Высокая гетерогенность психических расстройств приводит к проблемам и трудностям в их диагностике. Для развития индивидуального подхода в психиатрии одним из фундаментальных аспектов остается поиск биомаркеров заболеваний. Эндоканнабиноидная система (ECS) вызывает все больший интерес из-за ее участия во многих различных функциональных процессах в мозге, включая регуляцию эмоций, мотивации и когнитивных функций.

 

Введение

 

Психические расстройства являются одной из основных причин инвалидизацизации населения в мире (1). Согласно недавней оценке, на данные заболевания приходится 32,4% лет жизни, потерянных в связи с инвалидностью  (YLD) и 13% лет жизни, скорректированных на инвалидность (DALY), что является ведущим уровнем заболеваемости в мире (2). Несмотря на это, все еще очень не хватает знаний об их нейробиологической основе, а клинически применимые биомаркеры все еще не найдены. В течение последних десятилетий в психиатрии прилагаются все большие усилия к поиску биомаркеров, которые могут помочь в диагностике и прогнозировании прогрессирования заболевания или реакции на лечение. Однако клинический биомаркер должен иметь проверенные, чувствительные, специфические, выполнимые и легко воспроизводимые характеристики, которые затрудняют его применение в этой области (3–5).

 

Компоненты эндоканнабиноидной системы (ЭКС) (рецепторы, лиганды, ферменты) вызывают особый интерес из-за их участия в качестве нейромодулятора во множестве функциональных механизмах ЦНС, включая эмоциональную регуляцию, мотивационное поведение, и когнитивную функцию (6, 7). Широкое распространение ЭКС в головном мозге вместе с эффектами, вытекающими из воздействия на настроение или процесс познания экзогенных каннабиноидных соединений, в основном содержащихся или полученных из растения Cannabis sativa, предполагает, что идентификация функциональной роли элементов ECS в развитии психических заболеваний могут стать прорывом в улучшении диагностики и лечения (8–11).

 

В этой обзорной статье суммируются результаты исследований, рассматривающие компоненты ECS в качестве биомаркеров, которые могут быть применимы не только для открытия новых терапевтических подходов, а так же с точки зрения диагностического и прогностического применения. С этой целью были собраны исследования на животных моделях и пациентах с акцентом на наиболее распространенных психических состояниях, включая тревожные расстройства (3,8%) (12), депрессивные расстройства (3,4%) (12), шизофрению (0,3%) (12). , биполярное расстройство (0,6%) (12), посттравматическое стрессовое расстройство (7,8%) (13), синдром дефицита внимания и гиперактивности (2,2%) (14) и расстройства пищевого поведения (0,2%) (12).

 

Краткий обзор компонентов эндоканнабиноидной системы

 

ECS регулирует ряд физиологических функций и опосредует перекрестные связи между различными системами нейротрансмиттеров. (15, 16). ECS – это широко распространенная липидная сигнальная система, распределенная по всему организму, которая участвует во множестве внутриклеточных сигнальных путей (17, 18). Каннабиноидные рецепторы, эндогенные лиганды или эндоканнабиноиды (eCB), а также их синтезирующие и разлагающие ферменты являются основными компонентами ECS (Рисунок 1), присутствующими в центральной и периферической нервной системе (15, 19) и во многих других периферических тканях, регулирующих различные функции (20).

 

 

Рис. 1 CB1 / CB2, каннабиноидные рецепторы 1 и 2; 2-AG, 2-арахидоноилглицерин; FAAH, амидгидролаза жирных кислот; MAGL, моноацилглицерин липаза; 

DAGL, EMT: эндоканнабиноидные мембранные переносчики;

NAT, N-ацилтрансфераза; NArPE, N-арахидоноилфосфатидилэтаноламин; NAPE-PLD, N-ацилфосфатидилэтаноламин специфическая фосфолипаза D; DAGL, диацилглицерин липаза. 

 

Рецептор CB1 (CB1r) – это самый распространенный эндоканнабиноидный рецептор, связанный с G-белком, в головном мозге (21). Физиологическое действие эндоканнабиноидов в ЦНС в основном опосредуется активацией CB1r (22). Их экспрессия в ЦНС широко распространена и весьма неоднородна и играет важную роль в регулировании функций мозга и развитии патологических процессов (23-25). CB1r в изобилии присутствует в базальных ганглиях, мозжечке, в кортиколимбических областях, включая префронтальную кору, прилежащее ядро ​и гиппокамп (Hipp), а также в областях мозга, связанных со стрессовыми реакциями, таких как центральная миндалина и паравентрикулярном ядро ​гипоталамуса (21, 26, 27). Кроме того, CB1r также находится в терминалах периферических нейронов и глиальных клеток, в репродуктивной системе (в матке, яичнике, семенниках, простате), некоторых железистых системах (надпочечниках), жировой ткани, сердце, печени, легких, костный мозг, тимусе и сосудах (20, 26, 28–33).

 

Каннабиноидный рецептор CB2 (CB2r) изначально рассматривался как периферический каннабиноидный рецептор из-за его высокой экспрессии в селезенке крысы (34) и субпопуляции лейкоцитов у людей (32), участвующих в регуляции иммунной системы (35). Первые результаты выявили присутствие CB2r в ЦНС только при патологических состояниях, например в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера (36), активированных микроглиальных клетках при рассеянном склерозе, спинном мозге при боковом амиотрофическом склерозе (37) и вблизи опухоли (38). Однако Ван Сикл и его коллеги обнаружили, что CB2r экспрессируется в нейронах ствола мозга мышей, крыс и хорьков в нормальных условиях (39). Это открытие стало толчком к увеличению интереса к исследованию роли CB2r в регуляции функций мозга. Различные исследования идентифицировали CB2r в нескольких областях мозга, включая лобную кору, полосатое тело, базальные ганглии, гиппоталамус и вентральную покрышку (40–44). Интересно, что в некоторых из этих областей мозга CB2r был обнаружен не только в микроглии (45), но и в нейронах (44, 46, 47).

 

Эндоканнабиноиды(eCB) это липидные мессенджеры, действующие по паракринному, аутокринному и, вероятно, эндокринному механизму, поскольку их липидная природа позволяет им диффундировать и пересекать мембраны (15, 17, 18, 48, 49). eCB являются агонистами CB1r и CB2r, которые не накапливаются в секреторных везикулах, а скорее синтезируются в тонических или фазовых (по требованию) режимах и высвобождаются во внеклеточное пространство после физиологических и патологических стимулов (50). Двумя основными eCB являются производные полиненасыщенных жирных кислот, N-арахидоноилэтаноламин (анандамид, AEA) (51) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG), которые являются наиболее распространенными eCB в головном мозге (52)., Синтез AEA осуществляется N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфической фосфолипазой D (NAPE-PLD), которая гидролизует N-арахидоноилфосфатидилэтаноламин, локализованный в клеточных мембранах (49, 53). Период полужизни AEA очень короткий из-за его быстрого поглощения высокоаффинным мембранным транспортером AEA, распределенным в нейронах и глии (54). AEA инактивируется амидгидролазой жирных кислот (FAAH), присутствующей во многих органах и в головном мозге в постсинаптической локализации (55, 56). FAAH – это фермент серин-гидролаза, связанный с внутриклеточными мембранами, который метаболизирует AEA в арахидоновую кислоту и этаноламин. 2-AG участвует в CB1r-зависимой ретроградной передаче сигналов и является промежуточным метаболитом для синтеза липидов, предоставляя арахидоновую кислоту для синтеза простагландинов (57). Деполяризация нейрональной мембраны или активация рецепторов, связанных с белком Gq (GPCR), запускает синтез 2-AG (49). Предшественники диацилглицерина получаются в результате гидролиза мембранного фосфатидилинозита фосфолипазой C, β или δ. Разложение этих предшественников диацилглицерин липазами (DAGL-α и DAGL-β) запускает синтез 2-AG (58, 59). Изоформа DAGLα синтезирует наибольшее количество 2-AG, тогда как DAGLβ синтезирует 2-AG только в определенных обстоятельствах (54). Моноацилглицеринлипаза (MAGL) – это серин-гидролазный фермент, который в основном обнаруживается в пресинаптических окончаниях, который расщепляет 2-AG на арахидоновую кислоту и глицерин (55, 60). Кроме того, домен 6 α / β-гидролазы (ABHD6) и домен 12 (ABHD12) разрушают 2-AG (49, 57).

 

Эндоканнабиноиды как потенциальные биомаркеры психических заболеваний

 

Тревожные расстройства

 

ECS играет важную роль в реакциях на стресс и тревогу у животных, что показано в многих исследования (61–64). Однако наших знаний о точных молекулярных механизмах передачи сигналов ECS у людей пока недостаточно, чтобы считать энжоканнабиноиды биомаркерами тревожных расстройств (65, 66).

 

Преклинические исследования

 

CB1r широко распространен в областях мозга, связанных с эмоциональной регуляцией и реакцией на стресс, таких как префронтальная кора, гиппоталамус , миндалевидном тело и гипофиз (19). Предыдущие фармакологические исследования оценивали эффекты различных каннабиноидных соединений после системного или внутримозгового введения у грызунов, подвергшихся воздействию нескольких моделей тревоги на животных (67, 68).Было открыто влияние CB1r на действие анксиолитических препаратов, особенно бензодиазепинов. Исследования продемонстрировали, что антагонист CB1r, AM251, полностью устраняет анксиолитические эффекты и значительно снижает амнестические и седативные эффекты, вызванные алпразоламом (69,70). С другой стороны, действие агонистов на CB1r увеличивает анксиолитическое действие диазепама (71-73).


