Третье интервью из книги Дэвида Хили “Психофармакологи” (D. Healy “The Psychopharmacologists” 1996, Chapman & Hall) – с Арвидом Карлссоном – записано в 1994 г. в Пуэрто-Рико.
Арвид Карлссон (1923-2018) – шведский психофармаколог, получивший в 2000 г. Нобелевскую премию за открытие химической нейротрансмиссии. Карлссон занимался дофамином и стал одним из первых ученых, доказавшим связь дефицита дофамина с болезнью Паркинсона, а также показавшим, как антипсихотики влияют на дофаминовую систему. Его работы сыграли важнейшую роль в истории появления антидепрессантов нового поколения. Первый СИОЗС зимелидин (снятый с производства из-за сообщений о серьезных побочных эффектах) был разработан при его участии.
Беседы, опубликованные в книге Дэвида Хили, представляют двойной интерес. С одной стороны, это рассказы вождей психофармакологической революции, лично создававших в 1950-70 гг. психиатрию в том виде, в котором она существует сейчас. С другой стороны, в интервью отражаются проблемы актуальные для того времени, когда они записывались – для 1990 гг. Таким образом, это исторические документы, рассказывающие сразу о двух важнейших периодах в истории науки.
Как вы оказались в Национальных Институтах Здравоохранения США?
В Швеции я занимался в основном метаболизмом кальция. Нашел вакансию, но члены экспертной комиссии, которые отдали это место моему единственному конкуренту, объяснили, что метаболизм кальция на самом деле не является центральной проблемой в фармакологии – ситуация изменилась в последнее время, но в те времена так оно и было. Поскольку я хотел остаться в фармакологии, я решил перейти в другую область, и обратился к своему другу Суне Бергстрёму – он был профессором физиологической химии в Лунде, и часто мне помогал. Позже он получил Нобелевскую премию за свою работу по простагландинам. Я сказал ему, что хотел бы сменить сферу деятельности; я знал, что у него есть связи в США, поэтому попросил его найти лабораторию в США, где занимались биохимической фармакологией, что меня в то время особенно сильно интересовало.
Он написал своему другу Бернарду Виткопу, очень умному химику – он был родом из Австрии – который многое сделал для синтетической химии. Он стоял за очень важными достижениями в органической химии и биохимии. Виткоп передал письмо Сиднею Уденфренду. Уденфренд не мог тогда самостоятельно принимать решения, он должен был посоветоваться со своим боссом, Бернардом Броди. Броди написал мне: “Мы были бы более чем счастливы работать с тобой, но у нас нет денег”. Мне удалось собрать небольшую сумму денег, чтобы я мог поехать. Когда я приехал туда в конце августа 1955 г., первое, что они сделали, это пригласили меня в столовую пообедать. Броди и Уденфренд были там, и я понял, что именно тогда он решал, возьмет он меня на работу или отдаст Уденфренду. Он решил взять меня к себе.
Но ведь вы пришли из другой научной области и мало чем могли их впечатлить.
Я вообще ничего не знал о сфере их исследований. Мои первые работы в области фармакологии касались лекарств и центральной нервной системы, а оттуда я перешел к метаболизму кальция. Я немного работал над конвульсантами и над тем, что в то время называлось центральными аналептиками, метразолом – препаратом, который мог будить усыпленных барбитуратами животных, да и людей тоже. Но это было единственное исследование, которое я провел в области фармакологии ЦНС.
Что из себя представляли Национальные Институты Здравоохранения в то время?
Забавно, что лаборатория Броуди относилась к Национальному институту сердца, и это говорит о том, как мало значат вывески. Она называлась Лаборатория химической фармакологии, а здание, где я работал, 10-й корпус, было самым большим. В то время считалось, что количество кирпичей в этом здании самое большое в мире. Я не знаю, правда ли это, но это было огромное здание, конечно, оно немного расширилось, но сейчас оно не так уж сильно отличается от того, каким оно было раньше. Тогда его только построили, и для лаборатории химической фармакологии все еще покупали оборудование, там стояли большие коробки с нераспакованным оборудованием. Это было самое начало того периода, которому суждено было стать столь значительным в истории развития нейропсихофармакологии.
Постоянно приходили гости. Почти каждый день приезжали люди со всего мира, чтобы побеседовать с Броди и узнать последние новости. Откуда столько внимания? Я думаю, было три причины. Во-первых, Броди был настоящим первопроходцем в области измерения уровня лекарств. Фармакокинетика возникла, благодаря той работе, которую Броди начал в Нью-Йорке, а затем в Национальных Институтах Здравоохранения. Они проделали большую работу, эта тема была модной и, конечно, то, что они сделали, было очень важно.
Во-вторых, они находились в процессе разработки спектрофотофлюориметра, который в наши дни не так часто используется, но он играл важнейшую роль в течение двух или трех десятилетий. Единственным аппаратом в мире, когда я приехал туда, была модель, которую построил Боумен. Это был прототип, несобранный в единое целое. Он состоял из разрозненных частей, разбросанных по всей комнате. Нужно было тушить свет, чтобы работать с ним. В общем это было очень важное изобретение.
В-третьих, они только что сделали открытие – если давать животным резерпин, то серотонин исчезает из тканей, в том числе из головного мозга. Я думаю, что именно эта последняя находка привлекла столько внимания.
Можно сказать, что это было первое настоящее нейрохимическое открытие?
Думаю, да. Оно позволило преодолеть разрыв между биохимией и психиатрией – и неврологией, как выяснилось позже. Поэтому я думаю, что это было очень важное открытие. Конечно, и ранее уже были какие-то намеки. Гаддум открыл, что ЛСД может блокировать действие серотонина, из чего он сделал вывод, что серотонин нужен, чтобы оставаться в здравом уме. Два американца, Вулли и Шоу, говорили то же самое. Они какое-то время выясняли, кто первым выступил с этим заявлением. Думаю, они пришли к этому выводу независимо друг от друга. До этого, конечно, было открытие серотонина в мозге, а также исследование Марты Фогт, посвященное тому, что она называла симпатин, что также было важно в начале 1950 гг.
Все же это был первый раз, когда было показано, что изменение в мозге коррелирует с изменением поведения.
Безусловно, да, потому что эксперименты с ЛСД были довольно слабым доказательством, и если не считать исследований, в которых препарат с очень мощным психотропным действием производил заметные биохимические изменения в мозге, то это было безусловно первое открытие.
Вы изучали тромбоцитарный серотонин. Как вы это делали? Сбор тромбоцитов – это довольно непросто.
Я до сих пор не понимаю, в чем там сложность. Когда я приехал в конце августа, мне сразу же поручили заниматься этим. У них было готово оборудование, очень хорошее оборудование, и они точно сказали мне, что именно надо делать. Я взялся за работу, выделял тромбоциты. Это совсем не трудно.
Но если использовать неправильный антикоагулянт и неправильное центробежное ускорение…
Да, тогда ничего не получится. Но в данном случае, с этилендиаминтетрауксусной кислотой, не было никаких проблем. По какой-то смешной причине, мне сказали, что я должен использовать силиконизированную лабораторную посуду, что, как мы выяснили, было совершенно не обязательно.
Я работал над этим, кажется, больше месяца – выделял тромбоциты, вводил резерпин, измерял серотонин в супернатанте и тромбоцитах – и ничего не нашел. Это было неприятно потому что, как вы отметили, я был новичком в этой области, и надо мной могли посмеяться. Но потом получилось так, что у меня закончился резерпин, мне дали новый, и, как только я его получил, он прекрасно сработал. Я думаю, что-то было не так с первой партией резерпина.
Наточив зубы на серотонине, вы захотели изучать не только серотонин, но и катехоламины, несмотря на сильную увлеченность Броди серотонином. Это была ересь, с его точки зрения.
Да, так оно и было. Я к тому времени уже проделал кое-какую работу с тромбоцитами самостоятельно. По какой-то причине, вероятно, потому, что Хилларп в Университете Лунда обнаружил, что в коре надпочечников содержится много АТФ, я задался вопросом, есть ли АТФ в тромбоцитах. Я выполнил кое-какие анализы по этому поводу. Не думаю, что они были очень качественными, но, по крайней мере, они убедили меня, что в тромбоцитах есть АТФ и в довольно больших количествах.
Я думал, что разумно предположить, что механизм хранения серотонина и катехоламинов может быть в основном одинаковым, и поэтому введение резерпина каким-то образом повлияет и на катехоламины.
Я рассказал об этом Броди, и он ответил: “Нет, это будет пустой тратой времени, важно заниматься серотонином, а не этим”. Он настаивал на важности серотонина в течение неоправданно долгого периода времени. Почему? Отчасти, возможно, из-за особенностей характера, но, возможно, он тоже сначала имел некую гипотезу, а этот эксперимент с резерпином и серотонином подтвердил его гипотезу.
Гипотеза была основана на идеях Гаддума. Они экспериментировали со временем сна, что в то время было очень модно – даете мышке либо этанол, либо барбитурат, и измеряете время, в течение которого мышь находится под наркозом. Затем вы вводите ЛСД и сокращаете это время или вводите серотонин и увеличиваете это время. Резерпин увеличивал время. То есть ЛСД и резерпин были антагонистами, а серотонин действовал как резерпин.
И тогда они предположили, что резерпин высвобождает серотонин. Вот почему был проведен тот эксперимент, который показал именно те результаты, которые они ожидали. Свои выводы они сделали на основе довольно простых экспериментов, которые все-таки были неправильно интерпретированы, потому что серотонин не попадает в мозг. Интерпретация была в основе своей неправильной.
Тем не менее, они думали, что, когда вы вводите резерпин, увеличивается количество свободного серотонина, и именно этот свободный серотонин успокаивает животных. Такова была их идея, и они твердо стояли на своем.
