Представляем Вашему вниманию перевод первой главы руководства по психофармакологии Насира Гаэми – психиатра, профессора кафедры психиатрии Медицинской школы Университета Тафтса в Бостоне.
Данный материал подготовлен нашими коллегами из “All about DSM-V“.
Даже самый «инновационный» учебник по психофармакологии будет обречен на неудачу, если в нем, как и много лет назад, по-прежнему будет использоваться неверная и устаревшая классификация классов лекарственных препаратов. Ведь уже давно известно, что антидепрессанты не являются «антидепрессантами» по сути; антипсихотики применяются не только для лечения психозов; анксиолитики используются не только для лечения тревоги; психостимуляторы «не стимулируют»; стабилизаторы настроения не имеют научной доказательной базы. Все эти термины появились в 1960-х годах прошлого столетия, для обозначения возможных клинических эффектов, новых (на то время) перспективных лекарственных препаратов, механизмы действия которых, в большинстве случаев, были неизвестны. Необоснованные гипотезы той эпохи получали свое отражение во фразах, которые пациенты и врачи используют до сих пор как «истину». В реальности, полвека спустя, эта «клиническая мантра» была опровергнута, либо как по-настоящему ложная, либо как с низкой доказательностью, а иногда, как просто не имеющая научной основы. Мне кажется, что пришло время написать учебник психофармакологии с четкой, научно обоснованной терминологией для всех классов лекарственных препаратов.
В отличие от полувекового «повторения» и «переписывания» классификации лекарственных препаратов, психиатрическое сообщество уже более трех десятилетий одержимо вопросом о том, как классифицировать ту, или иную патологию. В центре данных дебатов, сосредоточенных вокруг пересмотра Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации (APA) (DSM, различные издания), в основном стояли практические аспекты того, как мы (психиатры) диагностируем психические заболевания. Нередко бытует мнение о том, что если состояние пациента соответствует официальному диагнозу по DSM-V, то его будут лечить «более тщательно», зачастую с помощью определенных препаратов. И в зависимости от того, «нравятся» или «не нравятся» те, или иные, психотропные препараты, заинтересованные группы выступают «за» или «против» предлагаемого пересмотра критериев диагноза. В отличие от упомянутых выше «войн», пересмотр классификации психотропных препаратов до недавнего времени просто игнорировался.
Существующие термины, использующиеся для обозначения определенных классов психотропных препаратов, в большей степени неточны, а зачастую просто ошибочны: «антидепрессанты», «антипсихотики», «анксиолитики», «психостимуляторы». Антидепрессанты зачастую неэффективны при определенных депрессивных состояниях; антипсихотики, наоборот, эффективны при многих «непсихотических» состояниях; «антидепрессанты» демонстрируют эффективность при симптомах тревоги, сопоставимую с анксиолитиками. А терминологическое сочетание «стабилизатор настроения», и «психостимуляторы» вообще лишены научного смысла, как будет продемонстрировано ниже в данной главе. «Современная» классификация психотропных препаратов основана на клинических терминах, принятых и растиражированных более полувека назад, которые были превращены в специальные статистические коды, отдельным комитетом Всемирной организации здравоохранения в 1967 году.
Учитывая все это, на наш взгляд, настало время для обновления и переосмысления устойчивых парадигм. В последние несколько лет ведущие психофармакологические ассоциации США и Европы (Американский колледж нейропсихофармакологии [ACNP] и Европейский колледж нейропсихофармакологии [ECNP]) создали целевые группы для принятия подобных обновлений. Выводы данных рабочих групп сводятся к тому, что типирование классов препаратов должно основываться на их биологических механизмах, а не на клиническом применении. Обоснованность подобного подхода состоит в том, что «клинические цели» могут динамически меняться, а биологические механизмы, будучи «фундаментальными понятиями», остаются всегда неизменными. Мы как авторы данного руководства, в целом согласны с приведенной выше базовой концепцией, но при этом, наше видение проблемы несколько отличается от подхода целевых групп ACNP/ECNP.
Большинство представителей рабочих групп ACNP/ECNP, стремятся классифицировать лекарственные препараты «излишне подробно», основываясь прежде всего на их биологических механизмах, и, далее, возникает попытка связать биологические механизмы с «клиническими показаниями», базирующимися на критериях DSM-V. По нашему мнению, такие излишне подробные «биологические отсылки» будут выглядеть «неуклюже», и в итоге окажутся неэффективны для практикующих клиницистов. Кроме этого, другой проблемой является слишком большое внимание к биологическим механизмам. Ведь все мы знаем, что каждый препарат имеет несколько биологических механизмов действия, а не только один. Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) также являются ингибиторами цитокинов, ингибиторами факторов свертывания крови, ингибиторами азотного окисления, и так далее. Как определить, какой именно биологический механизм является самым важным? Мы придерживаемся концепции о том, что биологические механизмы непременно должны использоваться в классификации, как в широком, так и в узком смысле. «Жесткие рамки» только повредят в данном процессе. На практике может сложится ситуация, когда некоторые биологические механизмы («ключевые» для отнесения к определенному классу препаратов), не будут выступать в роли «реальных» механизмов клинического эффекта. Например, трициклические антидепрессанты (определяемые по их химической структуре) оказывают действие на нейропатическую боль, что может быть связано с их влиянием на процессы блокирования натриевых и кальциевых каналов на периферии, а не с их действием на уровни норадреналина и серотонина. Поэтому классификация, основанная на биологических механизмах, может быть более «информативной», чем классификация, основанная на клиническом действии препаратов, но если «переусердствовать» в данном вопросе, то это приведет к еще большей путанице. Более того, определение классов препаратов не должно иметь ничего общего с диагностическими критериями DSM-V, поскольку, как обсуждается ниже (в главе 16), версии DSM могут подвергаться пересмотру, и, что более важно, все они «крайне слабы» в аспектах научной обоснованности.