Несмотря на то что накопленные данные указывают на то, что влияние на CB1r оказывают двунаправленное влияние на поведение, связанное с тревогой (72, 73. лежащие в основе механизмы, остаются плохо изученными. Среди доступных доказательств, касающихся этого аспекта, одно исследование показало, что CB1r в кортикальных глутаматергических нейронах опосредует анксиолитический эффект каннабиноидного агониста в низких дозах, тогда как анксиогенное действие более высоких доз связано с рецепторами CB1r и GABAB в ГАМКергических окончаниях (74 ). Растущее количество доказательств также предполагает, что анксиогенные эффекты от умеренных до высоких доз каннабиноидов, по-видимому, опосредуются взаимодействием между эндоканнабиноидной и эндованиллоидной системами, в частности, через активацию транзиторных рецепторных потенциальных катионных каналов подсемейства V члена 1 (TRPV1) ваниллоидных рецепторов (TRPV1) ( 75-77). 

 

Лучшее понимание функциональных связей ECS с другими нейротрансмиттерами или нейрогормональными системами важно для осознания роли компонентов ECS как потенциальных биомаркеров в психиатрии. Согласно предыдущим исследованиям, CB1r расположен в голубом пятне и в ядре дорсального шва, и он регулирует высвобождение норадреналина (NA) и серотонина (5HT), соответственно, путем модуляции ГАМКергических и глутаматергических окончаний ( 78, 79). Кроме того, дофаминергическая и опиодергическая системы миндалевидного тела также могут участвовать в анксиолитических эффектах, вызванных активацией CB1r (80,81). Так же участие ECS в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) после стрессового воздействия привлекает особое внимание исследователей в последние годы (82)

 

Генетические исследования выявили интересные результаты, касающиеся участия полиморфизмов или эпигенетических модификаций CNR1 в качестве биомаркеров предрасположенности / риска для развития тревожных расстройств. Lazary и cols. проанализировали взаимодействие промоторных областей переносчика серотонина (5HTT; SLC6A4) и CNR1 на тревожность. Конкретные комбинации промоторов CB1r и 5HTT были тесно связаны с высокими или низкими концентрациями синаптических 5HT, что могло привести к повышению уязвимости к развития тревожного расстройства (83).

 

Клинические исследования

 

В 1981 году Фабр и МакЛендон опубликовали первые доказательства анксиолитических свойств каннабиноидных соединений. В этом исследовании синтетический каннабиноид набилон вводили 25 пациентам, что привело к значительному уменьшению тревожности (84). В настоящее время накоплено множество данных о потреблении каннабиса и регуляции тревожного поведения (85), хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены. Недавнее исследование обратилось к этой проблеме путем комбинирования фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у 14 пациентов после пероральной дозы дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), когда они выполняли задачу по обработке страха. Результаты показали, что острые эффекты каннабиса на тревожность у мужчин опосредуются модуляцией функции миндалины с помощью ТГК, и степень этих эффектов связана с местной доступностью CB1r (86). С другой стороны, несколько клинических испытаний с использованием римонабанта для лечения ожирения показали психиатрические побочные эффекты, такие как повышенное тревожное поведение, депрессия или даже суицидальные тенденции (87). Несмотря на наличие важных сопутствующих факторов, которые, вероятно, не были должным образом приняты во внимание (например, сопутствующая психическая патология у пациентов с ожирением), римонабант был изъят с рынка, и энтузиазм по поводу его терапевтической полезности значительно снизился. Интересно, что в недавнем отчете было высказано предположение, что римонабант увеличивает тревожность только в анксиогенной ситуации (публичные выступления), без изменения исходного тревожного поведения (88). 

 

Поскольку прямая фармакологическая модуляция CB1r дала некоторые неутешительные результаты, в последние годы большое внимание уделялось терапевтической роли функционального манипулирования эндогенными каннабиноидными лигандами путем ингибирования ферментов(FAAH и MAGL, соответственно) или блоком обратного захвата (89–93). Стрессовое воздействие, вызывающее тревожное поведение, снижает уровни AEA в головном мозге (94) за счет увеличения активности FAAH в миндалевидной теле (95) тогда как ингибирование FAAH или обратного захвата анандамида вызывает сильный анксиолитический эффект (96-104). 

 

Депрессивные расстройства

 

Доклинические исследования

 

Мартин и Колз. использовали мышей CB1 – / -. Их результаты показали, что мыши с низкой плотностью CB1r были более уязвимы для CUS-индуцированных депрессивно-подобных реакций и продемонстрировали повышенную предрасположенность к развитию ангедонии (105). Несколько лет спустя было показано, что усиление отчаяния у таких мышей было связано со снижением уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппоталамусе. 


Кроме того, недавно проведенное исследование обнаружило специфическую CB1r-опосредованную модуляцию глутаматергической передачи, которая формирует информационный поток от миндалевидного тела к прилежащему ядру В этом исследовании авторы рассматривают возможность использования снижения CB1r в прилежащем ядре в качестве биомаркера для диагностики РДР и указывают, что этот аспект необходимо дополнительно определить путем оценки уровней CB1r в NAc пациентов с БДР. (106).

 

Влияние на систему эндоканнабиноидов было постулировано как новая многообещающая фармакологическая стратегия в лечении расстройств, связанных со стрессом (например, тревожности или депрессии) (108). Соответственно, значительное снижение депрессивного поведения было обнаружено после введения ингибиторов FAAH и MAGL (107, 109 – 114). 

 

Существуют исследования подтверждающие, что ингибиция FAAh и MAGL повышает эффективность действия СИОЗС.(115-121).

 

Помимо доклинических данных, подтверждающих роль ЭКС в депрессии, в настоящее время имеется доказательства, полученные из клинических исследований. Убедительные результаты были получены в результате исследования посмертных образцов тканей мозга или плазмы человека. Они показали, что экспрессия белка CB1r снижена в передней поясной коре головного мозга (ACC) пациентов с реккурентной депрессией (122). 

 

В исследовании пациентов с реккурентной депрессией был обнаружен значительно более низкий уровень 2-AG в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми, кроме того была обнаружена корреляция между уровнем 2-AG и продолжительностью депрессивного эпизода(123). 

 

Было проанализировано влияние физических упражнений на уровни ЭКБ. Интенсивные упражнения у здоровых людей из контрольной группы вызывали значительное увеличение уровней AEA в сыворотке, что коррелировало с более высокими уровнями BDNF, тогда как концентрации 2-AG оставались неизмененными (124). Такие же результаты показало исследование влияния умеренной физической нагрузки на пациентов с реккурентной депрессией(125). Наконец, ЭСТ значительно повышает уровни AEA и 2-AG в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с большой депрессией.

 

Результаты исследования полимофризмов, связанного с ECS, актуальны из-за потенциальных диагностических и терапевтических возможностей. Что касается CNR1 и однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs1049353 (G1359A), которые могут вносить вклад в предрасположенность к расстройствам настроения (126), то аллель G был связан с высоким риском развития депрессивной симптоматикой (127) и повышенным риском устойчивости к антидепрессантам. у женщин с коморбидным тревожным расстройством (128). Однако он обеспечивает лучший ответ на циталопрам у мужчин с депрессией (129), тогда как аллель А снижает риск развития депрессии из-за физического насилия в детстве (130). 

 

Другие важные полиморфизмы генов ECS связаны с FAAH и CB2r. Во-первых, варианты гена FAAH могут быть связаны с предрасположенностью к депрессиям (126). Фактически, генетически сниженная активность FAAH у носителей аллеля А полиморфизма FAAH rs324420 (C385A) представляет собой фактор риска развития тревоги и депрессии у пациентов, подвергшихся повторяющимся травмам в детстве. Интересно, что авторы отметили, что этот генотип может повлечь за собой фармакогенетические последствия, а именно неэффективность или выраженные побочные эффекты ингибиторов FAAH в этой субпопуляции (131)

 

Шизофрения

 

Широкий спектр психотических эффектов, вызванных потреблением каннабиса  и приписываемых действию экзогенного каннабиноида THC дают основания предполагать о роли ЭКС в патогенезе шизофрении(132). Поэтому большой интерес представляет идентификация конкретных биомаркеров, связанных с функционированием ECS, для профилактических, диагностических или терапевтических целей.

 

Преклинические исследования

 

Доклинические исследования, посвященные роли ЭКС при шизофрении, основаны на оценке дефицита сенсомоторного гейтирования с помощью парадигмы предымпульсного торможения (ППТ) (133,134). Фактически, результаты исследований с использованием фармакологических подходов показали, что активация CB1r вызывает психотические эффекты, тогда как блокада CB1r вызывает противоположные действия. (135- 137).

 

Узнав, что модуляция CB1r вызывает сенсомоторные изменения, были использованы различные животные модели шизофрении, чтобы выяснить, может ли блокада CB1r быть использована для терапии Блокада рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (NMDAr) была использована для моделирования симптомов шизофрении у грызунов (138). Интересно, что введение антагонистов ЭКС значительно устраняет вызванное фенциклидином нарушение ППТ аналогично клозапину (139), а также нарушения памяти и распознавания (140). Другой антагонист NMDAr, используемый для моделирования поведения, подобного шизофрении, – это MK-801. Введение антагониста CB1r обратило вызванные антагонистом NMDAr когнитивные нарушения и уменьшило каталепсию и прибавку в весе, вызванные клинически используемыми антипсихотическими препаратами (галоперидолом, оланзапином) (138-140)Следовательно, кажется, что блокада CB1r может иметь соответствующие терапевтические применения для лечения шизофрении.

 

Интересно, что опосредованная лентивирусами сверхэкспрессия CB1r в гиппокампе крыс вызвала значительные шизофренические, когнитивные и социальные (142).