Но с другой стороны, должен сказать, что Броди был очень добр со мной. Когда рассматривалась моя кандидатура в Университете Лунда, на факультете потребовали рекомендации, и Броди был очень великодушен, он написал, что я потряс мир, показав, что катехоламины тоже истощаются резерпином. С другой стороны, конечно, наши споры время от времени становились несколько резкими. Не столько с самим Броди, сколько с некоторыми из его молодых коллег.
С кем?
Самым запоминающимся был спор с Мимо Костой. В 1961 г. проводилась конференция в Стокгольме. Это был фактически первый международный фармакологический конгресс. Коста рассказывал об исследованиях, которые доказали, что резерпин действует на серотонин, а катехоламины не имеют никакого значения. Я оспорил его тезисы и показал, что они неверно истолковали свои данные. Наш спор в какой-то момент стал, скажем так, очень энергичным. Броли – его там не было с самого начала – сказал позже: “Повезло Карлссону, что у Косты не было ножа”, потому что Коста действительно был в бешенстве. Об этом даже написали в шведских газетах на следующий день. 25 лет спустя в Стокгольме состоялся Международный симпозиум по клинической фармакологии, на котором председательствовал Шёквист, который видел наш диспут, который ему так запомнился, что он захотел повторить его через 25 лет. Он пригласил меня и Косту… но на этот раз все прошло довольно мирно.
Как вы оцениваете Броди?
Думаю, он был действительно лучшим. Нельзя оценить его по обычным академическим стандартам, потому что он не во всем был хорош. Часть его научной работы была очень крепкой, но он брался рассуждать в тех областях, в которых он был невежественен.
Он не был традиционным ученым – думаю, это можно сказать совершенно точно – но в некотором смысле это было его сильным качеством. Возможно, самые выдающиеся люди, самые творческие люди не соответствуют общепринятым стандартам. Но это также причина, по которой некоторые люди думали, что он был чокнутым, и, если посмотреть на него с определенной точки зрения, то он действительно был чокнутым. Обычно человеку достаточно иметь одну или две великие идеи, которые он может развивать и доказывать. Тогда он внесет свой вклад, даже если он безумен в других сферах.
Стоило присудить ему Нобелевскую премию вместе с Аксельродом?
По-моему, он заслужил Нобелевскую премию. Но все зависит от того, как вы понимаете смысл завещания Альфреда Нобеля. Конечно, в том, что касается вклада в нейронауку или фармакологию, если уж на то пошло, Броди намного выше всех остальных. Проблема в том, что он был химиком-органиком и его знания о физиологии и медицине слабо обременяли его. Он мало что понимал в этих сферах, и я думаю, что это была одна из его сильных сторон – его невежество, да. Он не имел ни малейшего представления о том, насколько сложен мозг, поэтому он мог придумывать очень простые концепции.
О Броди можно сказать многое, и одно из его качеств – это сочетание невежественности в физиологии со способностью формулировать простые концепции, которые можно было проверить, что было весьма удивительно. Много раз бывало так, что он сидел и слушал очень сложный доклад, а затем вставал и задавал какой-нибудь очень простой вопрос, в котором было много смысла, хотя его идею и не принимали. Но он брался за эту идею и работал с ней. Так что это было его сильным качеством, вместе со способностью разрабатывать методы и собирать вокруг себя таких умных людей как Уденфренд, Боумен и Аксельрод.
Он был потрясающим парнем, но когда дело доходило до интерпретации данных, когда дело доходило до стадии, на которой нужно продвинуться дальше, он терпел неудачу. Это была его сила и его слабость. Он мог совершить прорыв, но не мог развить концепцию дальше, потому что ему не хватало знаний. Он был химиком-органиком, и от него нельзя было требовать понимания функций мозга.
Итак, вы вернулись в Швецию и принялись изучать катехоламины вместе с Хилларпом. Расскажите о нем.
Он был очень интересной личностью. Думаю, можно сказать, что он был гением. Он начал с гистологии, но его очень интересовали функции организма, так что он был физиологом и гистологом одновременно. Он был очень умен и обладал прекрасными экспериментальными навыками. В то время он владел целым рядом методов, которые были очень важны, такими как гомогенизация, дифференциальное центрифугирование для выделения различных органелл в клетках и т. д. Он разработал методы анализа катехоламинов и АТФ – на самом деле он был также очень хорошим биохимиком.
В Бетесде я решил, что должен спросить Хилларпа, не хочет ли он поработать со мной, и, к счастью, он сказал “Да”. Мы работали над связыванием катехоламинов с АТФ, и еще вводили резерпин и анализировали кору надпочечников на наличие катехоламинов.
На меня произвел большое впечатление спектрофотофлюорометр, с которым я работал в лаборатории Броди. В то время только начали производить и продавать спектрофотофлюорометр Аминко-Боумена. Вернувшись домой в Лунд, я первым делом заказал его. Он был очень дорогим. У меня не было денег. Тогда я обратился за деньгами в Шведский Медицинский Исследовательский Совет и получил их, но когда мы проводили первые эксперименты, у меня еще не было этого аппарата.
Хилларп придумал колориметрический метод, который хорошо работал – добавляете окислитель, он превращает адреналин в красноватое соединение, адренохром, который можно измерить колориметрически. Конечно, когда мы проводили этот эксперимент, мы поняли, что нам не нужен никакой колориметр, потому что после введения резерпина не было никакого цвета вообще. Все можно было увидеть невооруженным глазом. Это было очень впечатляюще.
В тот момент вы не думали о том, что изменять мир из Лунда – это как-то необычно, люди просто не обратят на вас никакого внимания? Вы работали не в Институтах Здравоохранения США, не в Оксфорде или Кембридже.
Конечно, думал и особенно четко понял это через пару лет, когда мы с Хилларпом поехали в Лондон на конференцию по адренергическим механизмам и там…
Да, я как раз хотел спросить об этом… Я читал труды этой конференции. Вы до сегодняшнего дня удивляетесь тому, что в Великобритании тогда не понимали последствия вашего открытия.
Да, это было своего рода разочарование. Но, с другой стороны, у меня появилось чувство протеста и даже в какой-то мере агрессии из-за того что люди не поняли, насколько это было важно.
Удивительно, но участниками конференции были как раз те люди, кто долгое время убеждали всех в важности химической нейротрансмиссии.
Первопроходцы, они все были там. Дейл, Гаддум, Марта Фогт, Фельдберг, Блашко – все были там. Бернс, Заимис, Бюльбринг, все, кто работал в этой сфере, были там. Дискуссия опубликована, так что вы можете узнать, что было сказано. Мало, что опущено, но есть один момент, который опущен, – когда они выразили свой скептицизм в отношении того, что эти амины могут быть настолько важны для мозга. Блашко, который повторил некоторые из наших наиболее важных экспериментов, рассердился и сказал: “Думаю, нужно признать, что Карлссон сделал великое открытие”. Он имел в виду эффект леводопы на животное, которому ввели резерпин…
Мы вернемся к этой теме, а сейчас не могли бы вы рассказать о Дейле?
Может быть, я встречался с ним пару раз в других ситуациях, но на том симпозиуме мы виделись каждый день. Это был замечательный человек, было забавно наблюдать, как он вел себя с более молодыми ребятами. Молодым ребятам, конечно, было за 50 или за 60, но они вели себя с этим человеком совсем как школьники. Сэр Генри! Он был великолепен, но, в то же время было ясно, что нужно быть осторожным, чтобы не сказать что-нибудь такое, что не понравится сэру Генри Дейлу.
Так, например, возвращаясь к словам Блашко о том, что Карлссон сделал великое открытие, – он подошел ко мне позже наедине и сказал, что ему жаль, что он, рассердившись сказал это. Его замечание было опущено при публикации трудов симпозиума. Думаю, это говорит о том, что рядом с Дейлом люди чувствовали, что им нужно вести себя осторожно. Если утверждение не было одобрено им, его следовало исключить, а он, очевидно, сильно сомневался во всей этой истории с леводопой, дофамином и т. д. Один из его комментариев на конференции был таким: “Не странно ли то, что аминокислота, допа, токсична?”
Токсична? Почему токсична?
Он сказал так, из-за экспериментов с леводопой, который провел Вайль-Малербе. Он давал животным большие дозы допы в сочетании с ингибиторами МАО, в результате чего животным становилось очень плохо и они умирали. А он был парнем из Британии и поэтому то, что он видел, было важнее, чем то, что видели мы, Блашко или поляк Хрусьцель, который работал с Блашко. Вайль-Малербе был “настоящим человеком”, а слова тех, кто приезжал в Британию из Лунда, Польши или еще откуда-то, чтобы рассказать там свою историю, конечно же не могли быть приняты сразу.
Тогда вы с Хилларпом начали работать над гистофлуорисцентными методами и картированием процессов головного мозга, что тоже было очень важно.
Это было связано с той конференцией в Лондоне, потому что мы тогда оба очень расстроились. Одна из вещей, которая была сказана на той конференции об адренергических механизмах, – возможно, эти амины присутствуют только в глиальных клетках – об этом сказано в трудах конференции. Поэтому мы считали, что очень важно продемонстрировать присутствие этих аминов в нейронах.
Мы с Хилларпом решили попробовать. Меня только что назначили на кафедру фармакологии в Гетеборге, у него была должность адъюнкт-профессора в Лунде, и мы решили, что должны обратиться в Шведский Медицинский Исследовательский Совет с просьбой освободить его от преподавательской должности, чтобы он вместе со мной перешел на новую кафедру. Мы получили деньги и приступили к работе.