Приведенная в данной главе новая номенклатура лекарственных препаратов будет основана на биологических механизмах, но с максимально широкими «проекциями» в клиническую практику. Прежде всего данный поход является гибким в отношении ряда специфических механизмов, которые может демонстрировать практически каждый препарат, что обуславливает дифференциацию клинического применения.
Современное состояние проблемы: пять классов психотропных препаратов
В настоящее время, в рамках «традиционной классической» классификации психотропных препаратов, принято выделять пять «основных» классов препаратов: антидепрессанты, антипсихотики, стабилизаторы настроения, анксиолитики и психостимуляторы. Основная проблема данной классификации заключается в том, что используемые термины, не являются абсолютно точными с научной точки зрения, и могут вводить в заблуждение практикующих врачей, при их рутинном использовании, как продемонстрировано во врезке 1.1.
Врезка 1.1. Проблемы существующей классификации в психофармакологии
- Названия классов препаратов основаны на клинических терминах («антидепрессант»), которые не имеют прямого отношения к психиатрическим диагнозам (существуют различные типы депрессии);
- С терапевтической точки зрения – практически все препараты являются «неспецифическими веществами» (антидепрессанты-обладают анксиолитическим действием; антипсихотики – оказывают антиманиакальный эффект);
- В некоторых случаях, слишком «узкий спектр» применения препаратов (антипсихотики могут работать при непсихотических состояниях; антидепрессанты могут быть эффективны при состояниях, не сопровождающихся депрессией);
- При ряде клинических состояний слишком «широкий спектр» действия препаратов (антидепрессанты могут быть неэффективны при некоторых депрессивных состояниях);
- Название некоторых классов препаратов, определяются производителями фармацевтической продукции (в частности, происхождение термина «стабилизатор настроения»);
- Названия классов препаратов могут быть ассоциированы с существующей в настоящее время стигмой («антипсихотик»);
- Названия классов препаратов могут вводить пациентов в заблуждение («стабилизатор настроения» может подразумевать, что нельзя иметь «нормальный» диапазон эмоциональных состояний);
- Названия классов психотропных препаратов могут формировать «предвзятость» по отношению к научным исследованиям («стабилизаторы настроения» в таком случае, вообще не рассматриваются как «антидепрессанты», являющиеся предметом изучения при депрессивных состояниях).
Источник: S. N. Ghaemi, «A New Nomenclature for Psychotropic Drugs», Journal of Clinical Psychopharmacology: 2015; 35 (4). Reprinted withpermission of Wolters Kluwer.
Данные пять классов психотропных препаратов, как правило, имеют «типичные» соответствующие им диагнозы для назначения: «большое депрессивное расстройство» (БДР), шизофрения, биполярное расстройство, расстройства тревожного спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Каждый класс препаратов рассмотрен нами в Таблице 1.1, в соответствие с «историческим происхождением» (первичными показаниями), «вторичными» показаниями, и биологическими механизмами. Как видно из Таблицы 1.1., т.н. «первичные показания» к применению различных классов психотропных препаратов, не основаны на большей эффективности, чем «вторичные показания». Два из пяти классов психотропных препаратов имеют «относительно постоянную» фармакологическую структуру.
Все классы препаратов, кроме двух (амфетамины и седативные средства), имеют приблизительно одинаковые биологические механизмы. Проведенный анализ демонстрирует, что биологические механизмы действия препаратов, являются наиболее логичным методом их классификации. Приведенные выше два исключения касались либо фармакологической структуры препаратов (амфетамины), либо, оказываемого клинического эффекта (седативные средства).
Новая классификация
В таблице 1.2 представлена «альтернативная» классификация, основанная на широком спектре биологических механизмов. Данные механизмы применимы ко всем препаратам каждого класса. При этом, стоит отметить, что подклассы и конкретные лекарственные агенты могут отличаться друг от друга наличием/отсутствием иных механистических эффектов.
Таблица 1.1. Традиционная психофармакологическая классификация.