 

Клинические исследования

 

На сегодняшний день были предприняты большие усилия для выяснения роли, которую CB1r играет в шизофрении. Накопленные клинические данные ясно показывают значительные изменения уровней экспрессии белка и гена CB1r, а также определенные корреляции полиморфизма CNR1, особенно в головном мозге, а также в клетках периферической крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. 

 

В нескольких опубликованных исследованиях анализировались уровни экспрессии белка CB1r и гена в различных посмертных областях мозга больных шизофренией. Значительное увеличение плотности CB1r было найдено в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) (143–145) у пациентов с параноидальной шизофренией (144). Кроме того, более высокие уровни связывания CB1r были показаны в левой передней поясной коре (146) и в поверхностных слоях задней поясной извилины (PCC) (147-149) у больных шизофренией. 

 

Помимо обширной литературы, оценивающей роль CB1r при шизофрении, были предприняты некоторые усилия, что бы определить могут ли эндоканнабиноиды и их ферменты служить биомаркерами. Leweke и cols сообщили о значительном повышении уровней AEA в спинномозговой жидкости больных шизофренией (300). У пациентов с параноидальной шизофренией, ранее не получавших антипсихотики, наблюдалось восьмикратное увеличение уровней AEA в спинномозговой жидкости, тогда как у пациентов, получавших типичные антипсихотики, изменений не наблюдалось. Более того, уровни AEA отрицательно коррелировали с психотическими симптомами у немедикаментозных больных острой шизофренией (150). Пока данных не хватает, чтобы однозначно говорить о эндоканнабиноидах, как о биомаркерах, но их достаточно, чтобы продолжать исследования в этом направлении.

 

Были изучены ферменты, разрушающие эндоканнабиноиды, но не было получено значимых ассоциаций (151, 152), хотя исследования FAAH и MAGL продолжаются.

 

Биполярное расстройство

 

Биполярное расстройство – эндогенное психическое расстройство, проявляющаяся в виде аффективных состояний(маниакальных, депрессивных и смешанных). Несмотря на существование достаточно эффективной терапии, существует большая группа пациентов, не поддающихся лечению, что требует разработки новых и препаратов и поиска новых мишеней терапии. В этом смысле тесное участие ECS в регуляции настроения предполагает его участие в BD (153).

 

Имеется ограниченная информация о влиянии ECS на патофизиологию BD. Таким образом, необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования для дальнейшего изучения его роли в развитии этого нейропсихиатрического расстройства и его полезности в качестве терапевтической мишени для улучшения лечения BD.

 

Множественные исследования роли CB1r в патогенезе биполярного расстройства не нашли никакой корреляции.(154-156)

 

В связи с отсутствием таковой связи исследователи переключили свое внимание на исследовании CB2r. Полногеномное исследование, проведенное в популяции из британского биобанка, выявило ассоциацию локуса в CNR2 с тревожными психотическими переживаниями, что подтверждает общую генетическую предрасположенность к BD и другим нервно-психическим расстройствам (157).

 

Посттравматическое стрессовое расстройство

 

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — тяжёлое психическое состояние, возникающее в результате единичного или повторяющихся событий, оказывающих сверхмощное негативное воздействие на психику индивида. Травматичность события тесно связана с ощущением собственной беспомощности из-за невозможности эффективно действовать в опасной ситуации.


Нейробиологические механизмы, лежащие в основе симптоматики, связанной с посттравматическим стрессовым расстройством, до конца не изучены, что является ограничивающим фактором для выявления новых терапевтических целей. В связи с этим была предложена релевантная связь между ECS и PTSD, дающая интересные результаты необходимые для потенциальной разработки новых фармакологических подходов., доклинические и клинические данные указывают на участи CB1r или FAAH в патогенезе посттравматического стрессового расстройства, что предполагает их потенциальную роль в качестве биомаркеров посттравматического стрессового расстройства (158, 159).

 

Доклинические исследования

 

Участие CB1r в ПТСР подтверждается наличием этого рецептора в областях мозга, регулирующих реакцию на стресс и результатами исследований изменений, наблюдаемые в различных моделях ПТСР на животных. При симуляции ПТСР у животных(мышей) были обнаружены обнаружены более высокие уровни мРНК CB1r в миндалине(160), а повышенная плотность CBR1 в миндалине и гиппоталамусе(161).

 

Введение агонистов CB1r привело к нормализации индуцированной шоком активации CB1r в области префронтальной коры и гиппокампе (161, 162). Кроме того введение агонистов в миндалевидное телов приводило к уменьшению страха и тревоги у грызунов (161, 164, 165). Введение антагонистов наооборот приводила к нарастанию тревожной симптоматики и замедлению ее угасания (162,163).

 

Ингибирование FAAH значительно облегчает CB1r-опосредованную передачу сигналов AEA и может вызывать более широкий спектр полезных биологических эффектов, чем те, которые вызываются прямой активацией CB1r. Введени ингибиторов приводило к значительному снижению страха и ускоряло угасание тревожной симптоматики у грызунов(164,166)

 

Клинические исследования

 

У людей в основном изучали возможную корреляцию между полиморфизмом CNR1 и симптомами ПТСР. Исследование показало, что полиморфизм rs1049353 усиливает выраженность страха у, но не симптомы дисфории у людей подвергшихся физическому насилию при посттравматическом стрессовом расстройстве (167). В другом исследовании, проведенном в европеоидной популяции были получены результаты что вариант C-A чаще встречается у пациентов с посттравматическим стрессовом расстройстве, а вариант C-G реже по сравнению с контрольной группой, не страдающей посттравматическим стрессовым расстройством (168).

 

Другое исследование выбранной группы пациентов, пострадавших от террористических атак Всемирного торгового центра в 2001 году показало, что у людей с ПТСР уровни 2-АГ были значительно снижены, а уровни АЕА не изменены (169). Такие же данные были получены в исследовании людей, участвовавших в военных конфликтах(170).

 

Низкий уровень FAAH и увеличение АЕА-индуцированной передачи сигнала коррелирует с низким баллом по стресс-реактивности (171-173).

 

Исследование Rabinak and cols. провели исследование фМРТ с участием здоровых добровольцев и пациентов, получавших острый пероральный прием дронабинола (синтетического ТГК) и участвовавших в имплозивной терапии. Дронабинол ускорил угасание и привыкание к стрессору, представив первое доказательство возможно использовании агонистов ЭКС в терапии пациентов с ПТСР (174, 175)

 

Некоторые клинические испытания с пациентами с посттравматическим стрессовым расстройством показали полезность дронабинола для снижения общей тяжести симптомов посттравматического стрессового расстройства, улучшения качества сна, уменьшения частоты ночных кошмаров и симптомов гипервозбуждения (176). Аналогичные результаты были получены с набилоном, поскольку его введение пациентам с посттравматическим стрессовым расстройством улучшило качество сна, уменьшив частоту и интенсивность ночных кошмаров (177, 178). 

 

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

 

 СДВГ – это нервно-психическое расстройство, характеризующееся стойким паттерном невнимательности и / или гиперактивно-импульсивным поведением которое мешает или снижает качество социальной или профессиональной деятельности.

 

Доклинические исследования

 


В эксперименте, проведенном на крысах SHR (модель на животных, воспроизводящая некоторые признаки СДВГ), оценивали модулирующее влияние каннабиноидной системы на импульсивность, при введение агонистов выраженность импульсивного поведения снижалось, а при введении антагонистов соответсвенно повышалась. Кроме того, базальная экспрессия гена и белка CB1r в стволе мозга крыс SHR была значительно ниже по сравнению с контрольной группой (179-180).

 

Для лечения СДВГ в США часто назначают производные амфетамина и метилфенидата, исследования показали что введение агонистов CB1r повышает эффективность такой терапии, усиляя дофаминергическую передачу сигналов в мезолимбической системе (181).

 

Клинические исследования

 

Исследования генетических полиморфизмов у детей с СДВГ и их родителей показали значительную связь гаплотипа SNP (C-G) с СДВГ.(182,183)

 

Расстройства пищевого поведения

 

Наиболее распространенными расстройствами пищевого поведения являются нервная анорексия (НА) и нервная булимия (НБ)

 

ECS играет важную регулирующую роль в пищевом поведении и энергетическом балансе (183), что привлекло внимание к его взаимосвязи с расстройствами пищевого поведения.

 

 Острое введение римонабанта(антагонист ЭКС) уменьшало потребление пищи и приводило к снижению массы тела. Однако длительное лечение привело к толерантности к гипофагическим эффектам блокады CB1r без изменений в приеме пищи, массе тела или экспрессии гена мРНК гипоталамуса (184).

 

Клинические исследования

 

Были проведены исследования, которые обнаружили снижение АЕА и плотности CB1r в гипофизе и гипоталамусе у пациентов с аноресксией (185).

 

Исследования на людях

 

Несмотря на некоторый прогресс в понимании механизмов, лежащих в основе расстройств пищевого поведения и регуляции массы тела, все еще недостаточно информации, чтобы предложить лечение, связанное с каннабиноидами, для пациентов с расстройствами пищевого поведения, что открывает простор для дальнейших исследований

 

Выводы

 

Тесное участие ECS в этиологии и невропатологии нервно-психических расстройств неоспоримо. Принимая во внимание острую необходимость выявления новых и более совершенных биомаркеров в психиатрии, данные, включенные в этот обзор, предоставляют обзор возможностей, которые предлагают каннабиноидные рецепторы эндогенные каннабиноидные лиганды или их метаболизирующие ферменты (в качестве потенциальных биомаркеров в клинических условиях.