На первом этапе мы попытались применить ту же самую флуориметрическую процедуру, которую мы использовали для катехоламинов ранее, адаптированную для гистологического препарата, и это сработало, но сработало только для коры надпочечников. Тем не менее, Хилларп был очень воодушевлен этим и сказал, что мы должны пойти немного другим путем.
Он применил другой аналитический метод, разработанный Уденфрендом – добавлял формальдегид к серотонину и преобразовывал серотонин в флуоресцентное соединение, количество которого можно измерить. Хилларп начал работать с формальдегидом. У него был техник Тием, который приехал с ним в Гетеборг. Что они делали – они брали раствор с серотонином и белком, помещали его на предметное стекло, давали ему высохнуть, так что у них получалась пленка, помещали предметное стекло в формальдегид и смотрели на него в флуоресцентный микроскоп. Им приходилось изменять условия, но в конце концов все прекрасно сработало.
Однажды в августе 1961 г., когда Хилларп отправился в Лунд, он и Бенгт Фальк, его бывший ученик, решили попробовать препарат, с которым Хилларп работал, когда писал диссертацию – препарат сальника, растянутый на предметном стекле. Вы просто берете сальник у крысы, помещаете его на предметное стекло, даете ему высохнуть на воздухе, а затем помещаете ее в формальдегид. Это произошло, когда Хилларп приехал на выходные в Лунд. И у них получилось. Они смотрели в флуоресцентный микроскоп и вдруг увидели ту же сеточку, которую Хилларп описал в своей диссертации, когда он использовал метиленовый синий. Значит, там были адренергические нервы.
Им потребовалось еще два или три месяца, чтобы повторить это. У них не получалось, поэтому им пришлось подбирать условия – менять влажность или что-то еще – и в итоге все опять получилось, после чего они могли применять метод к гистологическим препаратам. Вот так было сделано открытие, хотя модельные эксперименты Тием с Хилларпом провели уж в Гетеборге.
Когда они занялись картированием мозга?
Довольно скоро. Хилларпу нравилось делать большой объем работы, а затем публиковать все в очень обширном формате, который обычно не принимался журналами. Приходилось прибавлять дополнения к статьям. Так в Acta Physiologica Scandinavica 1962 и 1963 гг. было несколько важных дополнений, о которых никто не знает.
Он не стремился к тому, чтобы его имя стало известным.
Не стремился. Не думаю, что он вообще думал об этом. Он был довольно застенчивым человеком. За всю свою жизнь он был только на одной международной конференции. Это была та самая конференция в Лондоне. Так что он мало что знал о мире. Еще он был на одной конференции в Хельсинки. Как нужно распространять информацию, ему была не очень понятно.
Кроме того, у него была идея, принятая в Acta Physiologica Scandinavica, о том, что авторы всегда должны помещаться в алфавитном порядке. Вы можете видеть это во всех его публикациях. Я не возражал, потому что первая буква моей фамилии стоит выше чем первая буква его фамилии. Так что авторы первой публикации, демонстрирующей нейроклеточную локализацию моноаминов в головном мозге, указаны так – Carlsson, Falck, Hillarp.
Каковы были последствия публикаций о картировании?
Огромные. Я думаю, что, вероятно, были две вещи, которые привели к общему признанию моноаминов в качестве нейромедиаторов. Во-первых, гистохимия и вся работа, которую мы проводили с фармакологическими манипуляциями с резерпином и прекурсорами, наблюдая, как изменяется уровень моноамина. Во-вторых, я думаю, то, что Горникевич открыл, что при болезни Паркинсона происходит истощение дофамина.
Мы, конечно, делали такое предположение на основе данных о животных, но именно Горникевич продемонстрировал низкий уровень дофамина в посмертных анализах.
Другой большой спор в этой области в то время велся вокруг вопроса, есть ли у везикул функциональное значение. Одна из сторон в споре, Аксельрод, говорил: “Нет, значение имеют только нейротрансмиттеры в цитоплазме”.
Я связываю разные вопросы с разными встречами. В 1965 г. проходила конференция в Стокгольме, труды который были изданы в книге “Механизмы высвобождения биогенных аминов” (Mechanisms of Release of Biogenic Amines. ed. by U. S. Von Euler S. Rosell B. Uvnäs. 1966). Фон Эйлер, Аксельрод и Уденфренд говорили, что важен цитозольный пул, а везикулы, как сказал Уденфренд, это мусорные баки. Мы активно спорили с этим. К тому времени мы собрали фармакологические данные с помощью гистохимического флуоресцентного метода и могли продемонстрировать состояние, при котором в цитоплазме был избыток аминов, но они не отвечали на стимуляцию нервов потому что их не было в гранулах.
Конференция 1965 г. была хороша тем, что там велась дискуссия, и ее участники могли высказать то, что думали. Мы рассказали там о нашей моноаминергической модели, которую мы предложили за пару лет до этого.
То, что леводопа реверсировала индуцированное резерпином поведение, доказывало, что задействованы катехоламины, а не серотонин. Серотонин ничего не изменял, как к этому отнесся Броди?
У него была свое объяснение. В 1957 г. он приехал в Лунд и мы провели эксперимент, чтобы он сам все увидел и не сомневался в открытии, но он вернулся к идее, восходящей к швейцарскому физиологу Гессу, который учил о трофотропной и эрготропной системах.
По мнению Броди, трофотропная система – это серотонин, а эрготропная – катехоламины. Он сказал тогда: “То, что вы видите здесь, это именно то, о чем я говорю – усиление функции эрготропной системы противодействует эффекту трофотропной системы, которая чрезмерно стимулируется непрерывным высвобождением серотонина”. В общем он легко справился.
Эта идея вернулась через 10 лет, когда вы предположили, что катехоламины вовлечены в моторную активность, а серотонин больше связан с настроением, и это предположение привело к созданию ингибиторов обратного захвата серотонина.
Ну, вообще-то нет. Я предположил это на основании данных Кильхольца, у которого была прекрасная картинка со всеми трицикликами, где с одной стороны у него были эффекты, связанные с подъемом настроения, а с другой стороны эффекты, связанные с восстановлением физической активности. На схеме Кильхольца, которая была основана на его клиническом опыте, было видно, что вторичные амины активируют, а третичные амины поднимают настроение.
Мы обнаружили, что антидепрессанты подавляют захват серотонина, и что это в большей степени характерно для третичных, а не вторичных аминов, и мы просто сложили все это вместе и сказали: смотрите, норадреналин активирует, а серотонин поднимает настроение. Кажется, это было в 1969 г.
С этой идеи, началась история ингибиторов обратного захвата серотонина…
Да, и особенно сильно повлияли наши данные о влиянии кломипрамина на обратный захват серотонина. Я поехал в Базель, в фармкомпанию Geigy, она тогда еще не объединилась с Ciba, и поговорил там с фармакологами. Я показал им данные о том, что кломипрамин действует преимущественно на обратный захват серотонина, но их это не заинтересовало.
После имипрамина у них был альтернативный вариант для разработки, но, по-видимому, у этого препарата были какие-то проблемы с токсичностью, и они в конце концов взялись за кломипрамин. А потом, оказалось, что у кломипрамина совсем не такой клинический профиль, как у имипрамина. Исследования кломипрамина нас сильно воодушевили, и мы предположили, что, исходя из схемы Кильхольца, имипрамин и амитриптилин, третичные амины, возможно, поднимают настроение лучше, чем вторичные амины. На нас сильно влиял тот факт, что третичные амины использовались чаще других; вторичные амины, кроме нортриптилина, применялись редко.
В США это не так. Дезипрамин очень хорошо там продается.
Верно, и причиной тому Броди. Он провел хороший эксперимент – просто давал дезипрамин, а затем резерпин, и отмечал, что резерпин в таких условиях производит стимулирующее действие. Поэтому он решил, что имипрамин действует посредством своего метаболита, дезипрамина, и именно дезипрамин является антидепрессантом.
В этом есть смысл, и к тому же Броуди был в то время крупной фигурой. Но в Европе дезипрамин никогда особенно хорошо не продавался. Нортриптилин продавался немного лучше, но он действует относительно сильнее на серотонин. Тем не менее, все продуманные, хорошо контролируемые клинические исследования всегда показывают одно и то же – когда сравнивается действие любых двух трициклических препаратов при лечении депрессии, не обнаруживается никакой разницы. Поэтому был сделан вывод, что они одинаковы.
У Кильхольца была другая точка зрения, основанная на клиническом опыте, в то время как все так называемые надежные данные не показывали никакой разницы. Я думаю, причина в том, что инструмент, который используется, настолько груб, что невозможно заметить какие-либо тонкие различия.
Мы считали, что популярность третичных аминов связана с их серотонинергической активностью. Затем мы обнаружили, что некоторые антигистаминные препараты также обладают ингибирующими свойствами в отношении захвата серотонина, хотя их действие и не отличалось особой избирательностью. Они также действовали на норадреналин.
Мы работали с бромфенирамином и хлорфенамином. Это были самые мощные ингибиторы захвата серотонина среди антигистаминных препаратов. Отталкиваясь от этого, Ганс Корроди, очень умный швейцарский химик-органик, работавший в Hassle, дочерней компании Astra, с которым я тесно сотрудничал в течение нескольких лет, пришел к зимелидину, который очень близок к бромфенирамину с точки зрения химической структуры.
Известно, что зимелидин был первым ингибитором обратного захвата серотонина, который появился в продаже, но был ли он первым ингибитором обратного захвата серотонина? Есть некоторые разногласия по этому поводу. У Ciba был один довольно давно, у Lundbeck – циталопрам.
Я знаю об этом, потому что я приезжал в компанию Lundbeck, проводил там семинар и рассказал им все, что мы тогда знали, а также я сказал им, что если добавить галоген или что-то подобное к молекуле ингибитора обратного захвата норадреналина, вы измените его, и он станет сильнее ингибировать захват серотонина.
