Термин «резистентная депрессия» ввели в психиатрии для обозначения состояния пациентов с депрессивным расстройством, которые неадекватно реагируют на антидепрессивные препараты, назначаемые в адекватной дозировке на определенный срок (в основном на 4 недели). С появлением антипсихотиков второго поколения и по мере накопления опыта применения клозапина исследования пациентов, неадекватно реагирующих на антидепрессанты, обратились к новой проблеме. Вскоре выяснилось, что антипсихотики второго поколения способны повышать антидепрессивный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Арипипразол, брекспипразол, оланзапин и кветиапин, изученные в качестве усиливающих средств при лечении депрессии, получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Европейское агентство лекарственных средств (EMA) также одобрило применение кветиапина для аугментации терапии антидепрессантами. Правда, в исследованиях использовались различающиеся определения неудачных проб эффективности, например: «одно или несколько испытаний с историческим контролем и одно проспективное испытание», «одно 4-недельное проспективное испытание», «по крайней мере одно испытание с историческим контролем продолжительностью не менее 6 недель» и т. д.
В повседневной практике, а также в исследовательских целях важно использовать следующие определения возможных ответов на антидепрессанты на разных этапах лечения:
Недостаточный ответ на один вид терапии, обычно длящейся от 4 до 6 недель. Для таких случаев кветиапин получил одобрение EMA и FDA.
Резистентность к лечению – недостаточный ответ на 2 вида терапии; в идеале 2 проспективных испытания, хотя иногда используются 1 испытание с историческим контролем и 1 проспективное испытание или 2 ретроспективных испытания вне зависимости от механизма действия антидепрессантов.
Рефрактерность к лечению – недостаточный ответ на дополнительные варианты лечения, включая ЭСТ; это определение применялось в исследованиях, посвященных глубокой стимуляции мозга (DBS).
Хроническая депрессия – состояние, которое длится более 2 лет; интересно, что в исследовании STAR*D (2006) значительное число пациентов соответствовало этому критерию, поскольку средняя продолжительность индексного эпизода превышала 150 недель.
Наконец, некоторые авторы обращаются к понятию «трудноизлечимая депрессия» – более широкому, чем «резистентная депрессия», и обладающему более выраженной клинической ориентированностью.
Работая над определением биологической основы депрессии, Группа по изучению резистентной депрессии (GSRD) более 20 лет назад предписала относить к резистентной депрессии те случаи, когда пациенты не ответили на 2 адекватных вида антидепрессивной терапии независимо от механизма действия препарата, что убедило EMA рекомендовать именно такое определение резистентной депрессии. Изучение большой базы данных GSRD показало, что клиническими характеристиками пациентов с резистентной депрессией являются: тяжесть заболевания, суицидальность, коморбидные тревожные расстройства и большее количество депрессивных эпизодов в течение жизни, а также большая продолжительность эпизодов. Эти клинические факторы могут быть полезны в качестве предикторов резистентности и исходов лечения.
Согласно исследованиям эффективности лечения эскетамином [1], «число больных, которых нужно лечить» (NNT), равняется 5, в связи с чем возникают сомнения в необходимости употреблять термин «резистентная депрессия» – термин, предполагающий невозможность вылечить пациента. По-видимому, существует иерархия эффективности препаратов, применяемых при резистентной депрессии, таких как литий, антипсихотики второго поколения и антагонисты NMDA. Было продемонстрировано, что антипсихотики второго поколения обладают большей эффективностью, чем литий, а эскетамин, если взять базу данных, предоставленную в FDA, в свою очередь превосходит по эффективности антипсихотики второго поколения.
Поскольку депрессия является медицинским состоянием, не лучше ли использовать термин «стадии лечения», как это делается в онкологии?
Стадия 1 – монотерапия с повышением дозы.
Стадия 2 – комбинированные стратегии с антидепрессантами другого фармакодинамического профиля или аугментация атипичными антипсихотиками или литием.
Стадия 3 – дополнительные стратегии, включающие ЭСТ, а также эскетамин/кетамин, с кетамином в качестве препарата, назначаемого офф-лейбл.
Стадия 4 – пробы эффективности экспериментальных средств, например новых веществ или новых типов терапии, таких как глубокая стимуляция мозга.
При лечении кетамином/эскетамином наблюдается диссоциация, новый побочный эффект, который ранее не был известен клинической психофармакологии. Интересно, что данный побочный эффект побудил не только психиатров, но и пациентов думать, что мысли и эмоции, возникшие в этом состоянии, открывают доступ к скрытой «бессознательной» внутренней жизни и могут быть использованы терапевтически. Однако имеющиеся данные указывают на то, что побочный эффект диссоциации, возникающий примерно у 30–60% пациентов, принимающих эскетамин, не влияет на исход лечения. Вместо того, чтобы говорить о том, что диссоциацию можно использовать терапевтически, следует четко указать, что это побочный эффект, такой же, как сексуальные побочные эффекты СИОЗС или антихолинергические побочные эффекты ТЦА, например сухость во рту или затуманенность зрения. Очевидно, что сексуальные побочные эффекты, включая ангедонию, никогда не побуждали психиатров полагать, что их можно использовать терапевтически, хотя сексуальные проблемы довольно часто становятся причиной непонимания в человеческих отношениях. Однако относительно диссоциации некоторые психиатры склонны так думать, иногда под влиянием пациентов, убежденных в ее терапевтической пользе. Согласившись с этой точкой зрения, мы вернулись бы к ранним стадиям психоанализа, где считалось, что для лучшего понимания самих себя необходимо раскрыть так называемую психогидравлическую модель внутренней жизни. Опытные психотерапевты знают, что понимание внутренней жизни может быть получено только в результате длительного терапевтического процесса с корректирующим эмоциональным опытом в повседневной жизни.
Другие средства с антидепрессивным потенциалом, которые в настоящее время также рассматриваются в качестве возможных препаратов для лечения депрессии, носят неудачное название «психоделики». Хотя, как и в случае с кетамином, не доказано, что галлюциногенные свойства псилоцибина или аяхуаски обладают терапевтическим эффектом, в научной литературе эти соединения именуются психоделиками. Их антидепрессивный эффект, скорее всего, опосредован глутаматергическим или серотонинергическим механизмом действия и не связан с галлюцинациями. Термин «психоделики» – еще один пример бесплодной терминологии, употребляемой в психиатрии, где термин «антипсихотик» применяется для лекарств, усиливающих терапию депрессии или назначаемых для лечения расстройств сна. Для разрешения этой дилеммы следует обращаться к номенклатуре, основанной на нейронауках (NbN).
Ссылки:
[1] V. Popova, E.J. Daly, M.H. Trivedi, K. Cooper, R. Lane, et al. Efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression: A randomized double-blind active-controlled study. Am. J. Psychiatry, 176 (2019), pp. 428–438.
Автор перевода: Филиппов Д. С.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Kasper S. Is treatment-resistant depression really resistant? // European Neuropsychopharmacology, 2022 May; 58:44–46.