 

 


Основные выводы относительно терапевтического потенциала влияния на компоненты эндоканнабиноидной системы (ЭКС) фармакологическими и генетическими подходами при тревоге, депрессии, шизофрении и посттравматическом стрессовом расстройстве.

 

Тесное участие ECS в этиологии и невропатологии нервно-психических расстройств неоспоримо. Принимая во внимание острую необходимость выявления новых и более совершенных биомаркеров в психиатрии, данные, включенные в этот обзор, предоставляют обзор возможностей, которые предлагают каннабиноидные рецепторы эндогенные каннабиноидные лиганды или их метаболизирующие ферменты (в качестве потенциальных биомаркеров в клинических условиях. Большое количество фармакологических исследований различных каннабиноидных соединений, в основном проводимых на животных моделях, предоставило интересную и многообещающую информацию для разработки новых терапевтических стратегий, которые, отдельно или в сочетании с лекарствами, которые в настоящее время используются в психиатрии, могут улучшить эффективность и безопасность терапии психических расстройств.

Автор перевода: Викторов А.

Источники:
 

  1. G.B.D. Disease, I. Injury, and C. Prevalence Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet (2018) 392:1789–858. 10.1016/S0140-6736(18)32279-7 
  2. Vigo D, Thornicroft G, Atun R. Estimating the true global burden of mental illness. Lancet Psychiatry (2016) 3:171–8. 10.1016/S2215-0366(15)00505-2 
  3. Krystal JH, State MW. Psychiatric disorders: diagnosis to therapy. Cell (2014) 157:201–14. 10.1016/j.cell.2014.02.042 
  4. Scarr E, Millan MJ, Bahn S, Bertolino A, Turck CW, Kapur S, et al. Biomarkers for Psychiatry: The Journey from Fantasy to Fact, a Report of the 2013 CINP Think Tank. Int J Neuropsychopharmacol (2015) 18:pyv042. 10.1093/ijnp/pyv042 
  5. Venkatasubramanian G, Keshavan MS. Biomarkers in Psychiatry – A Critique. Ann Neurosci (2016) 23:3–5. 10.1159/000443549 
  6. Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol (2013) 64:21–47. 10.1146/annurev-psych-113011-143739 
  7. Ashton JC, Dowie MJ, Glass M. The endocannabinoid system and human brain functions: insight from memory, motor, and mood pathologies, The endocananbinoid system: genetics, biochemistry, brain disorders, and therapy. Cambridge (Massachusetts), USA: (2017) p. 115–86. 
  8. Manzanares J, Uriguen L, Rubio G, Palomo T. Role of endocannabinoid system in mental diseases. Neurotox Res (2004) 6:213–24. 10.1007/BF03033223 
  9. Marco EM, Garcia-Gutierrez MS, Bermudez-Silva FJ, Moreira FA, Guimaraes F, Manzanares J, et al. Endocannabinoid system and psychiatry: in search of a neurobiological basis for detrimental and potential therapeutic effects. Front Behav Neurosci (2011) 5:63. 10.3389/fnbeh.2011.00063 
  10. Parolaro D, Realini N, Vigano D, Guidali C, Rubino T. The endocannabinoid system and psychiatric disorders. Exp Neurol (2010) 224:3–14. 10.1016/j.expneurol.2010.03.018 
  11. Katzman MA, Furtado M, Anand L. Targeting the Endocannabinoid System in Psychiatric Illness. J Clin Psychopharmacol (2016) 36:691–703. 10.1097/JCP.0000000000000581 
  12. Ritchie H, Roser M. (2020). Published online at OurWorldInData.org. 
  13. Bromet E, Karam E, Koenen K, Stein D. The Global Epidemiology of Trauma Exposure and Posttraumatic Stress Disorder. Cambridge: Cambridge University Press; (2018). 
  14. Fayyad J, Sampson NA, Hwang I, Adamowski T, Aguilar-Gaxiola S, Al-Hamzawi A, et al. The descriptive epidemiology of DSM-IV Adult ADHD in the World Health Organization World Mental Health Surveys. Atten Defic Hyperact Disord (2017) 9:47–65. 10.1007/s12402-016-0208-3 
  15. Katona I, Freund TF. Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain. Annu Rev Neurosci (2012) 35:529–58. 10.1146/annurev-neuro-062111-150420 
  16. Atkinson DL, Abbott JK. Cannabinoids and the brain: the effects of endogenous and exogenous cannabinoids on brain systems and function, The complex connection between cannabis and schizophrenia. Cambridge (Massachusetts), USA: (2018) p. 37–74. 
  17. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci (2003) 4:873–84. 10.1038/nrn1247 
  18. Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. Int J Mol Sci (2018) 19: 833. 10.3390/ijms19030833 
  19. Mackie K. Distribution of cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system. Handb Exp Pharmacol (2005), 168: 299–325. 10.1007/3-540-26573-2_10 
  20. Rodriguez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A, Navarro M. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol (2005) 40:2–14. 10.1093/alcalc/agh110 
  21. Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM. Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience (1998) 83:393–411. 10.1016/s0306-4522(97)00436-3 
  22. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature (1990) 346:561–4. 10.1038/346561a0 
  23. Gutierrez-Rodriguez A, Puente N, Elezgarai I, Ruehle S, Lutz B, Reguero L, et al. Anatomical characterization of the cannabinoid CB1 receptor in cell-type-specific mutant mouse rescue models. J Comp Neurol (2017) 525:302–18. 10.1002/cne.24066 
  24. Piazza PV, Cota D, Marsicano G. The CB1 Receptor as the Cornerstone of Exostasis. Neuron (2017) 93:1252–74. 10.1016/j.neuron.2017.02.002 
  25. Busquets-Garcia A, Bains J, Marsicano G. CB1 Receptor Signaling in the Brain: Extracting Specificity from Ubiquity. Neuropsychopharmacology (2018) 43:4–20. 10.1038/npp.2017.206 
  26. Howlett AC, Bidaut-Russell M, Devane WA, Melvin LS, Johnson MR, Herkenham M. The cannabinoid receptor: biochemical, anatomical and behavioral characterization. Trends Neurosci (1990) 13:420–3. 10.1016/0166-2236(90)90124-S 
  27. Hu SS, Mackie K. Distribution of the Endocannabinoid System in the Central Nervous System. Handb Exp Pharmacol (2015) 231:59–93. 10.1007/978-3-319-20825-1_3 
  28. Batkai S, Jarai Z, Wagner JA, Goparaju SK, Varga K, Liu J, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med (2001) 7:827–32. 10.1038/89953 
  29. Wagner JA, Varga K, Ellis EF, Rzigalinski BA, Martin BR, Kunos G. Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in haemorrhagic shock. Nature (1997) 390:518–21. 10.1038/37371 
  30. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther (1997) 74:129–80. 10.1016/S0163-7258(97)82001-3 
  31. Pertwee RG, Ross RA. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2002) 66:101–21. 10.1054/plef.2001.0341 
  32. Galiegue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D, Carayon P, et al. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem (1995) 232:54–61. 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x 
  33. Guindon J, Hohmann AG. The endocannabinoid system and pain. CNS Neurol Disord Drug Targets (2009) 8:403–21. 10.2174/187152709789824660 
  34. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature (1993) 365:61–5. 10.1038/365061a0 
  35. Cabral GA, Griffin-Thomas L. Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation: therapeutic prospects for neuroinflammation. Expert Rev Mol Med (2009) 11:e3. 10.1017/S1462399409000957 
  36. Benito C, Nunez E, Tolon RM, Carrier EJ, Rabano A, Hillard CJ, et al. Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci (2003) 23:11136–41. 10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003 
  37. Yiangou Y, Facer P, Durrenberger P, Chessell IP, Naylor A, Bountra C, et al. COX-2, CB2 and P2X7-immunoreactivities are increased in activated microglial cells/macrophages of multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis spinal cord. BMC Neurol (2006) 6:12. 10.1186/1471-2377-6-12 
  38. Guzman M, Sanchez C, Galve-Roperh I. Control of the cell survival/death decision by cannabinoids. J Mol Med (Berl) (2001) 78:613–25. 10.1007/s001090000177 
  39. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science (2005) 310:329–32. 10.1126/science.1115740 
  40. Gong JP, Onaivi ES, Ishiguro H, Liu QR, Tagliaferro PA, Brusco A, et al. Cannabinoid CB2 receptors: immunohistochemical localization in rat brain. Brain Res (2006) 1071:10–23. 10.1016/j.brainres.2005.11.035 
  41. Onaivi ES. Neuropsychobiological evidence for the functional presence and expression of cannabinoid CB2 receptors in the brain. Neuropsychobiology (2006) 54:231–46. 10.1159/000100778 
  42. Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Perchuk A, Meozzi PA, et al. Discovery of the presence and functional expression of cannabinoid CB2 receptors in brain. Ann N Y Acad Sci (2006) 1074:514–36. 10.1196/annals.1369.052 