Там был химик, Богесо, у которого было много ингибиторов захвата норадреналина, и, когда он вернулся в лабораторию, он модифицировал молекулы, чтобы сделать их серотонинергическими, и именно так они получили циталопрам, что – и я в этом уверен – произошло не раньше чем появился зимелидин.
А флуоксетин?
Очевидно, что флуоксетин появился после зимелидина. Первое доклиническое лабораторное испытание способности флуоксетина ингибировать захват серотонина было проведено в компании Lilly в мае 1972 г., через два месяца после публикации первого патента. утверждающего, что зимелидин действует как ингибитор обратного захвата серотонина.
Алек Коппен говорит, что даже после завершения разработки флуоксетина в компании не думали о том, что его можно использовать при депрессии.
Зимелидин появился первым как доклинически, так и клинически. Я полагаю, что демонстрация антидепрессивной эффективности зимелидина повлияла на другие фармацевтические компании. Не уверен, что они стали бы разрабатывать флуоксетин, если бы не была доказана клиническая активность зимелидина.
Мы пошли по пути производства лекарств, которые более избирательно действуют на обратный захват серотонина. Это был важный шаг вперед, но в литературе встречается намек на то, что хотя это и хорошие антидепрессанты, но они не так сильны, как некоторые из более старых третичных аминов. Может, нам вернуться от производства чистых лекарств к производству грязных лекарств?
Если мы это сделаем, то лекарства уже не будут грязными в том же смысле, что и раньше, потому что тогда просто так получилось, что они оказались грязными. Своего рода рациональная загрязненность, можно ведь так сказать?
Рациональная загрязненность? Разве такое бывает?
Думаю, да. Думаю, что именно такой должна быть идеальная разработка лекарств. Начинается все с интуиции. Вы на что-то натыкаетесь. У вас получается довольно грязное лекарство, которое производит некий эффект. На следующем этапе вы пытаетесь понять, как оно работает, и в некоторых случаях находите один основной участок действия, в других случаях вы находите пару вероятных участков действия.
Потом вы разрабатываете чистые соединения, которые нужно проверить в клинике. Тогда мы можем сказать, что, например, ингибирование захвата серотонина – это принцип действия антидепрессантов, так же как и ингибирование обратного захвата норадреналина. Итак, у вас как минимум два варианта. На следующем этапе нужно создать молекулу, которая делает и то, и другое. Это не то же самое, что возвращение к трицикликам.
Будет сложно убедить людей в том, что это не то же самое.
Ну как сказать. Если получится разработать препарат, который является ингибитором поглощения серотонина и ингибитором поглощения норадреналина, и он не будет влиять на сердце, то это будет то, что нужно.
Не уверен насчет антихолинергического действия, будет ли оно у такого препарата. Обычно это относят к побочным эффектам. Но я в этом не уверен. Главный аргумент заключается в том, что антихолинергические средства не производят антидепрессивный эффект, и я думаю, что это верно. Но это не значит, что если вы добавите антихолинергический компонент к серотонинергическому или норадренергическому компоненту, то это ничего не даст.
У нас есть много экспериментальных данных, показывающих, что препарат, который сам по себе ничего не делает, может сделать очень много в сочетании с другим препаратом, воздействующим на другой участок. Поэтому я не думаю, что можно пренебречь такой возможностью…
Не могли бы вы привести пример?
Есть множество примеров. Это та область, в которой мы сейчас очень много работаем. Возьмем клонидин, довольно яркий пример. Если животному с пониженным уровнем моноаминов дать клонидин, вы практически ничего не увидите с точки зрения психомоторной активности. Много лет назад Анден в нашей лаборатории обнаружил, что если животным, получающим резерпин, давать апоморфин в умеренной дозе, то можно заметить стимулирующее действие, а если добавить клонидин, то действие значительно усилится. Так клонидин, который сам по себе ничего не делает, в присутствии агониста дофаминовых рецепторов становится очень мощным психомоторным стимулятором.
Вспоминается работа Ханны Стейнберг о том, как амфетамины вместе с барбитуратами вызывают более сильное возбуждение по сравнению с одними амфетаминами, что довольно интересно. Одновременное применение препаратов различных классов – эта тема совершенно не изучена.
Да, это так. Моя дочь Мария сейчас много занимается этой темой. На постсинаптической стороне наблюдается взаимодействие колоссального масштаба. Это показали эксперименты Андена, а теперь у нас есть очень много примеров.
Вот еще один – с атропином. Если животному с пониженным уровнем моноаминов дать атропин, вы мало что заметите. Но если вы дадите атропин в сочетании с клонидином или с подпороговой дозой антагониста NMDA-рецепторов, который ничего не делает в такой дозе, то вы увидите сильное психомоторное возбуждение.
Существует очень много примеров такого взаимодействия. Я думаю, что это очень важная область для исследований. В сфере исследований шизофрении, как я думаю, в наши дни все движется в направлении поиска взаимодействий и поиска паттернов отклонений, которые включают в себя более одного нейротрансмиттера.
Крайне сложно представить, как лечение, предусматривающее одновременное назначение двух или более препаратов, получит одобрение FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), потому что FDA может рассматривать только одно вещество за раз.
Это правда. Я думаю, что им придется перевоспитываться, и, возможно, нам придется подождать смены поколений в FDA. Но я думаю, что концепция мощных взаимодействий между нейротрансмиттерами дождется своего дня. Уверен, что это произойдет, пусть и не в ближайшие несколько лет.
Одна из любопытных идей, которые появились вместе с ингибиторами обратного захвата серотонина, – мысль о том, что чем чище соединения, тем специфичнее быстрое воздействие на определенные аспекты поведения. Очевидный пример – низкая доза ингибитора обратного захвата серотонина влияет на сексуальную активность в течение нескольких часов после его приема. Это противоречит старому представлению о том, что лекарствам требуется время, чтобы попасть в мозг, и вообще они ужасно медленно воздействуют на рецепторы и т. д., и т. п., и по этой причине антидепрессантам нужно время, чтобы сработать. Но эффект этих препаратов на сексуальную сферу доказывает, что все не совсем так. И как нам теперь объяснить двух-, трех-, четырехнедельную задержку ответа на антидепрессанты?
Некоторые терапевтические действия проявляются быстро, взять, к примеру, предменструальное напряжение. Первый, кто занялся этой темой, был один из наших сотрудников, Элиас Эрикссон. Он лечил пациенток с предменструальным синдромом ингибиторами обратного захвата серотонина и результат был весьма впечатляющим. Был очень высокий процент ответа на лечения. Не только пациентки были очень благодарны, но и их мужья тоже.
Дело вот в чем – лечили на протяжении всего цикла, а потом обнаружили, что можно лечить в течение очень короткого периода времени. Просто начните за несколько дней до появления симптомов, и будет результат. Здесь мы видим еще один случай почти мгновенного ответа на лечение, и, следовательно, мы остаемся с проблемой, как же так получается, что реакцию на антидепрессанты приходится так долго ждать, несколько недель.
У меня нет объяснения этому. Я представляю себе это примерно так – для того, чтобы у пациента развилась депрессия, нужно много времени. Что бы ни было первичным механизмом, происходит ряд вторичных событий и в итоге пациент оказывается в конечной стадии развития депрессии. В таком случае, если вам удалось исправить те проблемы, которые были на ранней стадии цепочки событий, вам придется ждать, пока не нормализуется все остальное, а это не происходит сразу, потому что нужно время для синтеза белка, для трофических эффектов в сложных цепях, для того чтобы сложные схемы начать работать снова.
Задержка получается более или менее одинаковая и с ингибиторами серотонина, и с ингибиторами МАО, и с ЭСТ. Поэтому скорее можно предположить, что именно болезнь является причиной такого медленного лечения, а теперь, когда мы видим, что другие симптомы, не сама депрессия, улучшаются очень быстро, можно внимательнее рассмотреть расстройство как таковое.
Если все так, как я сказал, то из этого вытекают некоторые важные последствия, а именно: возможно, никогда не будет лекарства, которое будет действовать на депрессию без промедления, потому что это невозможно. Хотя нельзя быть уверенным – однажды, может быть, кто-нибудь что-нибудь придумает.
Возвращаясь к дофамину и Горникевичу. Идея о том, что дофамин может быть нейротрансмиттером, возникла задолго до Горникевича. Не могли бы вы рассказать об этом?
Все началось с эксперимента, когда мы обнаружили, что введение резерпина приводит к падению катехоламинов. В то время дофамином вообще не интересовались. Не было доказано, что он есть в мозге. Увидев падение катехоламинов, мы стимулировали адренергические нервы и обнаружили, что они больше не реагируют, что опровергало идею Броди об избыточном высвобождении. Поэтому нам хотелось посмотреть, сможем ли мы пополнить запасы в мозге.
Мы не могли просто ввести амины потому что знали, что они не попадают в мозг, зато попадали их прекурсоры. Уденфренд давал 5-гидрокситриптофан животным, получавшим резерпин, и я думаю, что он также давал леводопу, но, вероятно, в недостаточных дозах. Он мало что увидел и никогда об этом не писал. Когда мы сделали это, нам повезло больше.
Мы наблюдали очень сильный эффект леводопы на животных, получавших резерпин, – через 10 минут после приема леводопы они уже были на ногах и бегали. У нас была публикация об этом в журнале Nature в 1957 г., но в то время, когда мы представили статью, мы еще не проанализировали мозг. Когда мы это сделали, мы были очень разочарованы, потому что в мозге этих животных не было норадреналина.
Должно быть, это вас сильно озадачило.
