помимо стрептококка или в контексте других аутоиммунных заболеваний с отсутствием неврологических симптомов [20]; для постановки диагноза PANS должны соблюдаться следующие критерии (1–3):

1.  Внезапное начало ОКР или резкое сокращение употребления пищи с развитием расстройства пищевого поведения.
2.  Наличие сопутствующей психоневрологической симптоматики с таким же острым началом, как минимум двух из семи категорий, приведенных ниже:

•       тревога;
•       эмоциональная неустойчивость и/или депрессия;
•       раздражительность, агрессия и/или резко противодействующее поведение;
•       расстройства поведения;
•       ухудшение успеваемости в школе;
•       сенсорные или двигательные расстройства;
•       соматические проявления в виде энуреза, частых позывов на мочеиспускание и нарушения сна.

3. Симптомы, которые не могут быть объяснены известными заболеваниями, такими как хорея Сиденгама,  системная красная волчанка (СКВ), синдром Туретта и др. [18].

 

Критерии PANS могут лишь указывать на возможную аутоиммунную природу ОКР, но никак не диагностировать его – поскольку включают такие неспецифические симптомы, как расстройство пищевого поведения и тики.

 

Возможные проявления иммуно-ассоциированных психических расстройств

 

Аутоиммунные энцефалиты, такие как анти-NMDA-R, анти-GABAa, анти-D1/D2 R, наиболее часто ассоциированы с развитием ОКР аутоиммунного генеза [21]. В 2020 г. были впервые сформулированы согласованные критерии аутоиммунного психоза (АП) [22]:

 

Психотическая симптоматика с внезапным началом и быстрым нарастанием в течение 3 месяцев как минимум одного из следующих симптомов:

 

 возможный АП:

1. В настоящее время или недавно диагностированное новообразование.
2. Двигательные расстройства в виде кататонии или дискинезии.
3. Сниженный ответ на нейролептики, возрастание риска развития злокачественного нейролептического синдрома.
4. Выраженная или непропорциональная состоянию когнитивная дисфункция.
5. Состояния помрачения сознания.
6. Вегетативная дисфункция.
7. Эпилептические припадки.

вероятный АП:

1. Плеоцитоз в ликворе.
2. Билатеральные изменения в головном мозге в Т2-взвешенном FLAIR режиме и сужение области медиальной лобной извилины по данным МРТ.

или наличие двух из следующих симптомов:

 

  3. Энцефалопатические изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в виде спайк-волновой активности,      фокальных изменений, дельта-волн.

  4. Наличие в ликворе специфических олигоклональных антител или возрастание титра IgG.

  5. Выявление при помощи клеточного анализа нейрональных аутоантител (например, против NMDA-R, базальных ганглиев, дофаминовых рецепторов) в сыворотке крови.

  6. Исключение других возможных диагнозов.

 

точный АП:

 

Критерии вероятного АП в сочетании с нейрональными антителами в ликворе.

 

Патофизиология развития PANDAS/PANS

 

Инфекции, ассоциированные с бета-гемолитическим стрептококком группы В, такие как Streptococcus pyogenes, наиболее часто вызывающие местные воспалительные реакции верхних дыхательных путей. Последующие осложнения стрептококковой инфекции могут включать острую ревматическую лихорадку, острый гломерулонефрит, малую хорею и PANDAS. Симптомы ОКР часто манифестируют через несколько недель после начала основного инфекционного заболевания. Продукция специфических анти-стрептолизиновых О и анти-DNase антител способна спровоцировать аутоиммунный ответ посредством молекулярной мимикрии, в ходе которой антитела человека, направленные против стрептококковых антигенов, начинают перекрестно реагировать с различными участками базальных ганглиев. Данные исследований на крысах (Brimberg L. et al.) подтверждают эту теорию, демонстрируя положительную связь между стрептококк-ассоциированными инфекциями и дебютом симптомов ОКР [23].