  43. Garcia-Gutierrez MS, Perez-Ortiz JM, Gutierrez-Adan A, Manzanares J. Depression-resistant endophenotype in mice overexpressing cannabinoid CB(2) receptors. Br J Pharmacol (2010) 160:1773–84. 10.1111/j.1476-5381.2010.00819.x 
  44. Zhang HY, Gao M, Liu QR, Bi GH, Li X, Yang HJ, et al. Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice. Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111:E5007–15. 10.1073/pnas.1413210111 
  45. Cabral GA, Raborn ES, Griffin L, Dennis J, Marciano-Cabral F. CB2 receptors in the brain: role in central immune function. Br J Pharmacol (2008) 153:240–51. 10.1038/sj.bjp.0707584 46. Garcia-Gutierrez MS, Navarrete F, Navarro G, Reyes-Resina I, Franco R, Lanciego JL, et al. Alterations in Gene and Protein Expression of Cannabinoid CB2 and GPR55 Receptors in the Dorsolateral Prefrontal Cortex of Suicide Victims. Neurotherapeutics (2018) 15:796–806. 10.1007/s13311-018-0610-y 
  46. Liu QR, Canseco-Alba A, Zhang HY, Tagliaferro P, Chung M, Dennis E, et al. Cannabinoid type 2 receptors in dopamine neurons inhibits psychomotor behaviors, alters anxiety, depression and alcohol preference. Sci Rep (2017) 7:17410. 10.1038/s41598-017-17796-y 
  47. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, et al. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB(1) and CB(2). Pharmacol Rev (2010) 62:588–631. 10.1124/pr.110.003004 
  48. Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev (2009) 89:309–80. 10.1152/physrev.00019.2008 
  49. Alger BE, Kim J. Supply and demand for endocannabinoids. Trends Neurosci (2011) 34:304–15. 10.1016/j.tins.2011.03.003 
  50. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science (1992) 258:1946–9. 10.1126/science.1470919 
  51. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol (1995) 50:83–90. 10.1016/0006-2952(95)00109-D 
  52. Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N. Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners. J Biol Chem (2004) 279:5298–305. 10.1074/jbc.M306642200 
  53. Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci (2015) 16:30–42. 10.1038/nrn3876 
  54. Ueda N. Endocannabinoid hydrolases. Prostaglandins Other Lipid Mediat (2002) 68-69:521–34. 10.1016/S0090-6980(02)00053-9 
  55. Egertova M, Cravatt BF, Elphick MR. Comparative analysis of fatty acid amide hydrolase and cb(1) cannabinoid receptor expression in the mouse brain: evidence of a widespread role for fatty acid amide hydrolase in regulation of endocannabinoid signaling. Neuroscience (2003) 119:481–96. 10.1016/S0306-4522(03)00145-3 
  56. Fezza F, Bari M, Florio R, Talamonti E, Feole M, Maccarrone M. Endocannabinoids, related compounds and their metabolic routes. Molecules (2014) 19:17078–106. 10.3390/molecules191117078 
  57. Gao Y, Vasilyev DV, Goncalves MB, Howell FV, Hobbs C, Reisenberg M, et al. Loss of retrograde endocannabinoid signaling and reduced adult neurogenesis in diacylglycerol lipase knock-out mice. J Neurosci (2010) 30:2017–24. 10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010 
  58. Tanimura A, Yamazaki M, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Kawata S, Abe M, et al. The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol produced by diacylglycerol lipase alpha mediates retrograde suppression of synaptic transmission. Neuron (2010) 65:320–7. 10.1016/j.neuron.2010.01.021 [
  59. Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM, Freund TF, Katona I, Sensi SL, et al. Brain monoglyceride lipase participating in endocannabinoid inactivation. Proc Natl Acad Sci U S A (2002) 99:10819–24. 10.1073/pnas.152334899 
  60. Marco EM, Echeverry-Alzate V, Lopez-Moreno JA, Gine E, Penasco S, Viveros MP. Consequences of early life stress on the expression of endocannabinoid-related genes in the rat brain. Behav Pharmacol (2014) 25:547–56. 10.1097/FBP.0000000000000068
  61. Boero G, Pisu MG, Biggio F, Muredda L, Carta G, Banni S, et al. Impaired glucocorticoid-mediated HPA axis negative feedback induced by juvenile social isolation in male rats. Neuropharmacology (2018) 133:242–53. 10.1016/j.neuropharm.2018.01.045 
  62. Sutt S, Raud S, Areda T, Reimets A, Koks S, Vasar E. Cat odour-induced anxiety–a study of the involvement of the endocannabinoid system. Psychopharmacol (Berl) (2008) 198:509–20. 10.1007/s00213-007-0927-4 
  63. Cagni P, Barros M. Cannabinoid type 1 receptor ligands WIN 55,212-2 and AM 251 alter anxiety-like behaviors of marmoset monkeys in an open-field test. Behav Brain Res (2013) 240:91–4. 10.1016/j.bbr.2012.11.018
  64. Morena M, Patel S, Bains JS, Hill MN. Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System. Neuropsychopharmacology (2016) 41:80–102. 10.1038/npp.2015.166 
  65. Lutz B, Marsicano G, Maldonado R, Hillard CJ. The endocannabinoid system in guarding against fear, anxiety and stress. Nat Rev Neurosci (2015) 16:705–18. 10.1038/nrn4036 
  66. Witkin JM, Tzavara ET, Nomikos GG. A role for cannabinoid CB1 receptors in mood and anxiety disorders. Behav Pharmacol (2005) 16:315–31. 10.1097/00008877-200509000-00005 
  67. Valverde O. Participation of the cannabinoid system in the regulation of emotional-like behaviour. Curr Pharm Des (2005) 11:3421–9. 10.2174/138161205774370780 
  68. Garcia-Gutierrez MS, Manzanares J. The cannabinoid CB1 receptor is involved in the anxiolytic, sedative and amnesic actions of benzodiazepines. J Psychopharmacol (2010) 24:757–65. 10.1177/0269881109106910 
  69. Lisboa SF, Niraula A, Resstel LB, Guimaraes FS, Godbout JP, Sheridan JF. Repeated social defeat-induced neuroinflammation, anxiety-like behavior and resistance to fear extinction were attenuated by the cannabinoid receptor agonist WIN55,212-2. Neuropsychopharmacology (2018) 43:1924–33. 10.1038/s41386-018-0064-2 
  70. Naderi N, Haghparast A, Saber-Tehrani A, Rezaii N, Alizadeh AM, Khani A, et al. Interaction between cannabinoid compounds and diazepam on anxiety-like behaviour of mice. Pharmacol Biochem Behav (2008) 89:64–75. 10.1016/j.pbb.2007.11.001 
  71. Viveros MP, Marco EM, File SE. Endocannabinoid system and stress and anxiety responses. Pharmacol Biochem Behav (2005) 81:331–42. 10.1016/j.pbb.2005.01.029 
  72. Komaki A, Hashemi-Firouzi N, Shojaei S, Souri Z, Heidari S, Shahidi S. Study the Effect of Endocannabinoid System on Rat Behavior in Elevated Plus-Maze. Basic Clin Neurosci (2015) 6:147–53. 
  73. Rey AA, Purrio M, Viveros MP, Lutz B. Biphasic effects of cannabinoids in anxiety responses: CB1 and GABA(B) receptors in the balance of GABAergic and glutamatergic neurotransmission. Neuropsychopharmacology (2012) 37:2624–34. 10.1038/npp.2012.123 
  74. Faraji N, Komaki A, Salehi I. Interaction Between the Cannabinoid and Vanilloid Systems on Anxiety in Male Rats. Basic Clin Neurosci (2017) 8:129–37. 10.18869/nirp.bcn.8.2.129 
  75. Campos AC, Guimaraes FS. Evidence for a potential role for TRPV1 receptors in the dorsolateral periaqueductal gray in the attenuation of the anxiolytic effects of cannabinoids. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33:1517–21. 10.1016/j.pnpbp.2009.08.017 
  76. Fogaca MV, Aguiar DC, Moreira FA, Guimaraes FS. The endocannabinoid and endovanilloid systems interact in the rat prelimbic medial prefrontal cortex to control anxiety-like behavior. Neuropharmacology (2012) 63:202–10. 10.1016/j.neuropharm.2012.03.007 
  77. Mendiguren A, Aostri E, Pineda J. Regulation of noradrenergic and serotonergic systems by cannabinoids: relevance to cannabinoid-induced effects. Life Sci (2018) 192:115–27. 10.1016/j.lfs.2017.11.029 
  78. Haring M, Enk V, Aparisi Rey A, Loch S, Ruiz de Azua I, Weber T, et al. Cannabinoid type-1 receptor signaling in central serotonergic neurons regulates anxiety-like behavior and sociability. Front Behav Neurosci (2015) 9:235. 10.3389/fnbeh.2015.00235 
  79. Zarrindast MR, Mahboobi S, Sadat-Shirazi MS, Ahmadi S. Anxiolytic-like effect induced by the cannabinoid CB1 receptor agonist, arachydonilcyclopropylamide (ACPA), in the rat amygdala is mediated through the D1 and D2 dopaminergic systems. J Psychopharmacol (2011) 25:131–40. 10.1177/0269881110376688 
  80. Zarrindast MR, Sarahroodi S, Arzi A, Khodayar MJ, Taheri-Shalmani S, Rezayof A. Cannabinoid CB1 receptors of the rat central amygdala mediate anxiety-like behavior: interaction with the opioid system. Behav Pharmacol (2008) 19:716–23. 10.1097/FBP.0b013e3283123c83 