Так оно и было. Мы были вынуждены искать дофамин, потому что у нас были доказательства того, что это и был тот амин, который мы должны были искать. Когда мы давали ингибитор МАО, он сильно потенцировал действие леводопы. Поэтому нам пришлось разработать метод для дофамина, и мы обнаружили, что дофамин прекрасно связывается; он может быть соотнесен по времени с возбуждением.
Затем мы поискали дофамин в мозге в нормальных условиях и обнаружили, что он присутствует там в количествах, превышающих количество норадреналина, поэтому он не может быть просто прекурсором.
Говорят, что мы не были первыми, кто открыл дофамин в мозге. Отчасти это верно, потому что была статья Монтегю, где она показала на бумажной хроматограмме соединение, которое она назвала Х. Она сказала, что у Х такая же миграция, как у дофамина, но она не говорила, что это дофамин, и не говорила, в каком количестве он присутствует, и вообще ничего больше не говорила. В ее публикации не было ничего, что указывало бы на то, что она считает, что это имеет какое-то особое значение.
Видите ли, все верили, благодаря работам Блашко и других ученых о синтезе катехоламинов, что дофамин находится в мозге, – дофамин должен был быть в мозге, потому что в мозге есть норадреналин. Мы продемонстрировали, что дофамин находится в мозге, что резерпин снижает его уровень, а леводопа возвращает его уровень обратно, и в статье для Science в 1958 г. мы предположили, что дофамин сам по себе является агонистом.
Вскоре после этого ко мне подошли два моих студента, Бертлер и Розенгрен, и спросили, не могут ли они немного поработать с этой темой. Я сказал: “Хорошо, вы можете разобраться с распределением”, и они обнаружили, что его распределение сильно отличается от норадреналина. Наибольшая часть находится в базальных ганглиях, и на основании этого мы предположили, что дофамин важен для экстрапирамидных функций, потому что базальные ганглии уже давно были признаны вовлеченными в контроль моторных функций. И, конечно же, было известно, что резерпин может вызывать признаки болезни Паркинсона, поэтому мы предположили, что падение уровня дофамина приводит к синдрому Паркинсона.
Очень часто единственные работы, на которые ссылаются, это работы Горникевича.
Да, но все было очень четко изложено как в трудах Первого Международного Симпозиума по Катехоламинам в Бетесде в 1959 г., так и в статье Бергера и Розенгрена 1959 г., и еще в статье в Pharmacological Reviews.
Получается, что Горникевич пришел к этой же идее совершенно независимо?
Нет, он знал о нашей работе. Он знал, хотя и не особо подчеркивает это, скажем так. Что он подчеркивает, так это то, что, после года работы с Блашко, очевидно, последнее, что Блашко сказал ему, когда тот уходил, было: “Пожалуйста, помни о дофамине”.
И как все это привело к появлению лекарств от болезни Паркинсона?
Есть две версии – версия Биркмайера и версия Горникевича. Биркмайер говорит: “Я пришел к Горникевичу и сказал ему, что мы должны давать леводопу пациентам с болезнью Паркинсона”, но если вы спросите Горникевича, то он скажет: “Я пришел к Биркмайеру и сказал ему, когда же вы начнете давать леводопу пациентам с болезнью Паркинсона”. Я не знаю. Видимо, они помнят это по-разному, но в любом случае именно эти два парня занялись этим. Биркмайер работал врачом в нейрогериатрической клинике и у него было много пациентов с болезнью Паркинсона, которым они делали инъекции.
Конечно, были проблемы. Они видели какие-то результаты, но не все, кто пытался повторить такие инъекции, тоже их видели, хотя были и те, кто видел. Я убежден, что результаты были, и Биркмайер не останавливался.
В 1966 г. Горникевич выразил сомнение в терапевтической полезности леводопы. Но Биркмайер настаивал, и доказательством того, что он был на правильном пути, было применение ингибитора декарбоксилазы, который разработали в Roche – бенсеразид. Компания Roche поставляла препарат Биркмайеру довольно неохотно. Они не верили в успех испытаний леводопы, которые проводил Биркмайер. Я не знаю, кто был инициатором, опять-таки здесь много версий, но в любом случае, он начал использовать его. Люди из Roche сказали, что вы заблокируете эффект леводопы ингибитором декарбоксилазы, но он дал их вместе и получилось наоборот. Действие леводопы усилилось.
Затем Roche пришлось заняться тем, что Биркмайер называл ретроградной фармакологией, они обнаружили, что этот препарат не попадает в мозг, факт, который они не заметили ранее. Вот так появился первый периферический ингибитор декарбоксилазы. Думаю, это доказывает, что Биркмайер сделал важное открытие, и если бы не Котциас, то оно получило бы дальнейшее развитие в Вене.
Но тут появился Котциас, грек, который довольно молодым человеком приехал в США и выучился на врача. У него был доступ к пациентам с болезнью Паркинсона. У него были какие-то идеи о нейромеланине, которые я никогда не понимал, ясно, что нейромеланин исчезает при болезни Паркинсона – в этом нет никаких сомнений – и он думал, что это важно.
Он решил давать допу перорально в возрастающих дозах, используя рацемат, и увидел гораздо более сильный эффект на симптоматику, чем то, что видел Биркмайер, по крайней мере, до того, как тот начал использовать ингибитор декарбоксилазы. Потом он перешел на леводопу. Дозы леводопы были шокирующе высокими – до 6, 7 или 8 г в день, и Биркмайер считает, что то, что обнаружил Котциас, это побочные эффекты. Конечно, это правда – он обнаружил побочные эффекты, но не только их. Биркмайер не видел дискинезий.
Впервые я услышал об этом на конференции в Канаде в 1967 г. Котциас показывал фильм о том, как впечатляюще меняется состояние его пациентов с болезнью Паркинсона. Я помню, что там был Дювуазен, невролог, который специализировался на болезни Паркинсона. И я спросил его, что он думает обо всем этом. Он сказал: “Да, это реально, и я так думаю из-за дискинезий. Это никак нельзя было подделать”. Я поехал домой и рассказал об этом неврологам в Гетеборге, и они приступили к работе. Исследования стали проводить по всему миру – за несколько лет собрали много наблюдений этого эффекта.
Именно это в сочетании с картированием Фалька и Хилларпа многое изменило.
Да, на конференции по адренергическим механизмам утверждалось, что вопрос о том, делают ли эти амины что-нибудь в мозге, сводится к вопросу о том, как вы манипулируете ими, какие дозы лекарств вы используете – все было представлено так, будто это своего рода манипуляция системой, которая не имеет физиологического смысла. Кроме того, спорили о том есть ли амины в глие.
Это удивительно, ведь те же самые люди были в состоянии войны с Экклзом.
Может быть, что Экклз негативно влиял, хотя, вы же знаете, что Экклз позднее скажет, что он был одним из первых, кто заговорил о химической трансмиссии в мозге. После долгих лет борьбы с Дейлом он вдруг провел эксперимент, который, как мне кажется, не был особенно убедительным, но по его результатам он сказал: “Смотрите, я обнаружил, что в мозге есть химическая трансмиссия”. Я думаю, что его критика Дейла сделала Дейла очень осторожным. Он не хотел портить солидную историю, которую он и его коллеги построили в отношении периферической системы, каким-либо утверждением о ЦНС.
Были веские аргументы – синаптическая задержка в мозге была действительно очень короткой в отличие от того, что наблюдалось в периферической системе. Примерно в то время появилась электронная микроскопия, которая показала, как все плотно упаковано в мозге, из чего можно было предположить, что электрический импульс может легко перемещаться непосредственно без какого-либо химического вмешательства. Еще в 1963 г. вышла хорошая книга канадца МакЛеннана о синаптической трансмиссии, в которой он утверждал, что на самом деле нет никаких доказательств даже того, что ацетилхолин функционирует как нейромедиатор.
От разговоров о дофамине и болезни Паркинсона перейдем к дофамину, шизофрении и нейролептикам. Не могли бы вы рассказать мне, как вы начали работать над механизмом действия хлорпромазина.
Мы были озадачены тем фактом, что фармакологический профиль резерпина и хлорпромазина очень схож у животных, а также в клинике, но при этом один из них снижает моноамины, а другой – нет. Мы думали, что, возможно, хлорпромазин что-то делает с метаболизмом катехоламинов.
Аксельрод открыл катехол-0-метилтрансферазу и нас это заинтересовало. Мы искали метаболит дофамина, 3-метокситирамин, и нашли его в мозге в нормальных условиях. Для того чтобы увидеть образование 3-метокситирамина, нам нужно было блокировать моноаминоксидазу, потому что тогда у нас получалось как бы замкнутая система.
Мы думали, что так у нас получится увидеть высвобождение, потому что у нас были некоторые данные, подсказывавшие нам, что образование 3-метокситирамина связано с высвобождением. Это была одна из тех вещей, о которых я рассказал на конференции по адренергическим механизмам, но Гаддум в это совсем не верил. Мы обнаружили, что для того, чтобы быть 0-метилированным, амин должен быть высвобожден, и поэтому образование 3-метокситирамина будет показателем высвобождения. Сейчас это общепринятое представление.
Как бы то ни было, мы взяли ингибитор МАО, хлорпромазин, галоперидол и ряд других соединений, стали наблюдать за скоростью накопления 3-метокситирамина и одновременно за норметанефрином, соответствующим метаболитом норадреналина, и увидели, что происходит ускорение образования этих метаболитов, в то время как уровень дофамина и норадреналина не изменяется. Никаких изменений в нейромедиаторах, но есть повышение метаболита – исходя из этого мы решили, что происходит стимуляция синтеза и высвобождения. С учетом того, что уже было известно, в частности, того, что хлорпромазин и резерпин имеют один и тот же профиль, и того, что хлорпромазин может противодействовать поведенческим эффектам леводопы, были основания сказать, что мы имеем дело с блокадой рецептора.
