Перевод статьи из журнала Schizophrenia Bulletin одного из самых влиятельных психиатров в мире – Робина Мюррэя (индекс Хирша за все статьи = 205, с 2019 г. = 99). В данном материале автор рассказывает не о своих успехах, а о своих научных заблуждениях в познании природы шизофрении, которые, на его взгляд, помешали ему увидеть реальную картину данного расстройства.
Изучение психиатрии я начал в больнице Модсли и Институте психиатрии в Лондоне в октябре 1972 года, где и провел следующие 3 года, получая базовую подготовку. Затем меня приняли на позицию исследователя, которая предполагала изучение экскреции диметилтриптамина (ДМТ) у пациентов с шизофренией. ДМТ – галлюциноген, используемый амазонскими индейцами в религиозных церемониях, а также “легкий” уличный наркотик, и наша идея заключалась в том, что люди с шизофренией – это ходячие фабрики галлюциногенов. Сейчас эта идея выглядит необычно, однако в то время это была единственная гипотеза, альтернативная дофаминовой.
В ходе этого проекта мне удалось оскорбить тогдашнего профессора психиатрии в Институте Дениса Хилла. Я написал анонимную передовую статью, в которой я критиковал британские психиатрические исследования, включая те, что проводились в его отделении. К сожалению, на следующий день, я встретил профессора Хилла на одной из станций лондонского метро. Он жестом пригласил меня сесть рядом с ним и тут же спросил «Мюррей, ты что-нибудь слышал об этой передовой статье в журнале Ланцет?». Я вынужден был признать, что это моих рук дело. Он не был в восторге, поэтому коллеги предложили мне отправиться в Соединенные Штаты на год, чтобы дать Профессор Хиллу время успокоился. По возвращении я был прощен – он был добрым человеком.
Неблагодарный поиск причин изменений мозга, лежащих в основе шизофрении
В Соединенных Штатах в 1976 году психиатрия находилась на пороге перехода от полностью психоаналитического к почти полностью биологическому подходу. Весь свой высокий авторитет почти 4-летнего опыта работы в психиатрии я попытался подытожить в обзоре в The Lancet под названием “Повторная Оценка Американской Психиатрии”. Во время пребывания в Национальном Институте психического здоровья, г. Бетесда (NIMH), я посещал еженедельный клуб журнала. Одной из обсуждавшихся работ была статья Ив Джонстон и Тима Кроу, в которой они показали, что у людей с хронической шизофренией наблюдается увеличение желудочков головного мозга. Эту статью отклонили менее чем за 5 минут, главным образом потому, что никто кроме меня, никогда не слышал об авторах! Вернувшись в институт психиатрии несколько месяцев спустя, я обнаружил, что та же самая статья вновь стала предметом обсуждения. Она вновь была отклонена, хотя на этот раз потребовался час. Основное возражение Дениса Хилла, изложенное в письме к Ланцету, заключалось в том, что, поскольку шизофрения считалась функциональным психозом, пациенты с аномалиями строения мозга, по определению, не могли иметь “истинной” шизофрении – вот такой в некотором роде порочный круг!
В то время Тим Кроу руководил лучшим исследовательским подразделением посвященным шизофрении в мире в Нортвик-парке в Лондоне. Мы потратили много времени, гоняясь за ним, чтобы услышать его последние идеи. Это был очень интересный период, когда Тим мог бы выдвинуть провокационную гипотезу, а затем, в течение года или двух, представил бы новые данные, которые, скорее всего, уничтожили бы его собственную теорию. Это было бы по-настоящему Попперским (прим. переводчика, Карл Раймунд Поппер – австр. и брит. философ) отношением, которое к сожалению, не так часто использовалось в психиатрических исследованиях.
Статья Джонстон и ее соавторов широко интерпретировалась как подтверждение правильности Крепелинистического представления о том, что шизофрения является нейродегенеративным расстройством. Это побудило к запуску масштабных и продолжительных исследований по нейровизуализации психозов. Сам я работал с Адрианной и Майклом Ревели, над тем, чтобы показать, что здоровые однояйцевые близнецы н отличались от своих сиблингов с диагностированной шизофренией тем, что не обнаруживали увеличения объема желудочков, что указывает на то, что это увеличение должно быть средовым по происхождению; поэтому мы начали искать причины этих отклонений.
