Симптомы расстройств аутистического спектра (РАС) и синдрома ломкой Х-хромосомы схожи, хотя в развитии данных расстройств могут участвовать разные структуры головного мозга. Определить, какие его области ответственны за те или иные проявления, взялись Mark D. Shen et al.: согласно МРТ 299 детей с признаками РАС и 109 человек из группы контроля, примерно с 6-месячного возраста у детей с ломкой Х-хромосомой увеличено хвостатое ядро, а из симптомов преобладает повторяющееся поведение. При РАС в этом же возрасте увеличено миндалевидное тело, и наиболее выражены симптомы нарушения социализации.
Симптомы РАС наблюдаются уже в конце первого – начале второго года жизни. Но для постановки диагноза их недостаточно. Аутоподобное поведение может проявиться примерно в 6 месяцев как у тех детей, кому потом поставят диагноз РАС, так и у детей с нормальным развитием. Поведенческие симптомы развиваются параллельно с изменением головного мозга. Так, у детей, страдающих аутизмом, в возрасте 6–12 месяцев увеличена поверхность коры, отмечается уменьшение размеров мозолистого тела с одновременным увеличением передней его части (возвращается к нормальным размерам к 2 годам), имеются особенности структуры белого вещества и циркуляции цереброспинальной жидкости. Таким образом, эти досимптомные изменения могут быть первыми предвестниками аутизма и одними из ключевых звеньев патогенеза РАС.
На сегодняшний день было проведено несколько исследований, изучающих структурные изменения подкорковых образований при аутизме. Хотя они показали увеличение числа нейронов и усиление плотности дендритов в миндалине, нет определённости относительно того, в каком возрасте начинаются эти изменения, какие субкортикальные структуры при этом задействованы, являются ли эти изменения специфичными для РАС.
Mark D. Shen et al. в августовском номере журнала American Journal of Psychiatry опубликовали исследование, в котором посредством МРТ было изучено состояние миндалевидного тела, покрышки, хвостатого ядра, бледного шара и таламуса у четырех групп респондентов. Авторы рассчитывали выяснить, какие изменения происходят в подкорковых структурах головного мозга при идиопатическом аутизме и аутизме, связанном с нарушением развития хромосом. Так, синдром ломкой Х-хромосомы обусловлен мутацией и сбоем экспрессии гена FMR1, приводящими к снижению выработки белка FMR, отвечающего за развитие нейронов и формирование синапсов. Экспрессия гена FMR1 наиболее интенсивна в хвостатом ядре.
Несмотря на то, что клинические картины идиопатического аутизма и синдрома ломкой Х-хромосомы схожи, эти расстройства, возможно, имеют разные представительства в головном мозге. Знание о влиянии мозговых изменений на симптомы и на время их начала важно для определения целей ранней помощи.
Для исследования были отобраны дети с синдромом ломкой Х-хромосомы; дети с высокой вероятностью развития РАС, чьи старшие сиблинги страдали данным заболеванием; дети с низкой вероятностью развития РАС, не имеющие сиблингов с симптомами аутизма. Участникам в возрасте 6–24 месяцев провели МРТ. В 2 года при помощи опросников (Mullen Scales of Early Learning и Repetitive Behavior Scale-Revised) оценивались когнитивные особенности и выраженность повторяющегося поведения. Дети с высокой вероятностью развития РАС в 2 года снова подвергались диагностике РАС.
В итоге сформировались 4 группы. В первую вошли 29 детей с синдромом ломкой Х-хромосомы, во вторую – 58 детей с высоким риском РАС, которым впоследствии был поставлен этот диагноз (high likelihood, HL-РАС), в третью – 212 детей с высоким риском РАС, которым этот диагноз впоследствии поставлен не был (high likelihood, HL-РАС). Группа контроля включала 109 детей без риска РАС (lower likelihood, LL). В каждой группе преобладали респонденты мужского пола.
Когнитивный уровень у детей с синдромом ломкой Х-хромосомы в 6 месяцев оказался ниже, чем у детей из других групп. В 12 и 24 месяца эта разница оставалась статистически значимой. Интеллектуальные возможности детей из других групп в 6-месячном возрасте были примерно равными. Однако в 12 месяцев дети из группы HL-РАС демонстрировали худшие результаты по сравнению с респондентами из группы контроля и группы HL-negative.
У детей в группе HL-РАС рост миндалевидного тела с 6 до 24 месяцев происходил интенсивнее, чем в других группах, и в 12 месяцев оно уже было большего размера. Так, в сравнении с детьми из группы контроля, в 12 месяцев миндалина была больше на 5%, а в 24 месяца – на 4%.