На тот момент рецепторы все еще оставались теоретическими сущностями. Для них не придумали названия, и даже не было уверенности, что они существуют.
Это верно, но теория рецепторов в фармакологии уходит в прошлое на десятилетия. Она была давно принята в фармакологии задолго до того, как биохимики начали думать о ней. Таким образом, не было проблемой предположить существование рецептора, который был заблокирован, хотя мы и не могли сказать, что это был за рецептор.
Мы провели эксперименты с феноксибензамином, и он ничего не сделал с 3-метокситирамином, в чем был легкий намек на то, что, возможно, существуют разные рецепторы, но мы этого не утверждали – мы говорили о катехоламиновых рецепторах. В той статье мы даже не исключали влияния на рецепторы серотонина. Так часто бывает с патентными заявками – вы пытаетесь максимально расширить заявку, поэтому мы включили серотонин. Серотониновые рецепторы сейчас очень часто обсуждаются в связи с антипсихотической активностью.
Нас поняли так, будто мы имеем в виду дофамин. Я не спорю с этим; конечно, подразумевался дофамин. Вскоре после этого Анден с коллегами из моей лаборатории, а также Найбек и Седвалл в Стокгольме изучили довольно большое количество антипсихотических препаратов и обнаружили, что общим для них является влияние на дофамин, в итоге все сузилось до дофамина.
Время от времени, в статьях о дофаминовой гипотезе, упоминается ван Россум.
В нашей статье 1963 г. мы ничего не говорили о патогенезе шизофрении. Эта статья посвящена способу действия антипсихотических агентов, а ван Россум заявил: “Шизофрения связана с дофамином”. Может быть он прав, а, может, и неправ, мы до сих пор не знаем. Мы знаем, что нейролептические препараты оказывают влияние на дофамин, и это важно для их эффекта.
Ван Россум был одним из учеников Ариенса, который внес большой вклад, как я считаю. Ариенс был одним из тех, кто ввел понятие внутренней активности, что было очень важно. Это пример того, как далеко зашла фармакология к тому времени, когда был выявлен первый рецептор. Существовало целое учение о рецепторах, аффинности, внутренней активности и т. д. Он был учителем ван Россума и они много работали вместе.
Затем Рандруп и Мунквад обнаружили, вместе с рядом других ученых, что стимулирующее действие амфетамина зависит от синтеза катехоламинов. Это привело к предположению о том, что амфетамин действует, высвобождая катехоламины, в особенности, дофамин. Заинтересовались стереотипным поведением, которое индуцируют все агонисты дофаминовых рецепторов, и предположили, что это стереотипное, дезорганизованное поведение является моделью шизофрении.
Вероятно, это не так, в строгом смысле, потому что мы теперь знаем, что у пациентов с болезнью Паркинсона леводопа может вызывать сильную дискинезию, не вызывая никаких психотических симптомов, хотя леводопа способна вызывать психотические симптомы. Тем не менее, это может быть правдой в несколько ином смысле – если бы тот же самый тип дезорганизации, который наблюдается в двигательной системе, и который приводит к дискинезии, произошел в тех частях системы, которые вовлечены в психические функции, это могло бы привести к психозу. Это совершенно здравая идея.
Мертон Сэндлер сказал бы, что проблема в том, что в 1950 и 1960 гг. в Великобритании, а может, и в США, тысячи домохозяек принимали амфетамин для лечения аффективных расстройств, и психозы у них не начинались, в связи с чем, когда заговорили о том, что эти препараты могут вызывать психоз, в это мало кто поверил.
Не думаю, что это меняет дело. Всем понятно, что у разных людей разная предрасположенность. Я думаю, что одной из вещей, которая действительно оказала влияние в этой области, были наблюдения в Японии после войны, когда американские войска оставили там запасы метамфетамина, попавшие в итоге на черный рынок. В Японии произошел резкий всплеск злоупотребления метамфетамином и фиксировалось много случаев параноидной шизофрении. Картина болезни была настолько четкой, что прошло какое-то время пока не стало ясно, в чем причина.
Впервые слышу об этом.
Неужели? Уверен, что об этом есть литература, это была поразительная история. Все произошло в течение короткого периода времени и была такая четкая связь между этими складами с метамфетамином и болезнью, что, наверное, американцам не очень нравится писать об этом.
Но ведь было также много публикаций из других частей мира, с меньшим количеством случаев, показывающих, что картина параноидной шизофрении очень точно воспроизводится амфетаминами, ну и, конечно, с леводопой и непосредственно действующими агонистами дофамина можно увидеть аналогичные результаты. Более того, эксперименты на здоровых и психически больных добровольцах подтверждают это действие.
Позвольте уточнить. Как вы думаете, это картина параноидной шизофрении или параноидального психоза? Потому что в наши дни возникает другая картина при использовании таких препаратов как кетамин, которые действуют на глутаматную систему. Джайлс Харборн, который работает со мной, изучает это, и там сильные отличия от амфетамина.
Вы правы. Эффект фенциклидина тоже выглядит убедительно. Адриенна Лахти и Кэрол Тамминга давали кетамин шизофреникам и пациенты говорили им после введения вещества “Вот теперь я чувствую точно то же самое, что я чувствовал, когда заболел”.
Возможно, это больше похоже на естественную симптоматику шизофрении, чем на то, что вы можете произвести с помощью метамфетамина. Однако некоторые утверждают, что нейролептики вовсе не эффективны против этой симптоматики, тогда как при шизофрении нейролептики эффективны в довольно большом количестве случаев. Так что можно оспорить важность дефицита глутамата.
Интересно, что когда кетамин используется в хирургии, для контроля над послеоперационными реакциями используются малые транквилизаторы.
Да, препараты выбора – бензодиазепины. Это еще один момент, который сложно вписать в модель.
Весьма сложно. Вы не думаете, что мы допустили ошибку, когда от утверждения о том, что нейролептики воздействуют на дофаминовую систему, перешли к дофаминовой гипотезе шизофрении?
Да, возможно, нам следовало бы назвать это дофаминовой гипотезой психоза. Это было бы ближе к реальности, но даже это может быть не совсем адекватно ввиду того факта, что нейролептики действуют на несколько состояний, все из которых, вероятно, связаны с гипервозбуждением. Возможно, эти различные состояния объединяет гипервозбуждение – возможно, надо было сначала говорить о дофаминовой гипотезе возбуждения.
Вы, кажется, в последнее время перешли от рассуждений о нейротрансмиттерах к рассуждениям о сложных цепях?
Мы начали с очень упрощенной концепции, стремясь объяснить, почему нейролептики оказывают такое воздействие на кору, хотя их основной мишенью, вероятно, являются дофаминовые D-2 рецепторы, которых очень мало в коре головного мозга. Те немногие D-2 рецепторы, которые там есть, все еще могут быть теми, которые объясняют все, но мне кажется более вероятным, что основное действие антипсихотических препаратов разворачивается в той те области, где D-2 рецепторов много. Если это так, то мы должны объяснить, как изменения в базальных ганглиях оказывают такое воздействие на кору головного мозга.
В стриатуме, в самом широком смысле, включая вентральный стриатум, есть два основных входа – глутамат из коры и дофамин из ствола мозга. Стриатум влияет в основном на таламус. Мы предположили, что если стриатум производит ингибирующий эффект на таламус, это должно влиять на количество сенсорной информации, передаваемой дальше в кору, и если вы откроете этот “фильтр” слишком широко, то вы перегрузите кору сенсорной информацией, что приведет к бреду, спутанности сознания, гипервозбуждению и, возможно, психозу.
Если считать, что дофамин оказывает ингибирующее действие на стриатум, то он будет ингибировать ингибирующий механизм, и, следовательно, дофамин открывает этот фильтр, что приводит к гипервозбуждению. С другой стороны, если глутамат действует противоположно дофамину, его дефицит на входе в стриатум приведет к тому же самому. Фенциклидин индуцирует психоз, ослабляя глутаматергическое воздействие на стриатум.
Если рассматривать психомоторную активность в широком смысле, то, убирая дофамин из мозга, вы добьетесь практически полной неподвижности. Эта неподвижность, согласно простой модели, обусловлена активной доминацией глутаматергического воздействия на стриатум. Поэтому можно провести простой эксперимент – опустошить запас дофамина в мозге с помощью резерпина и ингибитора синтеза катехоламинов, получить в результате практически полную неподвижность, а затем ввести антагонист глутамата, и тогда должно начаться движение. Так и получилось.
Конечно, это была упрощенная модель, и, конечно же, мы имеем дело не с одной отрицательной обратной связью, но и с положительной обратной связью. Получается, что, чем дальше, тем сложнее, но все же я думаю, что самым мощным механизмом в этой сложной системе является петля отрицательной обратной связи, где дофамин и глутамат регулируют друг друга в стриатуме.
Вот над этим мы и работаем вместе с Марией Карлссон и другими учеными. Важное отличие от того, что делалось раньше в этой сфере, в том, что люди, работавшие с таким антагонистом NMDA-рецептора как MK-801, открыли, что он является психомоторным стимулятором, и предположили, что этот эффект обусловлен усилением высвобождения дофамина. Предполагается, что все опосредовано дофамином.
Но эта модель говорит, что можно контролировать психомоторную активность независимо от дофамина, контролируя передачу импульсов по глутаминергическим путям от коры до базальных ганглиев. Теперь у нас есть доказательства того, что это верно не только для глутамата, но и для ацетилхолина, норадреналина и серотонина – особенно через 5-НТ-2 рецепторы. Они также могут работать независимо от дофамина.
Есть много различных путей, которые ведут в стриатум, и которые могут работать в противоположных направлениях. Некоторые из них усиливают возбуждение, а другие будут производить обратный эффект.