К сожалению, в погоне за нейровизуализационными исследованиями я не обратил внимания на другого местного ученого, критиковавшего статью Джонстон. Дэвид Марсден, профессор неврологии в своей статье в журнале “Ланцет” указывал на то, что длительное лечение антипсихотиками может вызвать стойкие изменения чувствительности стриарных дофаминовых рецепторов, что может приводить к развитию тардивной дискинезии (ТД). Основываясь на этих данных он предположил, что аналогичным образом “долгосрочная нейролептическая терапия может вызывать некоторые из церебральных атрофий и связанных с ними когнитивных изменений, продемонстрированных доктором Джонстоун и ее коллегами”. К сожалению, я и большинство других, проигнорировали его замечание, и только через 30 лет, в 2008 году, Хо и его коллеги показали, что долгосрочная терапия высокими дозами антипсихотиков приводила к уменьшению объема коры и увеличению объема боковых желудочков. Этот эффект был подтвержден другими клиническими наблюдениями и исследованиями на животных. Таким образом, к 2016 году очевидным фактом является то, что высокие дозы антипсихотиков способствуют не тонким изменениям мозга, обнаруживающимся в дебюте шизофрении, а к прогрессирующим нарушениям; в то же время к подобным изменениям ведут, не только антипсихотики, но и, вероятно, употребление каннабиса, сахарный диабет и гипертония. Удивительно, сила Крепелинской модели такова, что некоторые психиатры по-прежнему отказываются принимать доказательства и цепляются за нигилистическое мнение о том, что существует внутренний прогрессирующий шизофренический процесс. К сожалению, такой взгляд может нанести значительный ущерб пациентам.
Несколько десятилетий после 1976 года я посвятил поиску причин изменений мозга при шизофрении, потратив на это больше времени и сил, чем хотелось бы вспоминать. К сожалению, я не понимал, что влияния на структуру и функцию мозга таких факторов риска, как акушерские осложнения, которые можно легко увидеть в нешизофренических образцах, замаскированы у пациентов с шизофренией результатами воздействий антипсихотиков и других неспецифических факторов.
Стремительный рост популярности гипотезы нейроразвития
Здесь я должен сделать некоторое отступление и рассказать, что в конце 1970-х годов я отправился в короткую экскурсию по исследовательским центрам Скандинавии, где в г. Лунд я встретил Тома МакНила, который рассказал мне, что у пациентов с шизофренией часто выявляется отягощенный акушерский анамнез. Мои старшие и более опытные коллеги в NIMH смеялись над идеей о том, что такие ранние воздействия могут быть причинами развития шизофрении, но, к счастью, один из моих младших коллег не разделял их точку зрения. Шон Льюис проанализировал все полученные нами КТ-снимки пациентов с шизофренией, и обнаружил что в образцах часто встречались такие аномалии развития, как полость прозрачной перегородки или агенезия мозолистого тела. Шон и я, а также Дэн Вайнбергер из США, независимо друг от друга в 1987 году выдвинули предположение, что аномалии или, что более правильно, отклонения могут быть не нейродегенеративными, а связанными с нейроразвитием.
В течение нескольких лет появились другие доказательства, например, касавшиеся расстройств детского развития, которые все больше укрепляли гипотезу, и, к моему удивлению, теория шизофрении, связанная нарушениями нейроразвития получила широкое признание (возможно, слишком широкое). В настоящее время довольно часто можно прочесть или услышать мнения экспертов, уверенно заявляющих, что шизофрения является неврологическим заболеванием. Это явное преувеличение, что и продемонстрировала последующая работа.
В 1990 году я вел длительную дискуссию с ирландским исследователем Эдбхардом О’Каллагом, который утверждал, что решающее значение будут иметь эпидемиологические исследования. Я ответил, что это старомодно и что будущее, очевидно, за молекулярной генетикой и нейровизуализацией. В конце концов, я сдался, и дал Эдбхарду попытку воспроизвести обнаруженные Медником данные о том, что после пандемии гриппа 1957 года произошел всплеск рождения детей, обнаруживавших позже симптоматику шизофрении. Мы обнаружили еще больше доказательств и предположили, что воздействие вируса гриппа на лейкоциты в перинатальном возрасте, может приводить к появлению антител к рецепторам нейротрансмиттеров, хотя мы предлагали в качестве основного патогенетического звена появление антител к рецепторам дофамина, а не к модным нынче NDMA-рецепторам.