  81. Lee TT, Gorzalka BB. Evidence for a Role of Adolescent Endocannabinoid Signaling in Regulating HPA Axis Stress Responsivity and Emotional Behavior Development. Int Rev Neurobiol (2015) 125:49–84. 10.1016/bs.irn.2015.09.002 
  82. Lazary J, Lazary A, Gonda X, Benko A, Molnar E, Hunyady L, et al. Promoter variants of the cannabinoid receptor 1 gene (CNR1) in interaction with 5-HTTLPR affect the anxious phenotype. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet (2009) 150B:1118–27. 10.1002/ajmg.b.31024
  83. Fabre LF, McLendon D. The efficacy and safety of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. J Clin Pharmacol (1981) 21:377S–82S. 10.1002/j.1552-4604.1981.tb02617.x 
  84. Crippa JA, Zuardi AW, Martin-Santos R, Bhattacharyya S, Atakan Z, McGuire P, et al. Cannabis and anxiety: a critical review of the evidence. Hum Psychopharmacol (2009) 24:515–23. 10.1002/hup.1048 
  85. Bhattacharyya S, Egerton A, Kim E, Rosso L, Riano Barros D, Hammers A, et al. Acute induction of anxiety in humans by delta-9-tetrahydrocannabinol related to amygdalar cannabinoid-1 (CB1) receptors. Sci Rep (2017) 7:15025. 10.1038/s41598-017-14203-4 
  86. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet (2007) 370:1706–13. 10.1016/S0140-6736(07)61721-8 
  87. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, Linares IM, Arrais KC, de Oliveira DC, et al. Rimonabant effects on anxiety induced by simulated public speaking in healthy humans: a preliminary report. Hum Psychopharmacol (2014) 29:94–9. 10.1002/hup.2374 
  88. Bedse G, Hartley ND, Neale E, Gaulden AD, Patrick TA, Kingsley PJ, et al. Functional Redundancy Between Canonical Endocannabinoid Signaling Systems in the Modulation of Anxiety. Biol Psychiatry (2017) 82:488–99. 10.1016/j.biopsych.2017.03.002 
  89. Bedse G, Bluett RJ, Patrick TA, Romness NK, Gaulden AD, Kingsley PJ, et al. Therapeutic endocannabinoid augmentation for mood and anxiety disorders: comparative profiling of FAAH, MAGL and dual inhibitors. Transl Psychiatry (2018) 8:92. 10.1038/s41398-018-0141-7 
  90. Chicca A, Nicolussi S, Bartholomaus R, Blunder M, Aparisi Rey A, Petrucci V, et al. Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake. Proc Natl Acad Sci U S A (2017) 114:E5006–15. 10.1073/pnas.1704065114 
  91. Kinsey SG, O’Neal ST, Long JZ, Cravatt BF, Lichtman AH. Inhibition of endocannabinoid catabolic enzymes elicits anxiolytic-like effects in the marble burying assay. Pharmacol Biochem Behav (2011) 98:21–7. 10.1016/j.pbb.2010.12.002 
  92. Busquets-Garcia A, Puighermanal E, Pastor A, de la Torre R, Maldonado R, Ozaita A. Differential role of anandamide and 2-arachidonoylglycerol in memory and anxiety-like responses. Biol Psychiatry (2011) 70:479–86. 10.1016/j.biopsych.2011.04.022 
  93. Bluett RJ, Gamble-George JC, Hermanson DJ, Hartley ND, Marnett LJ, Patel S. Central anandamide deficiency predicts stress-induced anxiety: behavioral reversal through endocannabinoid augmentation. Transl Psychiatry (2014) 4:e408. 10.1038/tp.2014.53 
  94. Hill MN, Kumar SA, Filipski SB, Iverson M, Stuhr KL, Keith JM, et al. Disruption of fatty acid amide hydrolase activity prevents the effects of chronic stress on anxiety and amygdalar microstructure. Mol Psychiatry (2013) 18:1125–35. 10.1038/mp.2012.90 
  95. Aisenberg N, Serova L, Sabban EL, Akirav I. The effects of enhancing endocannabinoid signaling and blocking corticotrophin releasing factor receptor in the amygdala and hippocampus on the consolidation of a stressful event. Eur Neuropsychopharmacol (2017) 27:913–27. 10.1016/j.euroneuro.2017.06.006 
  96. Bortolato M, Campolongo P, Mangieri RA, Scattoni ML, Frau R, Trezza V, et al. Anxiolytic-like properties of the anandamide transport inhibitor AM404. Neuropsychopharmacology (2006) 31:2652–9. 10.1038/sj.npp.1301061 
  97. Campos AC, Ferreira FR, Guimaraes FS, Lemos JI. Facilitation of endocannabinoid effects in the ventral hippocampus modulates anxiety-like behaviors depending on previous stress experience. Neuroscience (2010) 167:238–46. 10.1016/j.neuroscience.2010.01.062 
  98. Duan T, Gu N, Wang Y, Wang F, Zhu J, Fang Y, et al. Fatty acid amide hydrolase inhibitors produce rapid anti-anxiety responses through amygdala long-term depression in male rodents. J Psychiatry Neurosci (2017) 42:230–41. 10.1503/jpn.160116 
  99. El-Alfy AT, Abourashed EA, Patel C, Mazhari N, An H, Jeon A. Phenolic compounds from nutmeg (Myristica fragrans Houtt.) inhibit the endocannabinoid-modulating enzyme fatty acid amide hydrolase. J Pharm Pharmacol (2019) 71:1879–89. 10.1111/jphp.13174 
  100. Griebel G, Stemmelin J, Lopez-Grancha M, Fauchey V, Slowinski F, Pichat P, et al. The selective reversible FAAH inhibitor, SSR411298, restores the development of maladaptive behaviors to acute and chronic stress in rodents. Sci Rep (2018) 8:2416. 10.1038/s41598-018-20895-z 
  101. Kathuria S, Gaetani S, Fegley D, Valino F, Duranti A, Tontini A, et al. Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat Med (2003) 9:76–81. 10.1038/nm803 
  102. Marco EM, Rapino C, Caprioli A, Borsini F, Laviola G, Maccarrone M. Potential Therapeutic Value of a Novel FAAH Inhibitor for the Treatment of Anxiety. PloS One (2015) 10:e0137034. 10.1371/journal.pone.0137034 
  103. Scherma M, Medalie J, Fratta W, Vadivel SK, Makriyannis A, Piomelli D, et al. The endogenous cannabinoid anandamide has effects on motivation and anxiety that are revealed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition. Neuropharmacology (2008) 54:129–40. 10.1016/j.neuropharm.2007.08.011 
  104. Martin M, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O. Involvement of CB1 cannabinoid receptors in emotional behaviour. Psychopharmacol (Berl) (2002) 159:379–87. 10.1007/s00213-001-0946-5 
  105. 106.1. Shen CJ, Zheng D, Li KX, Yang JM, Pan HQ, Yu XD, et al. Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nat Med (2019) 25:337–49. 10.1038/s41591-018-0299-9 
  106. Vinod KY, Xie S, Psychoyos D, Hungund BL, Cooper TB, Tejani-Butt SM. Dysfunction in fatty acid amide hydrolase is associated with depressive-like behavior in Wistar Kyoto rats. PloS One (2012) 7:e36743. 10.1371/journal.pone.0036743 
  107. Mangieri RA, Piomelli D. Enhancement of endocannabinoid signaling and the pharmacotherapy of depression. Pharmacol Res (2007) 56:360–6. 10.1016/j.phrs.2007.09.003 
  108. Bortolato M, Mangieri RA, Fu J, Kim JH, Arguello O, Duranti A, et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biol Psychiatry (2007) 62:1103–10. 10.1016/j.biopsych.2006.12.001 
  109. Realini N, Vigano D, Guidali C, Zamberletti E, Rubino T, Parolaro D. Chronic URB597 treatment at adulthood reverted most depressive-like symptoms induced by adolescent exposure to THC in female rats. Neuropharmacology (2011) 60:235–43. 10.1016/j.neuropharm.2010.09.003 
  110. Wang Y, Zhang X. FAAH inhibition produces antidepressant-like efforts of mice to acute stress via synaptic long-term depression. Behav Brain Res (2017) 324:138–45. 10.1016/j.bbr.2017.01.054 
  111. Zhang Z, Wang W, Zhong P, Liu SJ, Long JZ, Zhao L, et al. Blockade of 2-arachidonoylglycerol hydrolysis produces antidepressant-like effects and enhances adult hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity. Hippocampus (2015) 25:16–26. 10.1002/hipo.22344 
  112. Dong B, Shilpa BM, Shah R, Goyal A, Xie S, Bakalian MJ, et al. Dual pharmacological inhibitor of endocannabinoid degrading enzymes reduces depressive-like behavior in female rats. J Psychiatr Res (2020) 120:103–12. 10.1016/j.jpsychires.2019.10.010 
  113. Chen DJ, Gao M, Gao FF, Su QX, Wu J. Brain cannabinoid receptor 2: expression, function and modulation. Acta Pharmacol Sin (2017) 38:312–6. 10.1038/aps.2016.149 
  114. Smaga I, Bystrowska B, Gawlinski D, Pomierny B, Stankowicz P, Filip M. Antidepressants and changes in concentration of endocannabinoids and N-acylethanolamines in rat brain structures. Neurotox Res (2014) 26:190–206. 10.1007/s12640-014-9465-0 
  115. Hill MN, Ho WS, Hillard CJ, Gorzalka BB. Differential effects of the antidepressants tranylcypromine and fluoxetine on limbic cannabinoid receptor binding and endocannabinoid contents. J Neural Transm (Vienna) (2008) 115:1673–9. 10.1007/s00702-008-0131-7 
  116. Smaga I, Zaniewska M, Gawlinski D, Faron-Gorecka A, Szafranski P, Cegla M, et al. Changes in the cannabinoids receptors in rats following treatment with antidepressants. Neurotoxicology (2017) 63:13–20. 10.1016/j.neuro.2017.08.012 