Таким образом, много нейротрансмиттеров взаимодействуют друг с другом, и не нужно искать один самый важный нейротрансмиттер. Может быть, таких несколько. Может быть, мы имеем дело со сложным дисбалансом.
Тогда я вынужден поинтересоваться, насколько сильно вас разочаровывают клиницисты. Ведь клинически существует целый ряд психозов.
Я расскажу о том, что мы нашли. Это довольно странная история, и я хотел бы, для начала получить подтверждения, прежде чем поверю в это. Мы проводили посмертные исследования шизофреников и контрольной группы, измеряли уровни моноаминов, их прекурсоров и метаболитов в различных участках мозга.
Оценка проводилась по 60 параметрам. Чтобы справиться с этим массивом данных, нужен многомерный анализ, и у нас в группе есть очень умный парень, который может это сделать, Ларс Ханссон. До его прихода мы ничего не могли извлечь из этого материала. Обычная статистика нам не показала ничего интересного. Благодаря Ханссону мы увидели, что шизофреники группируются в два разных кластера, расположенных по обе стороны от контрольной группы. Самым удивительным было то, что на одной стороне были параноидальные шизофреники, а на другой – не-параноидальные шизофреники.
Это понятно. Если посмотреть на гены, то можно увидеть, что наследственность шизотипии и наследственность паранойи не совпадают.
В семейной истории мы тоже кое-что нашли, а именно то, что у не-параноиков наследственный фактор сильнее, чем у параноиков. Еще интересные момент – из первоначальных 30 пациентов с шизофренией 10 пациентов были отброшены психиатром, применявшим строгие критерии Блейлера. Оказалось, что некоторые из них оказались в итоге в контрольной группе, некоторые из них среди не-параноиков, а некоторые среди параноиков. У тех, кто оказался в контрольной группе, не было семейной истории. У тех, кто оказался среди не-параноиков, была самая тяжелая наследственность, а параноики были где-то между ними.
Можно ли придумать модель, работающую только для одной из этих групп, а не со всеми? На следующем этапе мы провели обычное статистическое сравнение параноиков с контрольной группой и не-параноиков с контрольной группой, и нашли статистические различия. Мы не замечали этого раньше, потому что я не обращал внимания на различие между параноиками, гебефрениками и кататониками. Я просто думал, что это ерунда; это психиатрия – нет, не хочу в это вникать.
Мы обнаружили, что у параноиков более высокие уровни серотонинергических метаболитов, таких как 5-HIAA, в то время как у не-параноиков эти уровни понижены. Таким образом, существует паттерн изменений, связанных с дофамином, норадреналином и серотонином, который отличает эти группы.
Затем мы дали крысам МК-801 и проанализировали их мозг так же, как мы анализировали мозг шизофреников, провели многофакторный анализ, и увидели, что паттерн отклонений, связанных с дофамином, серотонином и норадреналином, похож на тот, что был у параноидальных шизофреников. Мы думаем, что этой стратегией можно пользоваться – попробуйте воспроизвести паттерн отклонений с помощью препарата с известным участком воздействия. Если у вас получится, вы можете сформулировать гипотезу о том, что именно в этом участке есть нарушения при том расстройстве, которое вы изучаете. Думаю, это интересный метод.
Нас несколько удивляют некоторые из наших открытий. Можно было подумать, что параноики будут в числе тех, чье состояние в основном связано с дофамином, потому что нейролептики хорошо на них действуют, но оказалось, что это не так. У параноидальных шизофреников наблюдается тенденция к снижению уровня дофамина, и мы думаем, что это компенсаторное явление.
Предположим, что первичный дефицит находится в глутаматергической системе, тогда, если мозг умен, он будет снижать уровень дофамина, чтобы попытаться восстановить баланс, и если он не может этого сделать, тогда помогут нейролептики.
Это прямо противоположно общепринятой дофаминовой гипотезе. Как это примирить с историей о чистом воздействии на рецептор D2? Под влиянием дофаминовой гипотезы о шизофрении фармкомпании пошли по пути производства все более чистых соединений, и Astra произвела, наверное, самое чистое вещество, ремоксиприд, возможно, не самое мощное, но, хорошее средство без побочных эффектов. Теперь со всей этой суетой вокруг клозапина мы вернулись к старой идее, что нам нужны грязные препараты, действующие на D1, D2, D3, D5, еще на 5-HT-2 и т. д.
Можно использовать два аргумента. Взять для примера ремоксиприд – вот очень чистое соединение, и, кажется, весьма эффективное; это будет аргумент за то, чтобы придумывать очень чистые лекарства. С другой стороны, можно сравнить его с галоперидолом, который тоже достаточно чист, но у него другой профиль, и мы не понимаем, почему фармакологический профиль и клинический профиль галоперидола так сильно отличаются от ремоксиприда. Есть несколько возможных объяснений, но мы не знаем, какое правильное – и это же касается клозапина.
Дофаминовая гипотеза, казалось, соответствовала более старой идее, которая восходит к Жану Деле и Полю Янссену, о том, что нейролептик должен производить экстрапирамидные симптомы. Ганс Гиппиус и клозапин, кажется, опровергли это, но никто не обращал на это внимание, пока клозапин снова не появился на рынке, и все вдруг заговорили: “Нет, антипсихотический препарат не обязан вызывать экстрапирамидные симптомы”.
Все верно, и это самое важное, что можно извлечь из истории с клозапином. Теперь вы можете быть в этом уверены. Конечно, раньше можно было сказать, что в каких-то случаях возможно подобрать дозу нейролептиков с антипсихотическим действием, но без экстрапирамидных побочных эффектов. И это тоже было бы аргументом в пользу того, что принято думать сейчас. Но самое загадочное для меня – это ремоксиприд в сравнении с галоперидолом. Я думаю, что фармакология ремоксиприда должна быть изучена более тщательно. У нас есть некоторые данные, которые указывают на то, что он действует на авторецепторы.
В истории с ремоксипридом есть эпизод о том, как одну и ту же фармкомпанию дважды бьет молния. Astra, кажется, была компанией, которая больше всего руководствовалась рациональными принципами в разработке лекарств, но после неудачи с зимелидином, казалось, что это будет жестоким поворотом судьбы, если и у ремоксиприда тоже будут проблемы. Бог не хочет, чтобы мы были рациональными!
Вот именно. Такова мораль этой истории, и я был в какой-то степени вовлечен в оба сюжета, с зимелидином и ремоксипридом. Так что, может быть, это все из-за меня. Идея была в том, чтобы разделить локомоцию и стереотипию. Они использовали апоморфин и искали препараты, которые противодействовали бы его эффекту на локомоцию, а не стереотипию, и, следовательно, не имели бы экстрапирамидных побочных эффектов. Это была очень простая концепция.
Больше они с вами не советовались!
Не совсем так. После истории с зимелидином серотонин был запрещенным словом в Astra. Это было ругательное слово. Но даже после зимелидина они оставались в чрезвычайно удачном положении. У них были все ноу-хау. Они точно знали, как сделать еще один СИОЗС за короткое время, и они все еще могли быть лидерами в области СИОЗС, но они все бросили. Босс компании хотел прекратить исследования и превратить Astra в производителя дженериков.
Это было бы ужасно.
Это было бы катастрофой, но вскоре он умер от рака. Ну, а ремоксиприд, да, это было действительно очень грустно. Возможно, у ремоксиприда такие незначительные экстрапирамидные эффекты, оттого что он является антагонистом ауторецепторов. Такие соединения не вызывают экстрапирамидную симптоматику. У них очень интересная фармакология, потому что они являются тем, что мы называем стабилизаторами. Это означает, что при высокой базовой активности, они будут ингибировать поведение, а если базовая активность низкая, они работают как стимуляторы. Это очень интересные препараты.
Почему Скандинавия дала миру столько нейроученых и психиатров? Лангфельдт, Стромгрен, Готфриc, Хилларп, вы сами, Хокфельт и другие – бесконечный список людей, которые внесли значительный вклад, и я уверен, что это не пропорционально населению Скандинавии. К тому же у вас была одна из первых психофармакологических ассоциаций.
Да, она давно появилась. Я был в числе основателей Скандинавского Общества Психофармакологии – это было в 1959 г. Я думаю, что это случайный феномен, его нельзя связать с какой-то конкретной школой или индивидуумом. Например, фон Эйлер, давно пришедший в эту область науки, не был ни с кем связан. У него было несколько очень успешных учеников. Ученики Хилларпа были очень сильными, потому что он умел собирать вокруг себя талантливых людей. И это было в некотором смысле везение, то, что он начинал в Лунде, затем переехал в Гетеборг, а затем на кафедру гистологии в Стокгольме. Когда он начинал в Лунде, там работал Фальк, на основе гистохимической флуоресцентной технологии там можно было сформировать группу, точно так же, как и в Стокгольме.
Что касается Общества, то у его истоков стояла датская фармкомпания Lundbeck. Lundbeck добились успеха с антипсихотиками и антидепрессантами, благодаря умному медицинскому химику П. В. Петерсену. Еще был один врач – Йорген, который приехал в Лунд к Дэвиду Ингвару. Мы втроем основали Общество в 1959 г., а Lundbeck был щедрым спонсором.
Но нейронаукой интересуются не только в Дании и Швеции. В Норвегии и Финляндии есть такие люди как Линггарде и Тумисто – и вообще кажется, что в Скандинавии работают особенно методично и систематично.
Спасибо. Может быть, у нас больше сумасшедших, и поэтому у нас есть большая потребность в такого рода исследованиях, я не знаю. У меня нет статистики, подтверждающей это, но есть несколько очень интересных семей на севере Швеции с генетическими нарушениями, порфирией и различными шизофреническими расстройствами.