 

У пациентов с PANDAS были обнаружены реактивные анти-D1/D2R, антиганглиозидные антитела и антитела против различных эпитопов базальных ганглиев, которые вызывали активацию кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы второго типа (CaMK2). Активация протеинкиназы данного региона может изменять дофаминовый ответ [24–26]. Более того, in vitro анти-D1/D2R приводят к интернализации дофаминовых рецепторов, клинически проявляющейся энцефалитом и гиперинтенсивным сигналом в области базальных ганглиев.

 

Другие возможные аутоиммунные причины развития ОКР

 

Установленные нейрональные антитела могут быть разделены на паранеопластические антитела против интрацеллюлярных антигенов (анти-Ма2, анти-CV2 антитела), которые обычно считаются эпифеноменом иммунного процесса, и нейрональные антитела (анти-NMDA-R, анти-D1/D2R), направленные против поверхностных клеточных антигенов [26].

 

Таким образом, можно выделить следующие причины «воспалительных» форм ОКР:

•       комбинация инфекционного и аутоиммунного процессов (например, в структуре PANDAS/PANS или среди пациентов с анти-NMDA-R после перенесенного герпетического энцефалита) [27];
•       аутоиммунные механизмы (например, среди пациентов с антинейрональными антителами при рассеянном склерозе);
•       инфекционная причина (энцефалиты, вызванные различными нейротропными вирусами).

Система HLA как возможный иммуногенетический субстрат ОКР

 

Недавние исследования сообщают о связи ОКР с ранним началом и генетической вариабельности HLA второго класса (HLA-DRB1-04), которые вовлечены в развитие диабета I типа и ревматоидного артрита [28].

 

«Типичные» клинические находки

 

•       PANDAS-ассоциация со стрептококковой инфекцией, наличие соответствующих антител (антистрептолизин О и анти-DNase антитела) в крови. Перекрестно реагирующие нейрональные антитела (антитела против базальных ганглиев) могут быть обнаружены в ликворе. Т2-взвешенная МРТ может указывать на воспалительные изменения в базальных ганглиях. У 16% пациентов отмечены изменения на ЭЭГ (фокальная или генерализованная спайк-волновая активность) [29];
•       в общей структуре аутоиммунных энцефалитов – обнаружение анти-Ма2 или анти-NMDA антител в ликворе или в сыворотке крови. Типичная МРТ картина указывает на хроническое воспалительное повреждение области базальных ганглиев при рассеянном склерозе и системных аутоиммунных заболеваниях, гиперинтенсивность мезотемпоральной области при лимбическом энцефалите [30, 31].

Лечение PANDAS/PANS

 

Как и при первичном ОКР, стандартную терапию при PANDAS/PANS составляют психотерапевтические и психофармакологические методы лечения [32]. У пациентов, резистентных к ним, целесообразно применение противомикробных и противовоспалительных препаратов. Согласно последним рекомендациям, в случае неэффективности классических психотерапевтических и фармакологических методик следует использовать НПВС и/или пероральные стероиды [33]. Для пациентов, абсолютно резистентных к проводимой терапии, терапией первой линии является плазмаферез в комбинации с внутривенными препаратами иммуноглобулина, высокими дозами системных глюкокортикостероидов и/или ритуксимабом [34].

 

Выводы

 

Все больше данных свидетельствуют о существовании вторичных иммуноопосредованных форм ОКР. Критерии DSM-5 и новой МКБ-11 включают критерии вторичного ОКР, однако не несут рекомендаций по постановке данного диагноза. Знание об аутоиммунных причинах ОКР может способствовать выделению его новых клинических вариантов, что в дальнейшем поможет улучшить терапевтический ответ пациента и предотвратить хронизацию расстройства.

 

 

---

 

* PANDAS – Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal infection.