Я игнорировал социальные факторы в течение 20 лет
Вот так, почти случайно я попал в эпидемиологию, а затем столкнулся с данными одного из наиболее последовательных эпидемиологических заключений Соединенного Королевства о том, что среди населения Африки и Карибского бассейна обнаруживается высокий уровень заболеваемости шизофренией. Исключив генетические и другие биологические причины, мы были вынуждены обратить внимание на роль социальных факторов, таких как миграция, социальная изоляция и дискриминация.
За последние 20 лет стало очевидным, что жестокое обращение с детьми, урбанизация, миграция и неблагоприятные жизненные события способствуют развитию шизофрении и других психозов. Для меня тогда это стало огромным сдвигом! И правда, около 5 лет назад, после того как я прочитал лекцию о влиянии социальных факторов на развитие шизофрении, один слушатель встал и сказал: «Профессор Мюррей, последний раз я слышал, как вы говорили о роли социальных факторов в 1982 году. Тогда вы были против них, теперь вы за них». Аудитория рассмеялась! Я прошипел что-то о том, что нужно менять свое мнение, если меняются данные. Однако истина заключалась в том, что мои предубеждения сделали меня слепым к влияниям факторов социальной среды.
У меня никогда не было должной эпидемиологической подготовки, но ряд молодых людей в моей группе провели год в Лондонской школе гигиены и тропической медицины. Там они узнали, как использовать эпидемиологические методы для изучения факторов риска развития психозов, будь то социальные или биологические факторы. Так, например, Питер Джонс и Мэри Кэннон интересовались причинами связанными с детским возрастом, будь то инфекции или плохое обращение с детьми, Дэвид Касл и Нори Такеи изучали влияние урбанизации, Джейн Бойделл и Крейг Морган исследовали миграцию и статус этнических меньшинств, а позже Марта Ди Форти изучила эффекты употребления каннабиса. Джим Ван Ос, в частности, научил меня, а затем и других европейских психиатров, что будет большим упрощением считать шизофрению просто болезнью мозга. Астма может и считается заболеванием легких, однако ее развитие и течение напрямую связано с токсинами окружающей среды и аллергенами. Аналогично тому, как легкие обрабатывают воздух, мозг обрабатывает внешние раздражители, а следовательно, его здоровая функция может быть повреждена вредными факторами социальной среды, такими как жестокое обращение с детьми или неблагоприятные жизненные события.
Дофаминовая сверхчувствительность; другая старая идея, которую я игнорировал слишком долго
Недавние исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировали, что окончательный общий путь, лежащий в основе психоза, связан избыточным синтезом пресинаптического дофамина. И действительно, большинство средовых факторов риска облегчают дисрегуляцию дофамина.
К сожалению, наши фармакологические методы лечения направлены не на коррекцию избыточного синтеза дофамина, а скорее обеспечивают блокаду D2-рецепторов. Но можно ли постоянно блокировать этот тип рецепторов, не вызывая в них изменений? Дэвид Марсден поднял этот вопрос еще в 1976 году, а затем снова в 1983 году, когда он и его коллеги отметили, что «Долгосрочное антипсихотическое лечение вызывает пролиферацию сайтов рецепторов дофамина, сопровождающееся аномальным увеличение чувствительности к агонистам дофамина и сниженным ответом на «антипсихотики», то есть «популяция рецепторов дофамина становится сверхчувствительной». К сожалению, я обратил внимание на данное наблюдение не ранее, чем 7 лет назад.
Однако многие последующие исследования на животных подтвердили его данные. При непрерывной терапии антипсихотики постепенно теряют свою эффективность при подавлении индуцированной амфетамином двигательной активности и условного избегания у крыс. Это приводит к необходимости повышения дозы антипсихотиков, однако и этот эффект часто является временным. Снижение эффективности связано с увеличением постсинаптической плотности D2-рецепторов.