| Критерии для классификации | Антидепрессанты | Антипсихотики | Стабилизаторы настроения | Анксиолитики/Гипнотики | Психостимуляторы |
| Основной диагноз | БДР | Шизофрения | Биполярное расстройство | Тревожные расстройства | СДВГ |
| Эффективность применения в рамках основного
диагноза |
средняя | средняя | наблюдается | наблюдается | наблюдается |
| Применение при сопутствующих диагнозах | тревожные расстройства | мания, биполярная депрессия, БДР | БДР | Инсомния | БДР, Сексуальные дисфункции, снижение веса |
| Эффективность применения в рамках сопутствующих диагнозов | наблюдается | от умеренной до максимальной | умеренная | наблюдается | наблюдается |
| Единая фармакологическая структура | нет | нет | нет | в основном (бензодиазепины) | в основном (амфетамины) |
| Единые биологические механизмы действия | в основном прослеживаются (повышение активности моноаминов) | в основном прослеживаются (блокада дофаминовых рецепторов) | в основном прослеживаются (регуляция вторичных мессенджеров) | в основном прослеживаются (ГАМК-агонизм) | в основном прослеживаются (агонизм в отношении дофаминовых рецепторов) |
| Историческая основа | 1950-е годы прошлого столетия: мания у пациента с диагнозом «шизофрения» | 1960-е годы прошлого столетия. Эффективность применения у пациентов с диагнозом «шизофрения» | 1950-е годы прошлого столетия. Сочетанное применение амфетаминов и барбитуратов | 1940-1950-е годы прошлого столетия, открытие эффектов бензодиазепинов | 1930-е годы прошлого столетия, лечение депрессии |
Таблица 1.2 Предлагаемая классификация, основанная на клинико-биологических механизмах
| Критерии | Агонисты моноаминов | Блокаторы дофамина | Модификаторы вторичных мессенджеров | ГАМК-ергические агонисты | Амфетамины | Прочие |
| Клиническая
эффективность |
униполярная депрессия
и синдромы тревоги |
шизофрения и
маниакальные состояния |
профилактика эпизодов аффективных расстройств
|
синдромы тревоги,
и/или инсомнии |
СДВГ и униполярная
депрессия |
антигистаминные препараты, блокаторы адренергических рецепторов, агонисты мелатониновых рецепторов-эффективны при симптомах тревоги, и/или бессоннице |
| Биологическая основа | все препараты данного класса, влияющие на симптомы депрессии и тревоги, повышают активность дофамина, норэпинефрина, и/или серотонина | все препараты, оказывающие антипсихотическое влияние, обладают блокирующим действием в отношении
дофаминовых рецепторов |
все апробированные препараты, способные предотвращать аффективные эпизоды
при биполярном расстройстве, оказывают мощное действие на системы вторичных мессенджеров, не оказывая значимого влияния на первичные нейротрансмиттеры |
все апробированные препараты для лечения симптомов тревоги в большинстве случаев оказывают действие на бессонницу, или действуют только на симптомы бессонницы (отдельные лекарственные средства) | все препараты, оказывающие немедленный
психостимулирующий эффект в отношении когнитивных функций, или настроения, представляют собой агонисты дофаминовых рецепторов |
все апробированные препараты эффективны в отношении симптомов тревоги,
и/или инсомнии |
«Антидепрессанты»: агонисты моноаминов
Термин «антидепрессант», возможно, является наиболее неверным, и ввергающим в заблуждение термином во всей психофармакологии. Как будет продемонстрировано ниже, если под термином «антидепрессант» подразумевается эффективность препарата в отношении депрессивных состояний, то именно данный класс лекарственных средств, не является по своей сути «антидепрессивным», поскольку, многие препараты данного класса неэффективны при ряде депрессивных состояний (см. табл. 1.3). Мало кто знает, что данные препараты стали открыты профессиональному сообществу не потому, что они «переводили» пациентов из депрессивного состояния в «нормальное», а скорее потому, что они «переводили» пациентов из состояния «без мании», в маниакальное состояние. Иными словами, результаты первых наблюдений заключались в том, что данные препараты вызывали манию, а не то, что они лечили депрессию. Возможно, их следовало бы назвать «проманиакальные препараты», а не антидепрессанты.
Данное открытие совершил Роланд Кун – швейцарский психиатр, получивший образование в лучших традициях экзистенциально-феноменологического подхода к психическим заболеваниям. В те годы фармацевтическая компания Geigy в недрах своих лабораторий разработала препарат, который по своей структуре был очень похож на Хлорпромазин-первый антипсихотик. Новый препарат, получивший позже название Имипрамин, стал первым трициклическим антидепрессантом, который по замыслу его создателей, должен был лечить различные психозы, и шизофрению. Спустя некоторое время Кун получил первые образцы препарата для первых клинических испытаний. Он c удивлением обнаружил, что применение препарата не оказало существенного влияние на бред и галлюцинации, у ряда пациентов с диагнозом «шизофрения». При этом, один пациент, у которого наблюдалась бредовая симптоматика, но при этом, он был спокойным в плане аффекта, и поведения, стал резко возбужденным, бегал по отделению, проявляя безудержную активность. Кун справедливо расценил внезапное повышение энергии, как «маниакальный эффект» Имипрамина. Это стало самым ранним клиническим наблюдением пациентов, которым в 1950-х годах прошлого столетия был поставлен диагноз «шизофрения» (в эпоху, когда у большинства подобных пациентов вместо этого, часто выставлялся диагноз «маниакально-депрессивного психоза»).
Таблица 1.3. Классификация агонистов моноаминов (ранее называвшихся «антидепрессантами»)
| Субкласс | Специфические агенты |
| SRI | Циталопрам
Эсциталопрам Пароксетин* Венлафаксин* Флувоксамин Тразодон Вилазодон |
| NRI | Дезипрамин
Нортриптилин Атомоксетин |
| SRI/NRI | Дулоксетин
Венлафаксин* Флуоксетин Пароксетин* Кломипрамин Амитриптилин Доксепин Имипрамин |
| SRI/DRI | Сертралин |
| Агонисты серотонина/норэпинефрина | Миртазапин |
| Агонисты/антагонисты серотонина | Буспирон |
Примечания к таблице: NRI-ингибиторы обратного захвата норадреналина; DRI– ингибиторы обратного захвата дофамина; SRI– ингибиторы обратного захвата серотонина.
* данные препараты представляют собой «чистые» SRI в низких дозах, но в случаях применения терапевтических доз, к SRI эффектам присоединяется NRI-активность.
