Статьи

 

Умственная отсталость – врождённое или приобретённое в раннем возрасте хроническое заболевание, проявляющееся недоразвитием всех сфер психической деятельности. Причин его возникновения множество; умственная отсталость неизлечима, но в некоторых случаях можно добиться улучшения когнитивных функций – в первую очередь при наследственных нарушениях метаболизма. Их своевременная диагностика позволяет начать терапию на ранних сроках и улучшить прогноз, в том числе в плане интеллектуального развития. 

 

Умственная отсталость вследствие нарушений работы пероксисом

 

Пероксисомы – органеллы, содержащие ферменты, которые расщепляют длинноцепочечные жирные кислоты. Врождённые (генетически обусловленные) нарушения формирования пероксисом или изменения в составе пероскисомальных ферментов приводят к порокам развития многих органов, включая головной мозг, что нарушает нейропсихическое развитие младенца. Выделяют несколько форм пероксисомальных заболеваний:

 

– Инфантильная и классическая формы синдрома Рефсума [1]. Характеризуются недостатком ферментов пероксисом, в результате которого в нервной ткани и эритроцитах плода накапливаются субстраты этих ферментов: очень длинноцепочечные жирные кислоты (ОДЦЖК), ди-, тригидроксихолестановая кислота; фитановая кислота. Уровень фитановой кислоты может нормализоваться по мере взросления. Заболевание проявляется в возрасте до 6 месяцев. Со стороны нервной системы наблюдаются значительное отставание в нервно-психическом развитии, полиневропатия, судороги, со стороны других органов и систем – нарушения зрения ввиду дистрофии сетчатки, снижение обоняния, нарушение работы печени (гепатомегалия), сердца (кардиомиопатия). Специфического лечения на данный момент нет, только симптоматическое. Рекомендована диета с исключением продуктов, содержащих фитол (мясо жвачных животных, рыба, масло, сыр) – она может несколько сократить симптоматику, в том числе и неврологическую, тем самым улучшив когнитивный статус пациентов. Однако прогноз для жизни и качества жизни неблагоприятный.

 

– Ризомелиевая точечная хондродисплазия [2]. Из-за мутаций гена РЕХ1 искажается развитие пероксисом и накапливается фитановая кислота, что приводит к укорочению костей конечностей, порокам развития хрящевой ткани, катаракте и значительному, вплоть до тяжелой умственной отсталости, нарушению интеллектуального развития. Специфического лечения на данный момент нет. Хотя диета с ограничением продуктов, содержащих фитол, может несколько улучшить состояние пациентов, прогноз для жизни и социального функционирования в целом неблагоприятный. 

 

– Церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии [3, 4]. Причина – дефект в гене ABCD1, который кодирует пероксисомальные переносчики: снижается активность ферментов пероксисом, и ОДЦЖК накапливаются в плазме, клетках головного мозга и других органов. Нарушается формирование белого вещества головного мозга и надпочечников. Адренолейкодистрофией чаще страдают мужчины. Со стороны нервной системы отмечаются задержка нервно-психического развития, дефицит внимания и гиперактивность. Повреждаются зрение, слух, двигательные функции. Без терапии заболевание довольно быстро прогрессирует. Для лечения показана диета с исключением продуктов, богатых ОДЦЖК (рыбы жирных сортов, орехов, растительных масел). Масло Лоренцо не продемонстрировало достаточной эффективности в слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Также проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, заместительная терапия глюкокортикоидами. В настоящее время ведутся испытания генной терапии. При раннем начале лечения, соблюдении диеты возможно улучшение когнитивного статуса пациентов. 