  117. Rodriguez-Gaztelumendi A, Rojo ML, Pazos A, Diaz A. Altered CB receptor-signaling in prefrontal cortex from an animal model of depression is reversed by chronic fluoxetine. J Neurochem (2009) 108:1423–33. 10.1111/j.1471-4159.2009.05898.x 
  118. Bambico FR, Katz N, Debonnel G, Gobbi G. Cannabinoids elicit antidepressant-like behavior and activate serotonergic neurons through the medial prefrontal cortex. J Neurosci (2007) 27:11700–11. 10.1523/JNEUROSCI.1636-07.2007 ]
  119. Burokas A, Martin-Garcia E, Gutierrez-Cuesta J, Rojas S, Herance JR, Gispert JD, et al. Relationships between serotonergic and cannabinoid system in depressive-like behavior: a PET study with [11C.-DASB. J Neurochem (2014) 130:126–35. 10.1111/jnc.12716 
  120. Umathe SN, Manna SS, Jain NS. Involvement of endocannabinoids in antidepressant and anti-compulsive effect of fluoxetine in mice. Behav Brain Res (2011) 223:125–34. 10.1016/j.bbr.2011.04.031 
  121. Koethe D, Llenos IC, Dulay JR, Hoyer C, Torrey EF, Leweke FM, et al. Expression of CB1 cannabinoid receptor in the anterior cingulate cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and major depression. J Neural Transm (Vienna) (2007) 114:1055–63. 10.1007/s00702-007-0660-5 
  122. Hill MN, Miller GE, Ho WS, Gorzalka BB, Hillard CJ. Serum endocannabinoid content is altered in females with depressive disorders: a preliminary report. Pharmacopsychiatry (2008) 41:48–53. 10.1055/s-2007-993211 
  123. Heyman E, Gamelin FX, Goekint M, Piscitelli F, Roelands B, Leclair E, et al. Intense exercise increases circulating endocannabinoid and BDNF levels in humans–possible implications for reward and depression. Psychoneuroendocrinology (2012) 37:844–51. 10.1016/j.psyneuen.2011.09.017 
  124. Meyer JD, Crombie KM, Cook DB, Hillard CJ, Koltyn KF. Serum Endocannabinoid and Mood Changes after Exercise in Major Depressive Disorder. Med Sci Sports Exerc (2019) 51:1909–17. 10.1249/MSS.0000000000002006 
  125. Monteleone P, Bifulco M, Maina G, Tortorella A, Gazzerro P, Proto MC, et al. Investigation of CNR1 and FAAH endocannabinoid gene polymorphisms in bipolar disorder and major depression. Pharmacol Res (2010) 61:400–4. 10.1016/j.phrs.2010.01.002 
  126. Schennach R, Zill P, Obermeier M, Hauer D, Dehning S, Cerovecki A, et al. The CNR1 gene in depression and schizophrenia – is there an association with early improvement and response? Psychiatry Res (2012) 196:160. 10.1016/j.psychres.2011.11.021 
  127. Domschke K, Dannlowski U, Ohrmann P, Lawford B, Bauer J, Kugel H, et al. Cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene: impact on antidepressant treatment response and emotion processing in major depression. Eur Neuropsychopharmacol (2008) 18:751–9. 10.1016/j.euroneuro.2008.05.003 
  128. Mitjans M, Gasto C, Catalan R, Fananas L, Arias B. Genetic variability in the endocannabinoid system and 12-week clinical response to citalopram treatment: the role of the CNR1, CNR2 and FAAH genes. J Psychopharmacol (2012) 26:1391–8. 10.1177/0269881112454229 
  129. Agrawal A, Nelson EC, Littlefield AK, Bucholz KK, Degenhardt L, Henders AK, et al. Cannabinoid receptor genotype moderation of the effects of childhood physical abuse on anhedonia and depression. Arch Gen Psychiatry (2012) 69:732–40. 10.1001/archgenpsychiatry.2011.2273 
  130. 131. Lazary J, Eszlari N, Juhasz G, Bagdy G. Genetically reduced FAAH activity may be a risk for the development of anxiety and depression in persons with repetitive childhood trauma. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26:1020–8. 10.1016/j.euroneuro.2016.03.003 
  131. Powell SB, Zhou X, Geyer MA. Prepulse inhibition and genetic mouse models of schizophrenia. Behav Brain Res (2009) 204:282–94. 10.1016/j.bbr.2009.04.021 
  132. Braff DL. Prepulse inhibition of the startle reflex: a window on the brain in schizophrenia. Curr Top Behav Neurosci (2010) 4:349–71. 10.1007/7854_2010_61 
  133. Mansbach RS, Rovetti CC, Winston EN, Lowe 3. , Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716A on the behavior of pigeons and rats. Psychopharmacol (Berl) (1996) 124:315–22. 10.1007/BF02247436 
  134. Martin RS, Secchi RL, Sung E, Lemaire M, Bonhaus DW, Hedley LR, et al. Effects of cannabinoid receptor ligands on psychosis-relevant behavior models in the rat. Psychopharmacol (Berl) (2003) 165:128–35. 10.1007/s00213-002-1240-x 
  135. Hajos M, Hoffmann WE, Kocsis B. Activation of cannabinoid-1 receptors disrupts sensory gating and neuronal oscillation: relevance to schizophrenia. Biol Psychiatry (2008) 63:1075–83. 10.1016/j.biopsych.2007.12.005 
  136. Lee G, Zhou Y. NMDAR Hypofunction Animal Models of Schizophrenia. Front Mol Neurosci (2019) 12:185. 10.3389/fnmol.2019.00185 
  137. Ballmaier M, Bortolato M, Rizzetti C, Zoli M, Gessa G, Heinz A, et al. Cannabinoid receptor antagonists counteract sensorimotor gating deficits in the phencyclidine model of psychosis. Neuropsychopharmacology (2007) 32:2098–107. 10.1038/sj.npp.1301344 
  138. Guidali C, Vigano D, Petrosino S, Zamberletti E, Realini N, Binelli G, et al. Cannabinoid CB1 receptor antagonism prevents neurochemical and behavioural deficits induced by chronic phencyclidine. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14:17–28. 10.1017/S1461145710000209 
  139. Black MD, Stevens RJ, Rogacki N, Featherstone RE, Senyah Y, Giardino O, et al. AVE1625, a cannabinoid CB1 receptor antagonist, as a co-treatment with antipsychotics for schizophrenia: improvement in cognitive function and reduction of antipsychotic-side effects in rodents. Psychopharmacol (Berl) (2011) 215:149–63. 10.1007/s00213-010-2124-0 
  140. Kruk-Slomka M, Budzynska B, Slomka T, Banaszkiewicz I, Biala G. The Influence of the CB1 Receptor Ligands on the Schizophrenia-Like Effects in Mice Induced by MK-801. Neurotox Res (2016) 30:658–76. 10.1007/s12640-016-9662-0 
  141. Perez SM, Donegan JJ, Boley AM, Aguilar DD, Giuffrida A, Lodge DJ. Ventral hippocampal overexpression of Cannabinoid Receptor Interacting Protein 1 (CNRIP1) produces a schizophrenia-like phenotype in the rat. Schizophr Res (2019) 206:263–70. 10.1016/j.schres.2018.11.006 
  142. Dean B, Sundram S, Bradbury R, Scarr E, Copolov D. Studies on [3H.CP-55940 binding in the human central nervous system: regional specific changes in density of cannabinoid-1 receptors associated with schizophrenia and cannabis use. Neuroscience (2001) 103:9–15. 10.1016/S0306-4522(00)00552-2 
  143. Jenko KJ, Hirvonen J, Henter ID, Anderson KB, Zoghbi SS, Hyde TM, et al. Binding of a tritiated inverse agonist to cannabinoid CB1 receptors is increased in patients with schizophrenia. Schizophr Res (2012) 141:185–8. 10.1016/j.schres.2012.07.021 
  144. Volk DW, Eggan SM, Horti AG, Wong DF, Lewis DA. Reciprocal alterations in cortical cannabinoid receptor 1 binding relative to protein immunoreactivity and transcript levels in schizophrenia. Schizophr Res (2014) 159:124–9. 10.1016/j.schres.2014.07.017 
  145. Dalton VS, Long LE, Weickert CS, Zavitsanou K. Paranoid schizophrenia is characterized by increased CB1 receptor binding in the dorsolateral prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology (2011) 36:1620–30. 10.1038/npp.2011.43 
  146. Zavitsanou K, Garrick T, Huang XF. Selective antagonist [3H.SR141716A binding to cannabinoid CB1 receptors is increased in the anterior cingulate cortex in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2004) 28:355–60. 10.1016/j.pnpbp.2003.11.005 
  147. Newell KA, Deng C, Huang XF. Increased cannabinoid receptor density in the posterior cingulate cortex in schizophrenia. Exp Brain Res (2006) 172:556–60. 10.1007/s00221-006-0503-x 
  148. Dong R, Liu X, Liu Y, Deng Z, Nie X, Wang X, et al. Enrichment of epidermal stem cells by rapid adherence and analysis of the reciprocal interaction of epidermal stem cells with neighboring cells using an organotypic system. Cell Biol Int (2007) 31:733–40. 10.1016/j.cellbi.2007.01.007 
  149.  Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW, Schreiber D, Koethe D, Faulhaber J, et al. Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology (2004) 29:2108–14. 10.1038/sj.npp.1300558 
  150. Costa M, Squassina A, Congiu D, Chillotti C, Niola P, Galderisi S, et al. Investigation of endocannabinoid system genes suggests association between peroxisome proliferator activator receptor-alpha gene (PPARA) and schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol (2013) 23:749–59. 10.1016/j.euroneuro.2012.07.007 
