Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) долгое время рассматривалось как расстройство дисрегуляции кортико‐стриато‐таламокортикального контура. Однако накопленные в последние годы данные заставляют пересмотреть эту концепцию, выдвигая астроциты, ранее считавшиеся лишь вспомогательными клетками, в центр патофизиологии ОКР.
В обзоре Gonzalez L, опубликованном в Journal of Neurochemistry, ОКР переосмысливается как расстройство нейроглиальной дисфункции. Объединяя данные исследований на людях и животных, авторы предлагают нейроглиальную модель ОКР, которая углубляет понимание механизмов заболевания и открывает перспективы для разработки прицельных методов лечения.
ОКР – это хроническое инвалидизирующее психическое расстройство, характеризующееся навязчивыми мыслями (обсессиями) и повторяющимися действиями (компульсиями). В течение десятилетий исследования ОКР были сосредоточены преимущественно на нейрональных нарушениях в пределах кортико‐стриато‐таламокортикального контура с акцентом на изменения в медиаторных системах. Однако накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что астроциты являются важнейшими регуляторами гомеостаза глутамата и гамма‑аминомасляной кислоты, передачи сигналов кальция и синаптической пластичности – процессов, которые нарушаются при ОКР.
Современные высокоточные молекулярные и протеомные исследования показали, что определенные субпопуляции астроцитов, включая Crym‐позитивные астроциты, формируют баланс возбуждения/торможения и контролируют персеверативное поведение, модулируя пресинаптические сигналы, поступающие из орбитофронтальной коры.
Было выявлено несколько механизмов, посредством которых астроциты могут участвовать в патогенезе ОКР:
Во-первых, астроциты поддерживают стабильность гематоэнцефалического барьера и препятствуют инфильтрации периферических иммунных клеток. У пациентов с ОКР выявлено повышение уровней сосудистого эндотелиального фактора роста и матриксной металлопротеиназы-9 – маркеров дисфункции гематоэнцефалического барьера, что указывает на возможный нейроиммунный компонент заболевания.
Во-вторых, астроцитарные транспортеры возбуждающих аминокислот EAAT1 (GLAST) и EAAT2 (GLT-1) регулируют уровень внеклеточного глутамата. В моделях ОКР снижение экспрессии GLT-1 приводит к чрезмерному накоплению глутамата, что приводит к гиперактивности кортико‐стриато‐таламокортикального контура.
В-третьих, астроциты модулируют ингибирующую нейротрансмиссию через транспортеры гамма‑аминомасляной кислоты GAT-1 и GAT-3. Нарушение захвата гамма‑аминомасляной кислоты астроцитами приводит к дисбалансу возбуждения/торможения и способствует гиперактивности кортико‐стриато‐таламокортикального контура.
И, в-четвертых, астроциты регулируют метаболизм дофамина через моноаминоксидазу B (MAOB) и везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2). Показано, что селективное удаление VMAT2 в астроцитах префронтальной коры вызывает компульсивное поведение и синаптические нарушения, сходные с фенотипом ОКР.
Дальнейшие исследования ОКР должны выйти за рамки исключительно нейрональной модели и учитывать сложный вклад астроцитов в развитие заболевания. Изучение астроцитарной дисфункции в регуляции нейромедиаторов, синаптической пластичности и метаболизма не только углубит понимание патофизиологии ОКР, но и создаст основу для разработки терапевтических стратегий нового поколения, направленных на астроциты, которые будут влиять на ключевые патогенетические механизмы расстройства, а не только облегчать симптомы.
Перевод: Фатеева В. Г.
Источник: Gonzalez L, Bezzi P. Astrocyte Dysfunctions in Obsessive Compulsive Disorder: Rethinking Neurobiology and Therapeutic Targets. J Neurochem. 2025 May;169(5):e70092. doi: 10.1111/jnc.70092. PMID: 40400176; PMCID: PMC12095986