 

Умственная отсталость вследствие нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью

 

К данным аминокислотам относятся валин, лейцин и изолейцин. Из-за отклонений в их обмене организм накапливает различные кислоты, формируется опасный для жизни ацидоз. Выделяют несколько форм заболевания:

 

– Недостаток дегидрогеназы аминокислот с разветвлённой цепью, или болезнь «кленового сиропа» [5]. Дефицит ферментов, расщепляющих валин, лейцин и изолейцин, приводит к кетоацидозу: возникает гипонатриемия, отёк и атрофия тканей мозга, в ходе ацидоза развивается гипераммониемия и, вследствие нарушения глюконеогенеза, гипогликемия. Появляются сбои в работе дыхательной цепи в митохондриях. Первоочередная задача в лечении – ограничение белка для предотвращения попадания в организм аминокислот валина, лейцина и изолейцина: ограничивается поступление материнского молока, молочных, соевых смесей, белковых продуктов (мяса, рыбы, орехов). Используются специальные белковые смеси без аминокислот с разветвленной цепью. Прогноз зависит от формы заболевания, степени его тяжести и времени начала лечения. При соблюдении диеты и благоприятных условиях можно достичь улучшения когнитивных функций.  

 

– Пропионовая ацидемия [6]. В результате дефицита пропионил-КоА карбоксилазы накапливается пропионовая кислота и формируется ацидоз. Наблюдаются недоразвитие нервной системы (вплоть до умственной отсталости и судорог); нарушение обмена глюкозы, гипераммониемия, как и при болезни «кленового сиропа». В качестве основного метода терапии предлагается диета с ограничением белка, заместительное питание смесями белка без валина, лейцина и изолейцина. Возможно применение биотина, поскольку он является кофактором пропионил-КоА карбоксилазы. Диета и заместительная терапия могут несколько восстановить когнитивные функции. 

 

– Метилмалоновая ацидемия [7] возникает из-за недостатка витамина В12, кофактора метилмалонил-СоА мутазы, метаболизирующей метилмалонил-СоА в сукцинил-СоА. В организме накапливается метилмалоновая кислота; симптомы схожи с пропионовой ацидемией. Показаны низкобелковая диета, смеси белков без валина, лейцина и изолейцина, в качестве заместительной терапии – витамин В12.

 

Умственная отсталость вследствие нарушений обмена метионина

 

Среди нарушений обмена метионина большой вес имеет гомоцистеинурия [8], причина которой – дефицит цистатионин бета-синтазы, расщепляющей гомоцистеин до цистатионина. Гомоцистеин накапливается, частично метаболизируясь в метионин, что усиливает тромбообразование, негативно влияет на формирование нервной системы, соединительной ткани, органов зрения и скелета. В лечении используется диета с ограничением продуктов, содержащих метионин (как правило, мяса, молочных продуктов), в качестве заместительной терапии применяют L-цистеин. Поскольку витамин В6 является кофактором цистатионин бета-синтазы, при гомоцистинурии он способен снижать гомоцистеин в клетках. Иногда добавляются фолиевая кислота, витамин В12, бетаин. Если лечение начато рано, коэффициент интеллекта может оставаться на уровне нормы. Однако зачастую данные стратегии недостаточно эффективны. Последние разработки в терапии гомоцистинурии – восстановление цистатионин бета-синтазы и усиление выведения гомоцистеина из организма.   

 

Фенилкетонурия

 

Фенилкетонурия [9] возникает из-за недостатка фенилаланингидроксилазы, к которому приводят изменения в кодирующих этот фермент генах. Вследствие накопления фенилаланина в головном мозге и крови развиваются микроцефалия, когнитивные нарушения, аутистические симптомы, симптомы гиперактивности, экзематозная сыпь. Тяжесть заболевания зависит от концентрации фенилаланина в крови, поэтому лечебные мероприятия направлены на его удаление из организма.Поскольку избыточный фенилаланин метаболизируется в фенилкетоны, которые выводятся мочой, методом скрининга фенилкетонурии является определение содержания фенилкетонов в моче. 

 

Для лечения в первую очередь применяется ограничительная диета: исключаются продукты, богатые фенилаланином (сыры, соя, арахис, бобовые, печень). Используются заместительные смеси аминокислот, в которых не содержится фенилаланин. Диеты необходимо придерживаться пожизненно. Прогноз тем лучше, чем раньше приступят к лечению. Начатое в первые дни после обнаружения фенилкетонурии, оно может нормализовать интеллектуальные функции, начатое лишь через несколько лет – не оказать на них воздействия, положительно повлияв только на когнитивную сферу.  

