В августе 2022 г. в журнале Psychiatry and Clinical Neurosciences было опубликовано исследование Itaru Kushima et al., где генетическая коморбидность расстройств пищевого поведения (РПП) и нарушений нейропсихического развития (neurodevelopmental disorders, NDD) изучалась путём исследования числа копий генов. При сравнении основной группы (71 женщина с РПП) с контрольной (1 045 женщин) обнаружилось, что 10% участников первой группы и 2,3% участников второй – носители одной или двух копий генов, ассоциированных с NDD. Как правило, эти гены были ответственны за работу синапсов. Таким образом, авторы полагают, что синаптические нарушения могут являться одним из звеньев патогенеза РПП, а NDD утяжеляют его симптоматику.
РПП – это мультифакторное заболевание, характеризующееся нарушением режима приёма пищи. Оно часто коморбидно с NDD, аффективными и тревожными расстройствами, приводит к изменениям в других органах и системах. Этиология РПП неизвестна. Следовательно, высокоэффективная фармакотерапия не разработана.
Вариации числа копий генов (copy number variations, CNV) – это многообразие генов, возникшее вследствие различий в количестве копий хромосомных сегментов. Они обусловлены потерей или удвоением какого-либо участка хромосомы. В результате происходит увеличение или уменьшение числа копий определенного гена.
Исследование CNV позволяет уточнить роль генов при том или ином заболевании. У пациентов с нервной анорексией были найдены CNV, ассоциированные с NDD – NDD-CNV. Однако статистически достоверной связи между NDD-CNV и нервной анорексией продемонстрировано не было – возможно, потому, что в экспериментах использовались однонуклеотидные полиморфизмы и это препятствовало обнаружению небольших CNV. Обнаружение патогенных CNV в локусах, связанных с NDD, может выявить ассоциацию между ними и РПП.
В новом исследовании изучались CNV с высоким разрешением (> 10 kb) у респондентов с острым РПП. По мнению авторов, именно пациенты с острым или резистентным к лечению РПП – носители наиболее редких делеций хромосом.
Для исследования отобрали 71 женщину: 29 женщин с нервной анорексией с ограничительным поведением, 36 – с перееданием/очистительным поведением, 6 – с избегающим/ограничительным расстройством приема пищи (ИОРПП). Их средний возраст составил 29 лет, ИМТ у каждой был менее 15 кг/м2. В группу контроля вошли 1 045 женщин (средний возраст – 37 лет). Для исследования CNV авторы провели множественную сравнительную геномную гибридизацию (aCGH). В базе данных SFARI уточнили гены, ответственные за NDD.
В ходе эксперимента среди всех респондентов было выделено 2 728 редких CNV. Достоверной разницы в их количестве и размерах между группами не было.
У семи респондентов с РПП было обнаружено 8 CNV: кариотип 45,Х и результаты делеций генов KATNAL2, DIP2A, PTPRT, RBFOX1, CNTN4, MACROD2 и FAM92B. Делеции непосредственно связаны с генами нарушений нервно-психического развития (РАС и другими).
PTPRT, DIP2A, RBFOX1 и CNTN4 – это гены, кодирующие синапсы нервных клеток. PTPRT отвечает за формирование и функционирование синапсов (в частности, глутамат- и ГАМКергических нейронов), транспорт через мембрану, регулирует экспрессию АМРА-рецепторов, нейрогенез в зубчатой извилине. Интересно, что в экспериментах на животных у мышей с низкой массой тела наличие PTPRT сопровождалось сниженным потреблением пищи и устойчивостью к ожирению. Недостаток гена DIP2A у мышей приводит к нарушению синаптической передачи и аутоподобному поведению. RBFOX1 отвечает за торможение и активацию синаптической передачи. Недостаток гена CNTN4 у мышей проявляется состоянием страха.
У одного респондента с ИОРПП было обнаружено два NDD-CNV: DIP2A и PTPRT. В группе контроля удалось определить 24 NDD-CNV; 17 из них – это повреждения генов, связанных с NDD, остальные – это крупные повторяющиеся CNV. Таким образом, 10% участников основной группы и 2,3% участников группы контроля были носителями одной или двух CNV.
При анализе набора генов выяснилось, что у пациентов основной группы есть статистически значимые редкие CNV синаптических сигналов. Это может свидетельствовать о значимой роли синаптической дисфункции в патогенезе РПП, хотя нарушения работы синапсов характерны для многих психических расстройств.
Что касается фенотипических признаков, то средний возраст респондентов NDD-CNV составил от 15 до 23 лет, ИМТ варьировался от 10,6 до 14,6 кг/м2. В случае с 45,Х в анамнезе обнаружилась задержка речевого развития. В случае с делецией RBFOX1 выявились интеллектуальная недостаточность и злоупотребление алкоголем (несмотря на то, что IQ был на пограничном уровне, клиническая картина отображала интеллектуальную недостаточность средней степени выраженности). Пациенты с делецией CNTN4 и MACROD2 страдали, помимо РПП, депрессией. У троих респондентов основной группы МРТ показала атрофию головного мозга (которая может объясняться дегидратацией при недостаточном питании). При сравнении респондентов с и без NDD-CNV статистически значимой разницы в возрасте, числе госпитализаций и преморбидном статусе обнаружено не было.
Новое исследование подтверждает результаты других работ, свидетельствующие об общей геномной связи РПП и NDD.
Таким образом, можно сделать вывод, что NDD-CNV способны увеличивать риск развития РПП. Их патогенез, вероятно, связан с нарушением работы синапсов.
Автор перевода: Вирт К. О.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Itaru Kushima et al. Contribution of copy number variations to the risk of severe eating disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pcn.13430