** PANS – Pediatric Acute Neuropsychiatric Syndrome.

 

 

Ссылки:

1. Ruscio AM, Stein DJ, Chiu WT, Kessler RC. The epidemiology of obsessive compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 2010;15:53–63.
2. Adam Y, Meinlschmidt G, Gloster AT, Lieb R. Obsessive-compulsive disorder in the community: 12-month prevalence, comorbidity and impairment. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2012;47:339–49.
3. Anholt GE, Aderka IM, van Balkom AJ, Smit JH, Schruers K, van der Wee NJ, et al. Age of onset in obsessive-compulsive disorder: admixture analysis with a large sample. Psychol Med. 2014;44:185–94.
4. Bandelow B, Baldwin D, Abelli M, Altamura C, Dell’Osso B, Domschke K, et al. Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD – a consensus statement. Part I: neuroimaging and genetics. World J Biol Psychiatry. 2016;17:321–65.
5. Pauls DL. The genetics of obsessive-compulsive disorder: a review. Dialogues Clin Neurosci. 2010;12:149–63.
6. Pittenger C, Bloch MH, Williams K. Glutamate abnormalities in obsessive compulsive disorder: neurobiology, pathophysiology, and treatment. Pharmacol Ther. 2011;132:314–32.
7. Schiele MA, Thiel C, Deckert J, Zaudig M, Berberich G, Domschke K. Monoamine oxidase A hypomethylation in obsessive-compulsive disorder: reversibility by successful psychotherapy?. Int J Neuropsychopharmacol. 2020;23:319–23.
8. Schiele MA, Thiel C, Kollert L, Fürst L, Putschin L, Kehle R., et al. Oxytocin receptor gene DNA methylation: a biomarker of Treatment response in obsessive compulsive disorder. Psychother Psychosom. 2020;11:1–7.
9. Schiele MA, Thiel C, Weidner M, Endres D, Zaudig M, Berberich G., et al. Serotonin transporter gene promoter hypomethylation in obsessive-compulsive disorder – Predictor of impaired response to exposure treatment. J Psychiatr Res. 2020;132:18–22.
10. Simmler LD, Ozawa T. Neural circuits in goal-directed and habitual behavior: Implications for circuit dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Neurochem Int. 2019;129:104464.
11. Skapinakis P, Caldwell DM, Hollingworth W, Bryden P, Fineberg NA, Salkovskis P., et al. Pharmacological and psychotherapeutic interventions for management of obsessive-compulsive disorder in adults: a systematic review and network metaanalysis. Lancet Psychiatry. 2016;3:730–9.
12. Stein DJ, Costa D, Lochner C, Miguel EC, Reddy Y, Shavitt RG, et al. Obsessive Compulsive disorder. Nat Rev Dis Primers. 2019;5:52.
13. Westwell-Roper C, Williams KA, Samuels J, Bienvenu OJ, Cullen B, Goes FS, et al. Immune-related comorbidities in childhood-onset obsessive compulsive disorder: lifetime prevalence in the obsessive compulsive disorder collaborative genetics association study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29:615–24.
14. Mataix-Cols D, Frans E, Pérez-Vigil A, Kuja-Halkola R, Gromark C, Isomura K, et al. A total-population multigenerational family clustering study of autoimmune diseases in obsessive-compulsive disorder and Tourette’s/chronic tic disorders. Mol Psychiatry. 2018;23:1652–8.
15. Swedo SE. Sydenham’s chorea. A model for childhood autoimmune neuropsychiatric disorders. JAMA. 1994;272:1788–91.
16. Swedo SE, Leonard HL, Mittleman BB, Allen AJ, Rapoport JL, Dow SP, et al. Identification of children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections by a marker associated with rheumatic fever. Am J Psychiatry. 1997;154:110–2.
17. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry. 1998;155:264–71.
18. Chang K, Frankovich J, Cooperstock M, Cunningham MW, Latimer ME, Murphy TK, et al. PANS Collaborative Consortium. Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25:3–13.
19. Swedo SE, Leckman JF, Rose NR. From research subgroup to clinical syndrome: modifying the PANDAS criteria to describe PANS (pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome). Pediatr Therapeut. 2012, 2:2. https://doi.org/10.4172/ 2161-0665.1000113