 

Галактоземия

 

Галактоземия [10] развивается в раннем возрасте при недостатке ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактоза-1-фосфатуридил трансферазы, галактокиназы, уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы. Чаще всего когнитивные функции страдают при дефиците галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы. Помимо интеллектуальных изменений, у детей с галактоземий наблюдаются низкий рост, остеомаляция, расстройства походки. В качестве основного лечения применяется диета с ограничением продуктов, содержащих галактозу (мёд, сельдерей, киви, паприка, сыры, молочные продукты, авокадо, шпинат, миндаль); если оно начато рано, дети могут развиваться нормально, хотя сохраняется риск осложнений в виде катаракты, задержки роста, проблем становления речи и двигательных навыков.

 

Умственная отсталость вследствие нарушений обмена пируватов

 

– Дефицит пируватдегидрогеназы [11] приводит к недостаточному образованию ацетил-КоА из пирувата – это провоцирует неполадки в цикле Кребса, нарушения энергетического обмена в клетках, накопление пируватов. В дальнейшем они превращаются в лактат, в результате развивается молочнокислый ацидоз. Поражаются структуры головного мозга (ствол, базальные ганглии), усиливается кистообразование; страдает нервно-психическое развитие. В качестве лечения рекомендована кетогенная диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов. Её цель – снабжение мозга энергией за счёт кетоновых тел. Необходимо назначение высоких доз тиамина, являющегося кофактором пируватдегнидрогеиназы. Заболевание прогредиентное, при этом раннее начало терапии может улучшить прогноз.

 

– Дефицит пируваткарбоксилазы [12] (участвующей в глюконеогенезе), который приводит к нарушению энергетического обмена в клетках и накоплению лактатов с развитием молочнокислого ацидоза. Заболевание проявляется дефектами нервно-психического развития и эпилептическими припадками. Лечение направлено на устранение ацидоза и обеспечение организма альтернативными источниками энергии. Добавление аспарагиновой кислоты восполняет цикл метаболизма мочевины, но на неврологические симптомы это не влияет. Необходимо назначение тригептаноина, способствующего проникновению кетоновых тел в мозг – он использует их в качестве источника энергии; метод требует дальнейшего изучения. Несмотря на терапию, заболевание носит прогредиентный характер. 

 

Болезнь Краббе

 

Болезнь Краббе [13] возникает из-за дефицита галактоцереброзидазы в лейкоцитах или фибробластах кожи. Галактоцереброзидаза нужна для формирования миелина, кодируется геном GALC. В первые месяцы у новорожденных развиваются раздражительность, слепота, глухота и псевдобульбарный паралич. Со временем дети перестают двигаться; нарастают когнитивные нарушения, иногда достигающие уровня умственной отсталости. Ранняя диагностика (в первые дни после рождения) с использованием скрининговых методов и последующая пересадка костного мозга помогают замедлить течение заболевания. 

 

Метахроматическая лейкодистрофия

 

Метахроматическая лейкодистрофия [14] возникает в результате дефицита фермента арилсульфатазы A (ARSA), вызванного мутацией гена ARSA. Накапливаются сульфатиды, приводя к апоптозу глии и нейронов. Происходит демиелинизация аксоном и дендритов, разрушаются олигодендроглиоциты и шванновские клетки. Если заболевание возникает до четырех лет, развиваются прогрессивный паралич и нарушения интеллекта, если позже – постепенно нарушается походка, формируется интеллектуальная недостаточность, нарастают симптомы периферической нейропатии. В настоящее время лечения от метахроматической дистрофии нет. Проводятся исследования методов генной инженерии с использованием аденовируса, изучаются возможности заместительной терапии.  

 

Болезнь Ниманна – Пика

 

Болезнь Ниманна – Пика [15] связана с мутацией гена SMPD1 и низкой активностью фермента сфингомиелиназы, приводящей к накоплению в ретикулоэндотелиальных клетках сфингомиелина; клинически проявляется печёночной, легочной недостаточностью, нарушениями нервно-психического развития. В качестве лечения применяется заместительная терапия сфингомиелиназой, недостаточно, впрочем, эффективная в отношении когнитивных симптомов. Дополнительно прибегают к трансплантации костного мозга или стволовых клеток.  

