Статьи

 

ΔFOSB – стабильный белок, который быстро синтезируется в ответ на любой хронический стимул и опосредует научение новому адаптивному поведению с дальнейшим присутствием этого стимула. ΔFOSB связан с жизненно-важными функциями, такими как формирование памяти и учебного поведения, устойчивость к стрессу, пищевое и половое поведение, активность иммунных клеток; играет ключевую роль в формировании привычек, а также участвует в развитии многих заболеваний, в том числе зависимостей, болезни Альцгеймера, онкологии и др. В статье Robinson AJ и Nestler EJ изучаются функции данного белка и затрагиваются проблемы и перспективы терапии заболеваний, опосредуемых ΔFOSB.

 

Взрослый организм адаптируется к изменениям окружающей среды за счет тонко регулируемых изменений экспрессии генов. Большую роль в данной регуляции имеет класс белков, относящихся к факторам транскрипции (ФТ). Комплексы активаторных белков-1 (АБ-1), имеющие ФТ, нацелены на гены дифференцировки клетки, развития синапсов, синаптической пластичности и обучения. Гены, кодирующие АБ-1, характеризуются быстрой экспрессией (в течение нескольких минут) в ответ на многие формы клеточной активации, благодаря чему синтезируется много АБ-1, которые имеют период полураспада пару часов. Белок ΔFOSB относится к АБ-1, однако является более стабильным, особенно в головном мозге (до 8 дней), за счет чего имеет свойство накапливаться и хронически активировать транскрипцию других генов. Он модулирует множество физиологических функций, а также вовлекается в десятки заболеваний. В головном мозге длительная индукция ΔFOSB в различных типах нейронов напрямую связана с восприимчивостью к стрессу, чувствительностью к антидепрессантам, формированием памяти, пищевого и сексуального поведения, а также развитием зависимостей, болезни Альцгеймера, l–ДОФА-индуцированных дискинезий при болезни Паркинсона и др.

 

Роль ΔFOSB в прилежащем ядре

 

В прилежащем ядре ΔFOSB накапливается в средних колючих нейронах, экспрессирующих рецепторы дофамина D-1 типа (D1-СКН), в ответ на употребление наркотических веществ. Избыточная экспрессия ΔFOSB D1-СКН и дорсальном полосатом теле влияет на форму и количество дендритов глутаматергических синапсов. Изменение активности в этих синапсах лежит в основе системы вознаграждения за наркотик, его поиск и повторное употребление, замыкая тем самым порочный круг.

 

ΔFOSB аналогично индуцируется в прилежащем ядре в ответ на другие стимулы, в том числе многие формы хронического стресса. Эффект его накопления зависит от типа нейронов, в которых белок индуцируется. Так, у организмов, восприимчивых к стрессу, данный белок накапливается в D2-СКН и вызывает депрессивную поведенческую реакцию, в то время как у устойчивых к стрессу он накапливается в СКН D-1 типа, вызывая противоположный эффект. Антидепрессанты (флуоксетин и транилципромин) и электросудорожная терапия индуцируют ΔFOSB в D1-СКН, устраняя поведенческий дефицит после хронического стресса.

 

ΔFOSB также накапливается под влиянием других стимулов, влияющих на систему вознаграждения, например, диеты с высоким содержанием жиров, сексуального опыта, физических нагрузок, опосредуя тем самым пищевой, половой инстинкты и стремление к двигательной активности.

 

Роль ΔFOSB в других отделах мозга

 

В пирамидальных нейронах CA1 гиппокампа, как избыточная экспрессия, так и ингибирование ΔFOSB вызывают нарушения пространственного обучения, т.е. существует диапазон экспрессии ΔFOSB, отклонение от которого вызывает клеточные и поведенческие аномалии.

 

Уровень ΔFOSB повышен в префронтальной коре головного мозга пациентов с депрессией. Кроме того, антипсихотики индуцируют ΔFOSB в префронтальной коре, опосредуя негативные поведенческие последствия.

 

Экспрессия ΔFOSB в дорсальном гиппокампе имеет решающее значение для нормального обучения и памяти. Однако сверхэкспрессия ΔFOSB, как при болезни Альцгеймера, препятствует обучению, а ингибирование этого ΔFOSB теоретически может обратить вспять когнитивный дефицит. Экспрессия ΔFOSB в вентральном гиппокампе имеет решающее значение для устойчивости к стрессу.

 

Таким образом, ΔFOSB накапливается в нейронах в ответ практически на любое хроническое поведение или стимул и часто имеет решающее значение для ключевых нейроадаптаций, которые лежат в основе долгосрочных поведенческих последствий этих переживаний.

 

Проблема разработки терапии

 

ФТ и эпигенетические модификаторы, контролирующие экспрессию гена Fosb в определенных типах клеток, неизвестны. Может оказаться критически важным их выявление, поскольку их можно будет использовать для контроля функции конкретных нейронов, не затрагивая функции ΔFOSB в клетках.

 

Также одним из ключевых факторов, усложняющих изучение ΔFOSB, является то, что он, как и любой ФТ, имеет разные генные мишени в разных типах клеток и областях мозга. В то же время, различные стимулы могут вызывать регуляцию ΔFOSB различных генов-мишеней в одних и тех же клетках или областях мозга.

 

Перспективы терапии

 

Критически важно, что ансамблями, синтезирующими ΔFOSB, теоретически можно манипулировать. Например, нарушение активности нейронов прилежащего ядра мышей, экспрессирующих ΔFOSB в ответ на кокаин, предотвращает локомоторную сенсибилизацию к веществу. Уникальная стабильность ΔFOSB также может быть использована для идентификации клеточных популяций, которые подвергались хронической стимуляции, с их дальнейшим манипулированием.

 

ΔFOSB также можно рассматривать как непосредственную мишень терапии. Так, ΔFOSB играет роль в окислительно-восстановительном гомеостазе клетки. Идет активное изучение соединений, ковалентно связывающихся с остатками цистеина во время взаимодействия ΔFOSB с мишенями. Исходя из этого, возможно разработать соединения, которые позволяют модулировать специфические транскрипционные эффекты ΔFOSB после окисления для лечения заболеваний, связанных с повышенным окислительным стрессом. Например, хорошо известно, что многие нейродегенеративные заболевания вызывают окислительный стресс в пораженных областях мозга, что, вполне вероятно, способствует нейродегенерации. Таким образом, соединения, нацеленные на окислительно-восстановительный переключатель ΔFOSB, могут предотвращать или обращать вспять изменения экспрессии генов в конкретно пораженных областях мозга, при этом не затрагивая здоровые участки мозга и не влияя на их функции.

 

Перевод: Мудракова Т. А.

 

Источник: Robinson AJ, Nestler EJ. ΔFOSB: A Potentially Druggable Master Orchestrator of Activity-Dependent Gene Expression. ACS Chem Neurosci. 2022; 13(3): 296–307. doi: 10.1021/acschemneuro.1c00723