20. Johnson M, Fernell E, Preda I, Wallin L, Fasth A, Gillberg C, et al. Pediatric acute onset neuropsychiatric syndrome in children and adolescents: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3:175–80.
21. Pearlman DM, Vora HS, Marquis BG, Najjar S, Dudley LA. Anti-basal ganglia antibodies in primary obsessive-compulsive disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2014;205:8–16.
22. Pollak TA, Lennox BR, Müller S, Benros ME, Prüss H, Tebartz van Elst L, et al. Autoimmune psychosis: an international consensus on an approach to the diagnosis and management of psychosis of suspected autoimmune origin. Lancet Psychiatry. 2020;7:93–108.
23. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/ Ratgeber_Streptococcus_pyogenes.html; accessed 4 August 2021
24. Brimberg L, Benhar I, Mascaro-Blanco A, Alvarez K, Lotan D, Winter C, et al. Behavioral, pharmacological, and immunological abnormalities after streptococcal exposure: a novel rat model of Sydenham chorea and related neuropsychiatric disorders. Neuropsychopharmacology. 2012;37:2076–87.
25. Simmler LD, Ozawa T. Neural circuits in goal-directed and habitual behavior: Implications for circuit dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Neurochem Int. 2019;129:104464.
26. Dalmau J, Geis C, Graus F. Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system. Physiol Rev. 2017;97:839–87. 84. 
27. Armangue T, Spatola M, Vlagea A, Mattozzi S, Cárceles-Cordon M, Martinez-Heras E, et al. Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group. Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol. 2018;17:760–72.
28. Rodriguez N, Morer A, González-Navarro EA, Gassó P, Boloc D, Serra-Pagès C, et al. Human-leukocyte antigen class II genes in early-onset obsessive-compulsive disorder. World J Biol Psychiatry. 2019;20:352–8.
29. Lewin AB, Storch EA, Mutch PJ, Murphy TK. Neurocognitive functioning in youth with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcus. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011;23:391–8.
30. Lüngen EM, Maier V, Venhoff N, Salzer U, Dersch R, Berger B, et al. Systemic lupus erythematosus with isolated psychiatric symptoms and antinuclear antibody detection in the cerebrospinal fluid. Front Psychiatry. 2019;10:226.
31. Endres D, Perlov E, Riering AN, Maier V, Stich O, Dersch R, et al. Steroid responsive chronic schizophreniform syndrome in the context of mildly increased antithyroid peroxidase antibodies. Front Psychiatry. 2017;8:64
32. Thienemann M, Murphy T, Leckman J, Shaw R, Williams K, Kapphahn C, et al. Clinical management of pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: part I-psychiatric and behavioral interventions. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017;27:566–73
33. Frankovich J, Swedo S, Murphy T, Dale RC, Agalliu D, Williams K, et al. Clinical management of pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: part II—use of immunomodulatory therapies. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017, https://doi.org/10.1089/cap.2016.0148
34. Nave AH, Harmel P, Buchert R, Harms L. Altered cerebral glucose metabolism normalized in a patient with a pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder after streptococcal infection (PANDAS)-like condition following treatment with plasmapheresis: a case report. BMC Neurol. 2018;18:60.

Автор перевода: Панина У. В.

 

Редактура: Явлюхина Н. Н.

 

Источник: Endres D, Pollak TA, Bechter K, Denzel D, Pitsch K, Nickel K, Runge K, Pankratz B, Klatzmann D, Tamouza R, Mallet L, Leboyer M, Prüss H, Voderholzer U, Cunningham JL; ECNP Network Immuno-NeuroPsychiatry; Domschke K, Tebartz van Elst L, Schiele MA. Immunological causes of obsessive-compulsive disorder: is it time for the concept of an “autoimmune OCD” subtype? Transl Psychiatry. 2022 Jan 10;12(1):5. PMID: 35013105; PMCID: PMC8744027; doi: 10.1038/s41398-021-01700-4