 

Болезнь Тея – Сакса

 

Болезнь Тея – Сакса [16] развивается в результате дефицита β-гексозаминидазы A. В лизосомах нейронов накапливаются ганглиозиды; усиливается рост микроглии, активируются макрофаги. Возникшее воспаление приводит к нейродегенерации, проявляющейся атаксией, моторными нарушениями, проблемами с речью. Заместительная ферментная терапия достаточно эффективна в отношении соматических симптомов, но не влияет на когнитивные. В настоящее время разрабатываются генно-инженерные методы терапии на основе аденовируса. 

 

Скрининг на врождённые болезни обмена проводится ещё в роддоме. Из перечисленных патологий в программу скрининга в Российской Федерации входят фенилкетонурия, гомоцистинурия, болезнь «кленового сиропа» и галактоземия. Остальные заболевания диагностируют при появлении соответствующих признаков. 

 

Симптомы болезней обмена, как правило, малоспецифичны. Это могут быть судорожные припадки, задержка роста, нервно-мышечные симптомы, нарушения работы печени, изменения в функционировании почек, увеличение некоторых органов (печени, сердца). Для диагностики болезней обмена исследуют уровень глюкозы, аминокислот в сыворотке крови, проводят печёночные пробы, определяют наличие органических кислот в моче. При помощи хроматографии и спектрометрии оценивают количество аминокислот в крови и моче. Следующий уровень диагностики – генетическое тестирование, которое проводится с целью обнаружения соответствующих мутаций в генах. 

 

Несмотря на сегодняшний уровень медицины и высокую чувствительность тестов, прогноз умственной отсталости все ещё пессимистичный. Лишь при некоторых формах наследственных нарушений обмена удаётся, если терапия начата рано, предотвратить когнитивные расстройства. В большинстве случаев заместительная терапия помогает улучшить только соматический статус пациента. 

 

Автор: Вирт К.О.

 

Редактор: Явлюхина Н. Н.

 

Идея: Касьянов Е.Д.

 

Источники:

 

  1. Rahul Kumar et al. Refsum Disease. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560618/#article-28308.s1
  2. Nancy E Braverman et al. Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata Type 1. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1270/#rcdp
  3. Bela R Turk et al. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies Int J Dev Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31909500/
  4. Raymond GV, Moser AB, Fatemi. X-Linked Adrenoleukodystrophy. A.GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301491/
  5. Союз педиатров РФ. Болезнь «кленового сиропа» у детей. 2016 г. http://rdkbchr.ru/wp-content/documents/klin/kr_ks.pdf#page23
  6. Oleg A Shchelochkov et al. Propionic Acidemia. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92946/#propionic-a.Summary
  7. Irini Manoli et al. Isolated Methylmalonic Acidemia. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/#mma.Summary
  8. Tarun Kumar et al. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27059523/
  9. A M J van Wegberg et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-017-0685-2
  10. Lindsey Welling et al. International clinical guideline for the management of classical galactosemia: diagnosis, treatment, and follow-up.  J Inherit Metab Dis. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1007/s10545-016-9990-5
  11. Sigrid Pedersen et al. Pyruvate dehydrogenase deficiency. Tidsskr Nor Laegeforen. https://tidsskriftet.no/2019/10/klinisk-oversikt/pyruvatdehydrogenasemangel
  12. Dong Wang et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6852/
  13. Jennifer M Kwon et al. Consensus guidelines for newborn screening, diagnosis and treatment of infantile Krabbe disease. Orphanet J Rare Dis. https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-018-0766-x
  14. Jonathan B Rosenberg et al. Gene therapy for metachromatic leukodystrophy.  J Neurosci Res. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027970/
  15. Edward Schuchman et al. Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5347465/
  16. Valeriya Solovyeva et al. New Approaches to Tay-Sachs Disease Therapy. Front Physiol. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6256099/