Что касается методичности, то, рассуждая философски, возможно, чем более суровый климат, тем важнее осторожность. В теплых странах на экваторе можно быть немного легкомысленным. Но на Крайнем Севере приходится планировать, чтобы выжить, потому что зима здесь бывает грозной. Так что вполне возможно, что произошел отбор людей, которые умеют планировать.
Несколько лет назад в Human Psychopharmacology вы написали статью, в которой говорилось, что мы находимся на пороге новой эры, когда мы не просто будем лечить психические заболевания, а будем проектировать личности и человеческие способности. Это было еще до всей этой шумихи вокруг косметической психофармакологии. Вы все еще так думаете, или…
Да, я думаю, так и будет. Я уверен, что из-за этой тенденции будет много эмоциональных споров, но все так и будет. Уверен, что когда у нас появится лекарство, которое улучшит память стариков, не вызывая при этом сильных побочных эффектов – оно будет использоваться. Даже если врач говорит: “Не беспокойтесь о том, что вы становитесь немного забывчивым, когда челоек стареет, это нормально”. Люди будут принимать такое лекарство, несмотря ни на что.
Людям не интересна клиническая диагностика. Если они чувствуют себя лучше, когда принимают лекарство и даже если они знают, что длительное использование вызывает серьезные проблемы, они все равно будут принимать его, пользуясь его преимуществами.
Это происходит в наши дни с флуоксетином и другими подобными лекарствами. Есть люди, которые чувствуют себя намного лучше, хотя на самом деле у них не было никакого диагноза. Например, если вам трудно быть среди людей, если у вас так называемая социофобия, которая в общем-то нормальное явление, и если вы избавитесь от нее, то это будет колоссальной, драматической переменой в вашей жизни, так ведь? Человек был очень застенчив и был лишен столь многого, и вдруг все меняется – конечно, он будет принимать такое лекарство.
Я помню, как во времена зимелидина, были люди, чьи доходы выросли, после того как они начали принимать это лекарство. Если будут настолько поразительные результаты, то человек скажет, что его это устраивает, он готов пойти на риск: ”Я чувствую себя достаточно хорошо, и побочные эффекты не так уж велики”.
По мере развития в этой области у нас будет все больше и больше лекарств, которые будут давать такой эффект, и люди будут принимать все больше и больше лекарств. Это станет естественной частью жизни – да, уже стало – мы как-то забываем, что мы постоянно принимаем кофеин в виде кофе и чая, принимаем как лекарство. Мы добиваемся большей стимуляции, чтобы поработать еще пару часов – это и есть фармакология, разве нет?
Мы занимаемся этим давно – возьмите, например, алкоголь. Алкоголь принес человечеству больше пользы, чем вреда. Я убежден в этом. Так много всего происходит, благодаря усилению взаимодействия между людьми из-за алкоголя. Некоторым людям пришлось очень дорого заплатить за это, но я думаю, что человечество в целом выиграло.
Дальше все так и будет, я уверен. Прозак, пожалуй, самый яркий пример, но до этого у нас были такие вещи, как бета-адреноблокаторы для борьбы со страхом сцены. Скрипачи, которые начали выступать намного лучше, благодаря бета-адреноблокаторам, о них же нельзя сказать, что они больны. Они просто улучшили собственную производительность.
Фармкомпании перестают искать лекарства, которые действуют на классические нейротрансмиттеры, и обращаются к нейродегенеративным расстройствам, что, как мне кажется, открывает простор для более радикальной инженерии.
О, да. Думаю, что молекулярная биология очень многое даст. Она уже многое сделала, хотя и не оказала пока большого влияния на клиническую медицину. Вы упомянули нейродегенерацию, и вполне возможно, что в вещах, о которых мы не так часто думаем с точки зрения нейродегенерации, обнаружится компонент нейродегенерации.
К примеру, киндлинг, возникающий в самых разных контекстах. Если у вас есть такие изменения, может быть, это связано с нейродегенерацией? Я думаю, хотя это опять же очень упрощенно, что во многих случаях есть два глутаматергических входа, один прямо в нейрон, а другой косвенно через ГАМКергический вставочный нейрон – если они функционируют на умеренном уровне, будет баланс и небольшой уровень на выходе. Допустим, что ГАМКергический нейрон особенно чувствителен к цитотоксичности: нет его, и внезапно у вас останется только педаль газа, а педаль тормоза исчезнет, и вы получите гигантское повышение уровня на выходе, которое останется навсегда, потому что нет ГАМКергического нейрона. И я не удивлюсь, если этот механизм вовлечен в киндлинг, а также в некоторые аспекты памяти и обучения. Когда мы учимся, убиваем ли мы нейроны, чтобы информация передавалась эффективнее, как вы думаете? Сюда же можно отнести зависимости, которые длятся вечно – однажды став алкоголиком, вы уже никогда не будете прежним – позднюю дискинезию и киндлинг.
Есть ли какая-либо связь между этим и принципом избыточности в природе?
Это чрезвычайно интересный вопрос. Думаю, что здесь многое может сказать молекулярная биология. Различные случайные явления, такие как дупликация генов и последующие мутации иногда могут приводить к образованию белков без какой-либо функции.
Еще одна тема, поднятая К. У. Бауэрсом в недавней статье в TINS (1994) под названием “Лишние нейротрансмиттеры?”, касается регуляции генов. Существуют механизмы, которые определяют, будет ли ген экспрессироваться в данной клетке, и эти механизмы не всегда очень точны. Это означает, белки могут экспрессироваться в клетках, где они не функционируют. Геном одинаков во всех клетках, поэтому в принципе, все клетки могут производить все различные белки, но экспрессия в каких-то клетках ограничена.
Регуляция экспрессии неточна – это означает, что белок оказывается в тех местах, где у него нет никакой функции. Нужно быть особенно внимательным, когда вы видите появление определенного белка, фермента или рецептора там, где его нет, у родственного вида. Например, если он есть у крысы, но нет у мыши или у морской свинки, это повод задуматься. Действительно ли этот белок необходим крысе в то время как он не нужен мыши или морской свинке? Так пришли к мысли о лишних нейротрансмиттерах, и ряд примеров приведен в статье Бауэрса.
В 1988 г. я опубликовал похожие рассуждения. Я назвал свою статью “Пептидные нейротрансмиттеры – ненужные пережитки?” Я пришел к аналогичному выводу с фармакологической точки зрения, начав с налтрексона или налоксона – когда наблюдается так мало функциональных потерь, даже если заблокирован рецептор. Есть и другие примеры того, как антагонисты пептидных нейромедиаторов ничего не делают.
Мои рассуждения основывались на эволюционных соображениях. Пептиды чрезвычайно сильны как сигнальные молекулы, потому что они обладают потрясающей идентичностью. Изменение только одной аминокислоты приводит к появлению совершенно другой идентичности. И они необычайно сильны из-за очень высокой аффинности. Они легко производятся клеткой, потому что, грубо говоря, клетка – это машина для производства пептидов. Все это делает пептиды подходящими для роли гормонов или нейрогормонов.
Когда-то давно одна из эндокринных клеток начала превращаться в нейрон. Возникла сложность, связанная с тем, что процесс должен был разворачиваться вокруг ядра, а трансмиттер нужно было транспортировать к нервному окончанию. Если нужно, чтобы все работало быстро, то пептид в качестве нейротрансмиттера не подходит.
В процессе эволюции эти проблемы были решены. Природа производит ферменты, механизмы и остальное, это транспортируется по нерву и там, на окончании нерва, создается нейротрансмиттер – маленькая молекула. А как же нейропептиды? Они производятся в очень небольших количествах. Отрицательный отбор почти не действует на такие малые количества, так что они могут оставаться вечно, потому что они не приносят никакого вреда, и именно поэтому у нас такой огромный ассортимент нейропептидов.
Если эволюция шла именно таким образом, то неудивительно, что существуют огромные видовые различия, потому что если происходит мутация и пептид больше не функционирует у определенного вида, то эта разница не имеет никакого значения.
Эта идея открывает совершенно новое видение химической нейротрансмиссии. В настоящее время такие люди как Сол Снайдер пишут статьи об оркестре нейромедиаторов, о том, что их сотни. Вы высказываете совсем другую идею.
Да, и стоит добавить одну вещь, которую я считаю важной, – уровень чувствительности аналитических методов, которого мы достигли, находится ниже уровней фонового шума. Мы можем засечь практически все. В 1950 гг., когда я начинал работать в этой области с техникой того времени, вероятность того, что найденное вещество, является функционально значимым, была намного выше чем сегодня.
Еще одна интересная возможность заключается в следующем. Предположим, что мы неправы, когда говорим, что разные гены экспрессируются в разных клетках. Предположим, что все гены экспрессируются во всех клетках. Тогда получается, что экспрессия подавляется, но природа не берет на себя труд подавить ее полностью, до нуля. В этом просто нет необходимости – я имею в виду, что экспрессия уже опустилась до уровня, на котором она не имеет значения.
Если это так, то, когда наши методы станут достаточно чувствительными, мы обнаружим, что все клетки производят все белки, которые может произвести геном. Я задумался об этом, когда пришел к коллеге в Гетеборге, который продемонстрировал чрезвычайно чувствительный капиллярный электрофорез. Он мог поместить один единственный лейкоцит в маленькую воронку на конце трубки и сделать электрофорез. Он обнаружил в лейкоците дофамин, тирозин-гидроксилазу и моноаминоксидазу.
Можно сделать вывод, что дофамин является важным соединением в иммунологии, но предположим, что он увидел всего лишь фоновые значения. Просто природе не хочется тратить силы на то, чтобы подавить геном на 100 %. Что-то всегда остается. Если это так, то об этом важно помнить, чтобы не тратить понапрасну много ресурсов вместо того, чтобы направить их на что-то другое.