Алан Бродхарст (психиатр-эксперт) компании Geigy, который был участником первых клинических испытаний Имипрамина, так рассказывает об этом в своих воспоминаниях: «Состояние некоторых пациентов стало ухудшаться на фоне приема препарата, с постепенно нарастающим психомоторным возбуждением, а у нескольких пациентов стала наблюдаться выраженная гипомания. Один джентльмен, находясь в подобном состоянии, сумел на территории больницы раздобыть велосипед, и в ночной рубашке поехал в соседнюю деревню, весело напевая какую-то популярную мелодию. Его поведение, и внешний вид очень напугал жителей деревни. В итоге получился не очень хороший пиар ни для психиатрической больницы, ни для корпорации Geigy… На самом деле [Это было] так захватывающе, что лекарство приводило к таким изменениям в настроении. В то время мы были просто не в состоянии объяснить это… Мы начали задаваться вопросом, если «матовый», уплощенный аффект при шизофрении, каким-то непостижимым образом меняется под действием препарата до гипомании, то возможно ли подобное повышение настроения у пациентов с депрессией»? (Источник: «Psychopharmacology to neuropsychopharmacology in the 1980s and the story of CINP as told in autobiography». Thomas A. Ban, Budapest: Animula Publishing House, 2010, p 339). Врачи концерна Geigy и Кун, скорее всего не знали, что у обсуждаемого пациента, был неверно установлен клинический диагноз. Ретроспективно у него можно предположить «маниакальную депрессию». Применение Имипрамина инициировало «скрытую» до этого эпизода манию. В итоге, была выдвинута неверная гипотеза о том, что «маниакальный эффект» Имипрамина «потенциально полезен» при состоянии депрессии, а не при лечении шизофрении. В дальнейшем, Кун провел первое систематическое исследование применения препарата для лечения депрессии в 1956 году, отметив положительный эффект последнего при лечении тяжелой меланхолии. Учитывая «явные» психические эффекты препаратов данного класса, способных вызывать развитие мании, клинически уместным было бы применение термина «подъемник настроения», или, как вариант, «стимулятор психики», как предлагали некоторые авторы. Однако, в конечном итоге, термин «антидепрессант» (по аналогии с антибиотиком), «прижился» у большинства (как профессионалов, так и обывателей).
Долгое время считалось, что антидепрессанты будут лечить «все виды депрессивных состояний», по аналогии с антибиотиками, которые лечат «все виды инфекций». Эта гипотеза оказалась неверной, но при этом, название целого класса препаратов сохранилось, и продолжает по настоящее время создавать у пациентов и клиницистов все то же ложное впечатление о том, что если у Вас депрессия, то вы должны принимать антидепрессанты. Это звучит вполне логично на английском языке, но с научной точки зрения — это просто неверно. На самом деле, эффективность применения «антидепрессантов» как отдельного класса была доказана при лечении биполярной депрессии с острым течением в рамках большинства исследований. Применение данных препаратов в целях поддерживающей терапии – еще более определенно. Эффективность препаратов принадлежащих к классу «антидепрессантов» при БДР с легкой (исходной) тяжестью депрессии была опровергнута на основании мета-анализа всех имеющихся опубликованных, и неопубликованных данных «Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» (FDA). Около половины результатов всех рандомизированных клинических исследований антидепрессантов при острой депрессии были отрицательными.При сосудистой депрессии, и депрессии на фоне сердечно-сосудистых заболеваний антидепрессанты часто оказываются неэффективными, по сравнению с плацебо (см. главу 19). В отличие от сомнительной (часто полностью отсутствующей) пользы так называемых «антидепрессантов» для целого ряда депрессивных состояний, данный класс лекарственных препаратов, в большей степени эффективен при лечении симптомов тревоги. Данное утверждение базируется на данных исследований генерализованной тревоги, паники, а также, в некоторых случаях навязчивостей, или компульсивных нарушений. Таким образом, исходя из клинических преимуществ препаратов данного класса, «антидепрессанты» правильнее называть «анксиолитиками».
Фармакологическая структура препаратов класса антидепрессантов различна. Единственной подгруппой (типируемой из учебника в учебник), по фармакологической структуре, является подгруппа трициклических антидепрессантов (ТЦА). При этом, другие лекарственные средства, сходные с трициклической структурой, такие как Хлорпромазин и Карбамазепин, не обладают значимыми преимуществами при депрессивных состояниях. Биологические механизмы-один из «постоянных» критериев в данном классе препаратов, а именно- агонизм в отношении моноаминов. Препараты данного класса повышают активность одного или нескольких, из трех «главных» моноаминов: дофамина, серотонина и норэпинефрина. Данный процесс может происходить за счет прямой стимуляции рецепторов, или косвенно, посредством блокады «насосов» обратного захвата в синапсе. Каким бы не был конечный механизм, результатом является повышение активности одного, или нескольких моноаминов. Именно поэтому предлагается название данного класса лекарственных препаратов, как «агонисты моноаминов». Если посмотреть шире, то дальнейшее типирование препаратов по биологическим механизмам действия, также не лишено смысла. В частности, некоторые препараты подкласса SRI являются «норадренергическими» (Флуоксетин, Венлафаксин, Дулоксетин), или «дофаминергическими» (Сертралин). В то время как некоторые представители подкласса TCA, демонстрируют механизмы ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина (NRI; т.н. «третичные агенты»), а некоторые препараты, только механизмы NRI в «чистом» виде (Дезипрамин, Нортриптилин). «Чистым» NRI является Атомоксетин, несмотря на «технические показания» FDA для применения к лечению состояний, протекающих без депрессии (синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых [СДВГ]). Бупропион обладает очень слабым агонизмом к рецепторам дофамина и норадреналина. Клинический эффект от реализации данных механизмов, очень слаб (гораздо меньше, чем у Сертралина в аспекте дофаминергических эффектов). Бупропион по своей структуре схож с амфетаминами. По этой причине, он будет рассматриваться как представитель класса амфетаминов. Данный класс препаратов, является единственным классом в рамках предлагаемой классификации, в котором фармакологическая структура является основным классифицирующим признаком. Миртазапин представляет собой антагонист альфа-2 адренергических рецепторов, также препарат является блокатором серотониновых рецепторов 2-го и 3-го типов, что способствует увеличению передачи в серотониновых рецепторах 1-го типа, которые (как принято считать), оказывает антидепрессивное действие. Следовательно, Миртазапин можно классифицировать как агонист норадреналина/серотонина, и как SRI/NRI агент.