В группе с синдромом ломкой Х-хромосомы отмечался наиболее активный рост хвостатого ядра. В 6 месяцев его размер превышал показатели группы контроля на 22%, в 12 месяцев – на 20%, а в 24 месяца – на 15%. Помимо хвостатого ядра, у детей с синдромом ломкой Х-хромосомы оказались больше, чем у респондентов других групп, объёмы бледного шара и скорлупы мозга. Эти различия выявлялись уже с 6 месяцев. Объём таламуса был примерно одинаков у всех детей.
При проведении регрессионного анализа выяснилось, что увеличение миндалевидного тела в 6–12 месяцев в группе HL-РАС ассоциировано с нарушением социального функционирования. Авторы не выявили связи усиленного роста миндалины с повторяющимся и ограничительным поведением, но обнаружили ассоциированность увеличенного размера хвостатого ядра с повторяющимся поведением у детей с синдромом ломкой Х-хромосомы.
Таким образом, исследование продемонстрировало различия в состояниях, имеющих схожие поведенческие и нейробиологические паттерны. Преобладание роста миндалевидного тела, как выяснилось, становится заметным уже в 6-месячном возрасте, служит предпосылкой нарушения социального функционирования и чаще встречается у детей с РАС. При синдроме ломкой Х-хромосомы в данном возрасте преобладают размеры хвостатого ядра. В связи с этим авторы заключают, что обнаруженные особенности нейроразвития начинают проявляться в раннем постнатальном периоде и образуют досимптомный этап, когда клинические признаки ещё не такие очевидные.
Посмертные исследования у детей с РАС показали увеличение числа нейронов в миндалевидном теле. Большое число нервных клеток формирует большое количество дендритов, образуются синапсы. Неактивные синапсы подвергаются прунингу. Есть исследования, обнаруживающие особенности в переработке сенсорных сигналов (преимущественно зрительных) у детей с РАС. Возможно, больший объём миндалины связан с недостатком прунинга в данной области головного мозга. Из-за этого повреждается её связь с другими областями, ответственными за зрение, что, предположительно, ведёт к нарушению социализации. Так, миндалевидное тело координирует работу разных зон при обнаружении опасности для формирования ответной реакции: связь со зрительной областью помогает определить вид стимула, связь с фузиформной извилиной ответственна за узнавание лиц, связь с орбитофронтальной корой программирует ответ на стимул. Эти процессы разлаживаются при РАС.
В группе HL-РАС в период 6–12 месяцев, помимо увеличения объёма миндалевидного тела, было отмечено увеличение поверхности затылочной коры, что может свидетельствовать о нарушении взаимодействия между ними. Согласно модели стресса McEwen, стресс способен вызывать гипертрофию миндалины. Миндалина активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, тем самым формируя ответ на стимул по типу «бей или беги». Кроме того, миндалина ответственна за запоминание эмоционального и болевого стимулов для воспроизведения защитной реакции на них. Таким образом, дети с РАС с реактивным типом темперамента и негативным опытом являются группой риска возникновения тревожных расстройств.
Миндалина связана с теменной и затылочной корой. Все вместе они задействованы в процессе зрительного восприятия. По-видимому, нарушение этого процесса может приводить к изменению таких навыков, как установление зрительного контакта, ответ на своё имя и участие в совместной деятельности. Согласно некоторым исследованиям, у детей с РАС повреждена связь между миндалиной и медиальной префронтальной корой, вследствие чего кора не способна подавить нервные импульсы, поступающие от миндалевидного тела. В результате такие дети хуже узнавали лица, страдало социальное функционирование, терялась мотивация к общению. Однако данные гипотезы требуют дальнейших исследований.
Увеличение миндалевидного тела при РАС может быть связано с нейровоспалением, спровоцировавшим рост микроглии. Посмертное изучение головного мозга у таких детей обнаруживало увеличение числа и размера глиальных клеток. Вполне вероятно, что оно связано с воспалительной реакцией в ответ на увеличение миндалевидного тела или в результате постнатального нейровоспалительного нарушения кровообращения в мозге.
Увеличение хвостатого ядра, по-видимому, обусловлено увеличением числа и размеров его нейронов, ростом их плотности, большой разветвлённостью дендритов, снижением прунинга. Хвостатое ядро совместно с бледным шаром и корой участвует в формировании повторяющегося поведения. При дисбалансе процессов торможения и активации (например, при ингибировании D2 рецепторов и возбуждении D1 рецепторов) оно усиливается. Кортико-стрио-таламо-кортикальная система ответственна за многие симптомы нарушения нейроразвития: двигательные стереотипии, компульсии, нарушение процессов вознаграждения, сенсорную дисфункцию. Выявление патофизиологических механизмов, лежащих в основе увеличения хвостатого ядра, может привести к целенаправленному лечению повторяющегося поведения при синдроме ломкой Х-хромосомы.
Автор перевода: Вирт К. О.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Mark D. Shen et al. Subcortical Brain Development in Autism and Fragile X Syndrome: Evidence for Dynamic, Age- and Disorder-Specific Trajectories in Infancy. American Journal of Psychiatry.
https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.21090896