Меня можно было бы простить за игнорирование результатов исследований на животных. Но в 1978 году канадский психиатр Чоунард также отметил, что антипсихотики могут вызывать сверхчувствительность двигательной системы и как результат – развитие ТД. Он также описал так называемые «лекарственно-индуцированные рецидивы психозов», связанные с ТД после длительной терапии высокими дозами антипсихотических препаратов первого поколения. Он и его коллеги предположили, что эта сверхчувствительность вызывает толерантность к антипсихотикам, что приводит к снижению контроля психотических симптомов.
Все это указывает на существенную проблему исследований, в которых сравнивались продолжительный эффект от приема антипсихотиков и плацебо. Карпентер и его коллеги заявили, что «пациенты менее уязвимы к рецидиву, если они принимают поддерживающую нейролептическую терапию. Но что, если бы эти пациенты никогда не принимали лекарства? У некоторых пациентов нейролептики могут повышать риск развития последующих обострений, в сравнении с естественным течением болезни». Монкрифф провел метаанализ исследований посвященных отмене антипсихотиков, в котором подтвердил, что «прекращение антипсихотического лечения может увеличить риск рецидива в дополнение к риску из-за основного заболевания».
Таким образом, при лечении шизофрении с помощью антипсихотических препаратов усугубляем ли мы то, что изначально проявляется нарушениями обмена пресинаптического дофамина, вызывая вторичную дофаминовую сверхчувствительность? Нет сомнений в том, что антипсихотики необходимы при остром психозе. Но нужно ли продолжать назначать их некоторым пациентам, из-за того, что мы сделали D2-рецептор сверхчувствительным к воздействию избытка дофамина? Я и очень большое количество исследователей пренебрегли этим жизненно важным вопросом.
Чему я научился
Если бы я имел шанс на вторую карьеру, я бы попробовал сильнее стараться не подвергаться мнению большинства. Ошибки, которые я совершил, по крайней мере те, что я осознал, обычно были результатом чрезмерного соблюдения ортодоксальных взглядов. К счастью, меня часто спасали от этого своим приходом новые блестящие молодые исследователи, которые предлагали новые подходы. Обычно я сопротивлялся их идеям, прежде чем, в конце концов, осознавал все достоинства свежего взгляда. К сожалению, эта зависимость от корректирующих влияний более молодых коллег имела свои пределы. Например, Дэвид Марсден был уже известным профессором, когда я встретил его; он, должно быть, казался слишком старым для меня, чтобы я серьезно относился к его проницательным комментариям о воздействии антипсихотических препаратов на мозг! В следствие чего, я продолжал плыть по течению, веря одной и той же ложной догме в течение нескольких десятилетий.
Удивительно, но с возрастом, меня все чаще просят дать прогноз на будущие направления в психиатрии. Эта затея, вероятно, будет столь же продуктивной, как если попросить Мика Джаггера прокомментировать вероятные тенденции в хип-хопе. Поэтому я ограничусь тем, что, если бы я начинал заново, я бы посвятил свою карьеру изучению взаимодействий генов, средовых воздействий и эпигенетических факторов для того, чтобы выяснить по каким механизмам окружающая среда способствует развитию психоза. Тем не менее нужно иметь очень хорошие знания статистики, чтобы добиться успеха в этой области. Поэтому, если бы я не имел таких знаний, я бы пошел в нейрохимическую визуализацию; математика, конечно, тоже сложная штука, но, по крайней мере, картины мозга прекрасны.
Я жду, что в ближайшее время произойдет крах концепции шизофрении. Уже доказано, что данное расстройство имеет дискретную структуру, а не просто является тяжелым исходом психоза. И действительно, синдром уже начинает распадаться, например, на варианты, вызванные вариацией числа копий генов, злоупотреблением наркотиками, неблагоприятными социальными условиями и т.д. Возможно этот процесс ускорится, и термин шизофрения уйдет в историю, так же как, например, «водянка».
Подготовила: Чеснокова О. И.
Источник: Robin M. Murray. Mistakes I Have Made in My Research Career. Schizophrenia Bulletin, Volume 43, Issue 2, 1 March 2017, Pages 253–256