«Антипсихотики»: блокаторы дофамина
В начале 1950-х годов прошлого столетия, было обнаружено, что применение Хлорпромазина способно приводить к уменьшению состояния психомоторного возбуждения у пациентов, госпитализированных с диагнозом «шизофрения». Данный глобальный «антиажитационный эффект», постепенно привел исследователей к новому названию целого класса препаратов: «большие транквилизаторы», в отличие от бензодиазепинов, появившихся на рынке за несколько десятилетий до этого, которые уже назывались «малыми транквилизаторами».Спустя непродолжительное время было обнаружено, что применение Хлорпромазина и его аналогов, вызывает развитие экстрапирамидных побочных эффектов, что позволило дать новое название данному классу препаратов: «нейролептики» (т.е. «разрушающие нейроны», в переводе с латыни). Новый термин стал распространен в Европе, в частности, во Франции. При этом, психиатры в США и Великобритании предпочитали использовать термин, не связанный с развитием побочных эффектов, и поэтому, «в моду вошел» термин «антипсихотики». Впервые в широкий обиход он был введен канадским психиатром Хайнцем Леманном в 1960-х годах прошлого столетия, и постепенно, получил огромное распространение. В период описываемых событий, Леманн прекрасно знал, что предложенный им термин, базируется на весьма ограниченных данных. Выступая перед Канадской медицинской ассоциацией в 1956 году, он особо отметил: «Я ввел термин «антипсихотик» скорее, как апологию, и метафору, чем как обозначение целого класса препаратов». История доказала, что Леманн в свое время, оказался более прав, чем он мог предположить: данные лекарственные агенты «работают» при психотических симптомах; они также эффективны при маниях непсихотического уровня, а в некоторых случаях- при депрессивных состояниях непсихотического регистра. При этом, первоначальный термин «нейролептик» является точным с клинической точки зрения, поскольку все препараты этого класса, способны вызывать различные по степени тяжести экстрапирамидные побочные эффекты.
В настоящее время следует понимать, что использование факта развития побочных эффектов для названия целого класса препаратов, весьма ожидаемо вызовет, заведомо негативное отношение к данным препаратам со стороны пациентов. А вот термин «антипсихотик», на наш взгляд является неверным, поскольку препараты данного класса эффективны при непсихотических состояниях, таких как гипомания, и очень широко используются при биполярном расстройстве, и целом ряде депрессивных состояний (см. Таблицу 1.4). Если бы пришлось выбирать между двумя названиями данного класса препаратов, то термин «нейролептики» был бы более очевидным выбором, поскольку практически все эти препараты принадлежащие к данному классу, обладают способностью вызывать, те, или иные, экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПС), в то время как термин «антипсихотики», не отражает в полной мере частоту применения данных лекарственных средств при расстройствах «непсихотического уровня». Название класса «нейролептики» еще обосновано тем, что в лабораторных условиях, применение последних на животных моделях (в целях изучения антипсихотических эффектов), вызывает двигательные нарушения связанные с механизмами блокады дофаминовых рецепторов (каталепсию).
Если обратиться к биологическим механизмам, то все препараты этого класса являются блокаторами дофаминовых рецепторов (в большей, или меньшей степени). Исключение из данного «правила» составляет Пимавансерин («Нуплазид»). Таким образом, терминологическое сочетание «блокаторы дофамина», является наиболее подходящим, и в то же время «нейтральным» термином для отражения сути данного класса препаратов. Блокада дофаминовых рецепторов наиболее выражена для D1 и D2 типов рецепторов, но при этом, процесс может распространяться и на другие типы рецепторов. Попытки разработать «чистые» блокаторы дофаминовых рецепторов, не затрагивающие D1 или D2 типы рецепторов, например, как «чистый блокатор» рецепторов типа D4 Ремоксиприд («РОКСИАМ»), не демонстрируют значимой клинической эффективности при психозах. Что касается, «конкретных» лекарственных агентов данного класса, то они сильно различаются по фармакологической структуре. Первые препараты по структуре были фенотиазинами, другие(например, Галоперидол) – бутирофенами, третьи (например, Клозапин и Оланзапин) – дибензодиазепинами. Препараты «последнего» поколения принадлежат к другим, более сложным химическим структурам. Разделение на подклассы с общим признаком дофамин-блокирующих препаратов, можно провести по механизму блокады серотониновых рецепторов 2 типа (есть, или нет)-что является особенностью второго поколения антипсихотиков, синтезированных за последние два десятилетия. Для этого подкласса используется термин «атипичные». Учитывая, что данный термин используется гораздо чаще, чем «типичный» подкласс, и что в настоящее время существует большее количество препаратов второго поколения, чем первого, нам кажется «странным» называть «атипичными» те препараты, которые по сути являются «стандартными» и «типичными». Более того, существуют определенные различия в биологических механизмах между конкретными препаратами из группы блокаторов дофамина/серотонина. В частности, Арипипразол и Брексипразол демонстрируют определенный агонизм в отношении дофаминовых рецепторов; Зипрасидон обладает значимыми эффектами в отношении SRI/NRI; а Луразидон является агонистом серотониновых рецепторов.