  151. Morita Y, Ujike H, Tanaka Y, Uchida N, Nomura A, Ohtani K, et al. A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia. Neurosci Lett (2005) 376:182–7. 10.1016/j.neulet.2004.11.050
  152. Arjmand S, Behzadi M, Kohlmeier KA, Mazhari S, Sabahi A, Shabani M. Bipolar disorder and the endocannabinoid system. Acta Neuropsychiatr (2019) 31:193–201. 10.1017/neu.2019.21 [
  153. Alpak G, Copoglu S, Geyik E, Unal A, Igci M, Igci Y, et al. Rs6454674, Rs806368 and Rs1049353 CNR1 Gene Polymorphisms in Turkish Bipolar Disorder Patients: A Preliminary Study. Dis Mol Med (2014) 2:4. 10.5455/dmm.20140428011918 
  154. Tsai SJ, Wang YC, Hong CJ. Association study between cannabinoid receptor gene (CNR1) and pathogenesis and psychotic symptoms of mood disorders. Am J Med Genet (2001) 105:219–21. 10.1002/ajmg.1259 
  155. Pisanu C, Congiu D, Costa M, Sestu M, Chillotti C, Ardau R, et al. No association of endocannabinoid genes with bipolar disorder or lithium response in a Sardinian sample. Psychiatry Res (2013) 210:887–90. 10.1016/j.psychres.2013.09.025 
  156. Berardi A, Schelling G, Campolongo P. The endocannabinoid system and Post Traumatic Stress Disorder (PTSD): From preclinical findings to innovative therapeutic approaches in clinical settings. Pharmacol Res (2016) 111:668–78. 10.1016/j.phrs.2016.07.024 
  157. Bassir Nia A, Bender R, Harpaz-Rotem I. Endocannabinoid System Alterations in Posttraumatic Stress Disorder: A Review of Developmental and Accumulative Effects of Trauma. Chronic Stress (Thousand Oaks) (2019) 3: 1–23. 10.1177/2470547019864096 
  158. Shoshan N, Akirav I. The effects of cannabinoid receptors activation and glucocorticoid receptors deactivation in the amygdala and hippocampus on the consolidation of a traumatic event. Neurobiol Learn Mem (2017) 144:248–58. 10.1016/j.nlm.2017.08.004
  159.  Zimmermann T, Bartsch JC, Beer A, Lomazzo E, Guggenhuber S, Lange MD, et al. Impaired anandamide/palmitoylethanolamide signaling in hippocampal glutamatergic neurons alters synaptic plasticity, learning, and emotional responses. Neuropsychopharmacology (2019) 44:1377–88. 10.1038/s41386-018-0274-7 
  160. Shoshan N, Akirav I. The effects of cannabinoid receptors activation and glucocorticoid receptors deactivation in the amygdala and hippocampus on the consolidation of a traumatic event. Neurobiol Learn Mem (2017) 144:248–58. 10.1016/j.nlm.2017.08.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  161. Korem N, Akirav I. Cannabinoids prevent the effects of a footshock followed by situational reminders on emotional processing. Neuropsychopharmacology (2014) 39:2709–22. 10.1038/npp.2014.132
  162.  Fidelman S, Mizrachi Zer-Aviv T, Lange R, Hillard CJ, Akirav I. Chronic treatment with URB597 ameliorates post-stress symptoms in a rat model of PTSD. Eur Neuropsychopharmacol (2018) 28:630–42. 10.1016/j.euroneuro.2018.02.004
  163.  Ganon-Elazar E, Akirav I. Cannabinoids prevent the development of behavioral and endocrine alterations in a rat model of intense stress. Neuropsychopharmacology (2012) 37:456–66. 10.1038/npp.2011.204 
  164. Ganon-Elazar E, Akirav I. Cannabinoids and traumatic stress modulation of contextual fear extinction and GR expression in the amygdala-hippocampal-prefrontal circuit. Psychoneuroendocrinology (2013) 38:1675–87. 10.1016/j.psyneuen.2013.01.014
  165. Griebel G, Stemmelin J, Lopez-Grancha M, Fauchey V, Slowinski F, Pichat P, et al. The selective reversible FAAH inhibitor, SSR411298, restores the development of maladaptive behaviors to acute and chronic stress in rodents. Sci Rep (2018) 8:2416. 10.1038/s41598-018-20895-z
  166. Mota N, Sumner JA, Lowe SR, Neumeister A, Uddin M, Aiello AE, et al. The rs1049353 polymorphism in the CNR1 gene interacts with childhood abuse to predict posttraumatic threat symptoms. J Clin Psychiatry (2015) 76:e1622–3. 10.4088/JCP.15l10084 
  167. Lu AT, Ogdie MN, Jarvelin MR, Moilanen IK, Loo SK, McCracken JT, et al. Association of the cannabinoid receptor gene (CNR1) with ADHD and post-traumatic stress disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet (2008) 147B:1488–94. 10.1002/ajmg.b.30693 
  168. Hill MN, Bierer LM, Makotkine I, Golier JA, Galea S, McEwen BS, et al. Reductions in circulating endocannabinoid levels in individuals with post-traumatic stress disorder following exposure to the World Trade Center attacks. Psychoneuroendocrinology (2013) 38:2952–61. 10.1016/j.psyneuen.2013.08.004
  169. Wilker S, Pfeiffer A, Elbert T, Ovuga E, Karabatsiakis A, Krumbholz A, et al. Endocannabinoid concentrations in hair are associated with PTSD symptom severity. Psychoneuroendocrinology (2016) 67:198–206. 10.1016/j.psyneuen.2016.02.010 
  170. Hariri AR, Gorka A, Hyde LW, Kimak M, Halder I, Ducci F, et al. Divergent effects of genetic variation in endocannabinoid signaling on human threat- and reward-related brain function. Biol Psychiatry (2009) 66:9–16. 10.1016/j.biopsych.2008.10.047 
  171. Gunduz-Cinar O, MacPherson KP, Cinar R, Gamble-George J, Sugden K, Williams B, et al. Convergent translational evidence of a role for anandamide in amygdala-mediated fear extinction, threat processing and stress-reactivity. Mol Psychiatry (2013) 18:813–23. 10.1038/mp.2012.72 
  172. Dincheva I, Drysdale AT, Hartley CA, Johnson DC, Jing D, King EC, et al. FAAH genetic variation enhances fronto-amygdala function in mouse and human. Nat Commun (2015) 6:6395. 10.1038/ncomms7395 
  173. Rabinak CA, Angstadt M, Sripada CS, Abelson JL, Liberzon I, Milad MR, et al. Cannabinoid facilitation of fear extinction memory recall in humans. Neuropharmacology (2013) 64:396–402. 10.1016/j.neuropharm.2012.06.063 
  174. Rabinak CA, Angstadt M, Lyons M, Mori S, Milad MR, Liberzon I, et al. Cannabinoid modulation of prefrontal-limbic activation during fear extinction learning and recall in humans. Neurobiol Learn Mem (2014) 113:125–34. 10.1016/j.nlm.2013.09.009 
  175. Roitman P, Mechoulam R, Cooper-Kazaz R, Shalev A. Preliminary, open-label, pilot study of add-on oral Delta9-tetrahydrocannabinol in chronic post-traumatic stress disorder. Clin Drug Invest (2014) 34:587–91. 10.1007/s40261-014-0212-3 
  176. Jetly R, Heber A, Fraser G, Boisvert D. The efficacy of nabilone, a synthetic cannabinoid, in the treatment of PTSD-associated nightmares: A preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over design study. Psychoneuroendocrinology (2015) 51:585–8. 10.1016/j.psyneuen.2014.11.002 
  177. Cameron C, Watson D, Robinson J. Use of a synthetic cannabinoid in a correctional population for posttraumatic stress disorder-related insomnia and nightmares, chronic pain, harm reduction, and other indications: a retrospective evaluation. J Clin Psychopharmacol (2014) 34:559–64. 10.1097/JCP.0000000000000180 
  178. Leffa DT, Ferreira SG, Machado NJ, Souza CM, Rosa FD, de Carvalho C, et al. Caffeine and cannabinoid receptors modulate impulsive behavior in an animal model of attentional deficit and hyperactivity disorder. Eur J Neurosci (2019) 49:1673–83. 10.1111/ejn.14348 
  179. Haspula D, Clark MA. Heterologous regulation of the cannabinoid type 1 receptor by angiotensin II in astrocytes of spontaneously hypertensive rats. J Neurochem (2016) 139:523–36. 10.1111/jnc.13776
  180. Buchmann AF, Hohm E, Witt SH, Blomeyer D, Jennen-Steinmetz C, Schmidt MH, et al. Role of CNR1 polymorphisms in moderating the effects of psychosocial adversity on impulsivity in adolescents. J Neural Transm (Vienna) (2015) 122:455–63. 10.1007/s00702-014-1266-3 
  181. Ponce G, Hoenicka J, Rubio G, Ampuero I, Jimenez-Arriero MA, Rodriguez-Jimenez R, et al. Association between cannabinoid receptor gene (CNR1) and childhood attention deficit/hyperactivity disorder in Spanish male alcoholic patients. Mol Psychiatry (2003) 8:466–7. 10.1038/sj.mp.4001278 
  182. Bermudez-Silva FJ, Cardinal P, Cota D. The role of the endocannabinoid system in the neuroendocrine regulation of energy balance. J Psychopharmacol (2012) 26:114–24. 10.1177/0269881111408458
  183.  Rorato R, Miyahara C, Antunes-Rodrigues J, Elias LL. Tolerance to hypophagia induced by prolonged treatment with a CB1 antagonist is related to the reversion of anorexigenic neuropeptide gene expression in the hypothalamus. Regul Pept (2013) 182:12–8. 10.1016/j.regpep.2012.12.004
  184. Collu R, Scherma M, Piscitelli F, Giunti E, Satta V, Castelli MP, et al. Impaired brain endocannabinoid tone in the activity-based model of anorexia nervosa. Int J Eat Disord (2019) 52:1251–62. 10.1002/eat.23157