Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — одно из самых тяжёлых и хронических психических заболеваний, поражающее около 1–3% населения. Несмотря на высокую распространённость и значительное влияние на качество жизни пациентов, биологические механизмы, лежащие в основе ОКР, до сих пор были изучены недостаточно. В новом международном исследовании, опубликованном в Nature Genetics, учёные провели крупнейший на сегодняшний день метаанализ геномов пациентов с ОКР. В выборку вошли данные 53 660 пациентов и 2 044 417 человек из контрольных групп, что позволило получить принципиально новые результаты.

Исследование выявило 30 независимых геномных локусов, статистически значимо ассоциированных с ОКР. Это почти вдвое больше по сравнению с предыдущими работами. Среди 251 гена, показавших значимую связь с заболеванием, 25 были отнесены к наиболее вероятным причинным — включая WDR6, DALRD3, CTNND1 и несколько генов в области MHC, известной своей связью с иммунной системой.

Методы функционального анализа, включая TWAS, PWAS и SMR, подтвердили значимость этих генов в контексте экспрессии в мозговых структурах, связанных с регуляцией компульсивного поведения. Особенно важным оказалось участие CTNND1, белок которого регулирует адгезию нейронов и экспрессию генов, и который, согласно данным транскриптомного анализа, снижен в префронтальной коре у пациентов с ОКР.

Авторы оценили, что около 11 500 генетических вариантов объясняют 90% наследуемости ОКР. Это делает расстройство особенно полигенным — более полигенным, чем шизофрения и СДВГ, но менее полигенным, чем депрессия. Генетические сигналы были наиболее выражены в возбуждающих нейронах гиппокампа и коры, а также в дофаминовых D1- и D2-рецепторных нейронах полосатого тела. Эти данные подтверждают ведущую роль кортико-стриато-таламо-кортикальных контуров, традиционно рассматриваемых в патофизиологии ОКР.

Генетическая корреляция показала, что ОКР имеет общее генетическое происхождение с 65 из 112 других фенотипов, включая тревожные расстройства, депрессию, анорексию, синдром Туретта, а также невротизм и склонность к переживаниям. Интересно, что были выявлены отрицательные генетические связи с воспалительными заболеваниями кишечника, ИМТ и уровнем образования, что может говорить о сложных патогенетических механизмах и гетерогенности форм ОКР.

Впервые была подтверждена значимая связь между ОКР и генами в области главного комплекса гистосовместимости (MHC), играющего ключевую роль в иммунной системе. Эти данные усиливают гипотезу о воспалительных и аутоиммунных механизмах, лежащих в основе части случаев ОКР, в том числе в детских формах с острым дебютом, таких как PANDAS и PANS.

Результаты этого исследования знаменуют переход к “линейной фазе” генетики ОКР, когда увеличение размера выборки стабильно приводит к открытию новых локусов риска. В перспективе это открывает дорогу для:

• создания молекулярных диагностических маркеров;
• репозиционирования препаратов с учётом выявленных мишеней;
• разработки персонализированных стратегий терапии;
• поиска новых лекарственных мишеней, включая гены в области MHC и CTNND1.

Авторы подчёркивают необходимость проведения дальнейших исследований с участием разноэтнических популяций, а также включения в анализ редких вариантов и эпигенетических механизмов.

Перевод: Касьянов Е. Д.

Источник: Strom NI, Gerring ZF, Galimberti M, Yu D, Halvorsen MW, Abdellaoui A, Rodriguez-Fontenla C, Sealock JM, Bigdeli T, Coleman JR, Mahjani B, Thorp JG, Bey K, Burton CL, Luykx JJ, Zai G, Alemany S, Andre C, Askland KD, Banaj N, Barlassina C, Nissen JB, Bienvenu OJ, Black D, Bloch MH, Boberg J, Børte S, Bosch R, Breen M, Brennan BP, Brentani H, Buxbaum JD, Bybjerg-Grauholm J, Byrne EM, Cabana-Dominguez J, Camarena B, Camarena A, Cappi C, Carracedo A, Casas M, Cavallini MC, Ciullo V, Cook EH, Crosby J, Cullen BA, De Schipper EJ, Delorme R, Djurovic S, Elias JA, Estivill X, Falkenstein MJ, Fundin BT, Garner L, German C, Gironda C, Goes FS, Grados MA, Grove J, Guo W, Haavik J, Hagen K, Harrington K, Havdahl A, Höffler KD, Hounie AG, Hucks D, Hultman C, Janecka M, Jenike E, Karlsson EK, Kelley K, Klawohn J, Krasnow JE, Krebs K, Lange C, Lanzagorta N, Levey D, Lindblad-Toh K, Macciardi F, Maher B, Mathes B, McArthur E, McGregor N, McLaughlin NC, Meier S, Miguel EC, Mulhern M, Nestadt PS, Nurmi EL, O’Connell KS, Osiecki L, Ousdal OT, Palviainen T, Pedersen NL, Piras F, Piras F, Potluri S, Rabionet R, Ramirez A, Rauch S, Reichenberg A, Riddle MA, Ripke S, Rosário MC, Sampaio AS, Schiele MA, Skogholt AH, Sloofman LGSG, Smit J, Soler AM, Thomas LF, Tifft E, Vallada H, van Kirk N, Veenstra-VanderWeele J, Vulink NN, Walker CP, Wang Y, Wendland JR, Winsvold BS, Yao Y, Zhou H; 23andMe Research Team; VA Million Veteran Program, Estonian Biobank; CoGa research team; iPSYCH, HUNT research team; NORDiC research team; Agrawal A, Alonso P, Berberich G, Bucholz KK, Bulik CM, Cath D, Denys D, Eapen V, Edenberg H, Falkai P, Fernandez TV, Fyer AJ, Gaziano JM, Geller DA, Grabe HJ, Greenberg BD, Hanna GL, Hickie IB, Hougaard DM, Kathmann N, Kennedy J, Lai D, Landén M, Le Hellard S, Leboyer M, Lochner C, McCracken JT, Medland SE, Mortensen PB, Neale BM, Nicolini H, Nordentoft M, Pato M, Pato C, Pauls DL, Piacentini J, Pittenger C, Posthuma D, Ramos-Quiroga JA, Rasmussen SA, Richter MA, Rosenberg DR, Ruhrmann S, Samuels JF, Sandin S, Sandor P, Spalletta G, Stein DJ, Stewart SE, Storch EA, Stranger BE, Turiel M, Werge T, Andreassen OA, Børglum AD, Walitza S, Hveem K, Hansen BK, Rück CP, Martin NG, Milani L, Mors O, Reichborn-Kjennerud T, Ribasés M, Kvale G, Mataix-Cols D, Domschke K, Grünblatt E, Wagner M, Zwart JA, Breen G, Nestadt G, Kaprio J, Arnold PD, Grice DE, Knowles JA, Ask H, Verweij KJ, Davis LK, Smit DJ, Crowley JJ, Scharf JM, Stein MB, Gelernter J, Mathews CA, Derks EM, Mattheisen M. Genome-wide association study identifies 30 obsessive-compulsive disorder associated loci. medRxiv [Preprint]. 2024 Mar 13:2024.03.13.24304161. doi: 10.1101/2024.03.13.24304161. Update in: Nat Genet. 2025 May 13. doi: 10.1038/s41588-025-02189-z. PMID: 38712091; PMCID: PMC11071577.