Таблица 1.4. Классификация блокаторов дофаминовых рецепторов (ранее называвшихся «антипсихотиками»)
| Блокаторы дофаминовых рецепторов | Галоперидол
Хлорпромазин Тиотиксен Трифлуоперазин Тиоридазин |
| Блокаторы рецепторов дофамина/серотонина | Клозапин
Оланзапин Рисперидон Кветиапин Азенапин Илоперидон Луразидон Карипразин |
| Блокаторы рецепторов дофамина/серотонина с парциальным агонизмом | Арипипразол
Брекспипразол Зипрасидон |
«Стабилизаторы настроения»: модификаторы вторичных мессенджеров
Терминологическое сочетание «стабилизаторы настроения» не имеет под собой научной почвы. Изначально данное сочетание впервые было использовано в разговорной речи в 1950-х годах прошлого столетия, в целях обозначения ситуации комбинированного назначения двух препаратов: с одной стороны-декстроамфетамина, а с другой стороны-фенобарбитала.Подобная комбинация амфетамина и барбитуратов, как понятно сейчас, не имеет ничего общего с действием солей лития, и их преимуществом, при лечении биполярного расстройства. На наш взгляд, лишь терапевтическая концепция гипотетически предполагает одновременное, и симптоматическое повышение и понижение настроения (см. Табл. 1.5). При этом, сама идея не отражает клинические эффекты солей лития, которые заключаются в возможном предотвращении маниакальных и депрессивных эпизодов, при минимальных «немедленных», и скорее симптоматических эффектах. Если говорить объективно, то в течение многих лет сочетание «стабилизатор настроения», практически не использовался в клинической психиатрии, и не применялся к биполярному расстройству, поскольку литий был единственным препаратом, доступным для лечения этого состояния на протяжении с 1960-х по 1980-е годы прошлого столетия. Когда в 1980-х годах прошлого века был синтезирован Карбамазепин, а затем, в начале 1990-х годов на фармацевтическом рынке появились соли вальпроевой кислоты для лечения мании-терминологическое сочетание «стабилизаторы настроения» стало использоваться в профессиональной среде для обозначения данного класса препаратов, что в первую очередь, было обусловлено маркетингом производителей вальпроатов. Подобный подход ретушировал тот факт, что основная эффективность лития заключалась в предотвращении будущих эпизодов, а не в лечении текущих симптомов, как семантически предполагала фраза «стабилизаторы настроения».
Несколько позднее, фармацевтические компании расширили показания к применению большинства новых антипсихотиков, которые включали в себя острые маниакальные эпизоды. Поскольку большинство подобных препаратов широко использовались при биполярном расстройстве, к ним также стали применять термин «стабилизаторы настроения», несмотря на практически полное отсутствие доказательств их профилактической эффективности. Если «ограничиться» препаратами данного класса, которые демонстрируют эффективность в предотвращении маниакальных, или депрессивных эпизодов, то к ним относятся соли лития, соли вальпроевой кислоты, Карбамазепин и Ламотриджин. Блокаторы дофаминовых рецепторов будут исключены из данного списка, так как исследования, посвященные профилактике, и поддерживающей терапии аффективных нарушений, могут оказаться недостоверными, по причине низкой эффективности. Результаты исследований могут быть также недостоверными по причине «предвзятого» и «обогащенного» дизайна, т.е. тех случаев, когда в исследование включаются только пациенты с положительным терапевтическим ответом (см. Главу 6). Если предлагаемая классификация будет принята, и четыре лекарственных агента (литий и три противосудорожных препарата: Вальпроат, Карбамазепин, и Ламотриджин) будут включены в обсуждаемый класс препаратов, применяющихся для профилактического лечения биполярного расстройства, то можно задаться вопросом, имеют ли все они общие фармакологические или биологические свойства? Их фармакологические структуры (даже среди ограниченной группы препаратов), чрезвычайно разнообразны: от одного иона (Литий), до простой углеводной структуры (Вальпроат), от трициклической структуры (Карбамазепин), до сложной молекулы (Ламотриджин). Биологические механизмы данного класса были практически неизвестны, вплоть до 1980-х годов прошлого века, когда стало ясно, что литий обладает множественными, и мощными внутриклеточными эффектами вторичного мессенджера, которые оказывают значимое нейропротекторное действие, что в конечном итоге вызывает изменения в активности генов, которые в свою очередь, приводят к нейропластическому изменению аксональных связей. Соли вальпроевой кислоты, и Карбамазепин, также обладают определенными эффектами вторичных мессенджеров (хотя и не такими разнообразными), как соли лития. В частности, данные препараты, влияют на протеинкиназу С (соли вальпроевой кислоты), и активность циклического аденозилмонофосфата [AMP] (Карбамазепин).
Таким образом, напрашивающийся сам собой вывод заключается в том, что биологические механизмы перечисленных выше трех лекарственных агентов связаны со вторичными мессенджерами. Именно поэтому, данный класс препаратов можно с полной уверенностью назвать «модификаторы вторичных мессенджеров», поскольку все лекарственные агенты данного класса, так, или иначе, меняют пути вторичных мессенджеров, без значимой активности в отношении синаптических нейротрансмиттеров и их рецепторов. Исключение составляет Ламотриджин, который является мощным антагонистом глутаматных рецепторов.
Таблица 1.5. Классификация модификаторов вторичных мессенджеров (ранее «стабилизаторы настроения»)
| Субкласс препаратов | Специфические агенты |
| Модификаторы вторичных мессенджеров | Соли лития
Соли вальпроевой кислоты Карбамазепин |
| Иные механизмы (блокаторы рецепторов глутамата) | Ламотриджин |
«Анксиолитики/гипнотики»: ГАМК-ергические агонисты
Терминологическое сочетание «анксиолитики/гипнотики», в основном используется для обозначения класса бензодиазепиновых препаратов, которые появились в 1930-1940-х годах прошлого века (Таблица 1.6). Первоначально данные препараты рассматривались как «малые транквилизаторы», обладающие более мягким противотревожным действием, чем «антипсихотики». Ранее для лечения тревожных расстройств использовались барбитураты. Однако барбитураты были более опасны для «рутинного» применения, чем бензодиазепины, особенно был велик рис передозировки, а также барбитураты вызывали более формирование зависимости. Однако, бензодиазепины также могли привести к летальному исходу при передозировке, и сами по себе были способны вызвать формирование зависимости. После «повального» увеличения применения бензодиазепинов в 1970-х-1980-х годах прошлого столетия, были разработаны SRI препараты, которые, как оказалось на практике, также обладают значимым анксиолитическим эффектом, без существенных рисков передозировки, и формирования зависимости. В последние несколько десятилетий препараты класса SRI стали основными препаратами, используемыми для достижения анксиолитического эффекта, особенно в долгосрочной перспективе. При этом, бензодиазепины также продолжают использоваться, особенно в ситуациях, требующих немедленного клинического эффекта.
В США и Европе ИОЗС в основном продавались как «антидепрессанты», несмотря на их выраженный анксиолитический эффект. В основном это происходило потому, что производители данных препаратов, видели больший коммерческий и маркетинговый успех в конкуренции с ТЦА на рынке терапии депрессии, в отличие от бензодиазепинов на рынке терапии тревоги. Некоторые «прямые» агонисты серотониновых рецепторов, например Буспирон, были разработаны специально для лечения тревожных состояний.Антигистаминные препараты также обладают анксиолитическим действием. Анксиолитические средства также обладают свойствами «гипнотиков»: т.е., данные препараты вызывают сон. Это относится как к бензодиазепинам, так и к барбитуратам. Но в отличие от ИОЗС, данные группы препаратов могут существенно нарушить архитектуру сна. Препараты, разработанные специально для лечения инсомнии (помимо некоторых бензодиазепинов), обычно обладают ГАМК-ергическим агонистическим влиянием (Золпидем, Залеплон, Эзопликон). Фармакологическая структура перечисленных ранее классов лекарственных средств (бензодиазепины, ИОЗС, антигистаминные препараты) сильно различается, как и их биологические механизмы. При этом, «основным» биологическим механизмом анксиолитического эффекта является ГАМК-ергический агонизм. Данный механизм обнаружен у всех представителей бензодиазепинов, и многих небензодиазепиновых лекарственных препаратов, используемых для лечения тревоги (Габапентин, Прегабалин), или нарушений сна (Золпидем, Залеплон, Эзопликон). Другие лекарственные агенты либо имеют иные биологические механизмы, описанные ранее (SRI являются агонистами моноаминов), либо могут быть систематизированы в рамках отдельного класса лекарственных агентов с «неспецифическими» седативными свойствами (антигистаминные препараты, антиадренергические агенты, агонисты мелатонина).
Таблица 1.6. Классификация ГАМК-ергических агонистов и других классов препаратов с анксиолитическим, или седативным действием
| Субкласс препаратов | Специфические агенты |
| ГАМК-ергические агонисты | Бензодиазепины (Диазепам, Лоразепам, Алпразолам, Клоназепам, и т.д.)
Габапентин Золпидем Залеплон |
| Иные механизмы действия | Антигистаминные препараты
Кветиапин* Доксепин* Дифенгидрамин Гидроксизин Адренергические блокаторы: Пропанолол, Клонидин Агонисты мелатониновых рецепторов: Рамелтеон |
Примечания к таблице: *Преобладающий механизм при низких дозах.
«Психостимуляторы»: агонисты дофамина
Термин психостимуляторы» также лишен научного смысла, как и термин «антидепрессанты». Скорее всего, данный термин вошел в практику исключительно базируясь на субъективных ощущениях пациентов. Семантика термина основана на «прямом симптоматическомом аффекте» ощущения психостимуляции» в определенном смысле. При этом, субъективный опыт пациентов, не является «научным феноменом» ни для головного мозга, ни для теоретических аспектов психопатологии. В тех случаях, когда данный термин используется в попытках обозначить те эффекты, когда человек после приема препаратов этой группы будет более внимательным, сосредоточенным, и продуктивным, ничего «кроме изолированного субъективизма» и «мифов» в себе не несут (см. Табл. 1.7). Большинство препаратов этого класса являются амфетаминами, использующимися для лечения СДВГ. Как часто бывает в подобных случаях, не все препараты применяемые для лечения СДВГ являются амфетаминами, например, Атомоксетин, который на самом деле, является NRI. Атомоксетин не принято называть «психостимулятором», потому что, его применение не оказывает «немедленного стимулирующего действия, в отличие от амфетаминов. Модафинил, еще один «психостимулятор», применяемых для лечения состояний, сопровождающихся анергией, и нарушениями внимания, по своей структуре схож с амфетаминами. На наш взгляд, термин «психостимуляторы», чаще всего, применяется к амфетаминам, или лекарственным агентам с «амфетаминоподобной» структурой. В этом случае фармакологическая структура класса является довольно «четкой и последовательной», как и основной биологический механизм: агонизм в отношении дофаминовых рецепторов. Следует отдельно отметить, что некоторые препараты данного класса, также обладают норадреналиновым агонизмом, например, Метилфенидат, но большинство препаратов все-таки «работают» по принципу дофаминовых агонистов (исключение составляет Атомоксетин).
Таблица 1.7. Классификация амфетаминов (ранее называвшихся «психостимуляторами»)
| Субкласс препаратов | Специфические агенты |
| На основе декстроамфетамина | «Декседрин» (декстроамфетамин)
«Аддерал» (рацемическая смесь) «Виванс» (лиздексамфетамин) |
| На основе метилфенидата | «Риталин», «Риталин ER»
«Фокалин» (дексметилфенидат) «Концерта» (метилфенидат ER) |
| Амфетаминоподобные | Бупропион
Модафинил |
Также отдельно следует сказать о том, что «чистые» NRI, такие как Дезипрамин, или Атомоксетин, демонстрируют отчетливый клинический эффект при лечении СДВГ, но при этом, данные препараты клинически не рассматриваются как «психостимуляторы», поскольку они не оказывают немедленного «энергетического эффекта», обладая некоторой «отсроченностью действия», заключающимся в улучшении когнитивных функций, в отличие от агонистов дофаминовых рецепторов, таких как амфетамины. Таким образом, вместо использования «расплывчатого» и субъективного термина «психостимуляторы», этот класс лекарственных препаратов можно смело называть «агонисты дофамина», который по логике, является подтипом более крупного класса «агонистов моноаминов», описанного ранее, как замена термину «антидепрессанты». С другой стороны, подобные «терминологические перестановки» соответствуют тому факту, что амфетамины сами по себе являются мощными «антидепрессантами», и фактически в период с 1930-х по 1970-е годы прошлого века, амфетамины были первым современным классом лекарственных препаратов, используемым для лечения депрессии.
Заключение
Существующая классификация психотропных препаратов расплывчата, неполна, «морально устарела», а иногда просто бессмысленна с научной точки зрения. Вместо вводящего в заблуждение целые поколения врачей списка названий классов лекарственных препаратов, в данном руководстве предлагаются более точные термины, основанные на общих биологических механизмах, описанных достаточно широко, и без излишней детализации. Понятно, что описанные выше биологические механизмы не являются полными и исчерпывающими, и в ряде случаев, не имеют «прямого» отношения к конкретным областям клинического применениям, но при этом, они по-настоящему актуальны, и как ранее отмечено, обеспечивают точный научно обоснованный, «клинически нейтральный» способ классификации лекарственных препаратов. Обоснование применения тех, или иных, лекарственных препаратов в клинической практике, будет зависеть от результатов клинических исследований, доказывающих, или опровергающих показания к назначению препаратов, в отличие от ложных посылок, основанных на принципах «за», или «против» базирующихся на «расплывчатой семантике» английских слов.
Подобный подход позволит практикующим врачам, ученым-исследователям, пациентам, и членам их семей, выйти за рамки распространенных заблуждений. Вместо того чтобы спрашивать: «Почему я не должен принимать антидепрессант для лечения депрессии?», пациент сможет понять, что прием агонистов моноаминов может быть как эффективным, так и неэффективным средством при лечении депрессивного состояния, в зависимости от результатов клинических исследований. Вместо того, чтобы задавать вопросы типа: «Почему я должен принимать стабилизаторы настроения при депрессии?», или «Почему я должен принимать антипсихотик при депрессии?», или «Почему я должен принимать антидепрессант для лечения тревоги?”- пациенты и клиницисты могли бы использовать более «нейтральные» термины, которые не предвосхищали подобных ситуаций. Только результаты клинических исследований могут выступать и должны выступать в роли арбитра, а не гипотезы, основанные на семантике языка. Сегодняшняя культура и время до краев насыщены «специальными» терминами: большинство пациентов слышали о серотонине и дофамине. Небольшое дополнительное образование поможет понять значение таких понятий, как «моноамины», и «вторичные мессенджеры». Благодаря новой классификации клиницисты научатся более точно интерпретировать данные клинических исследований, «в отрыве» от классификации психотропных препаратов, прежде чем выносить окончательные суждения о том, какие препараты следует назначать в клинической практике при тех, или иных, состояниях.
Повышение внимания к данным клинических исследований, которые в настоящее время часто недооцениваются в преподавании психофармакологии, основано исключительно на биологических механизмах в сочетании с т.н. «лингвистическими условностями», также будет выступать в роли положительного момента от предлагаемой выше системы классификации. Сегодня можно смело сказать, что имеющиеся знания о фармакодинамических механизмах лекарственных препаратов очень «слабы»: лекарственные препараты (даже в пределах одного класса) могут сильно различаться, а прямая связь их действия с т.н. «клинической эффективностью» не имеет четких доказательств (а в некоторых случаях, является «теоретическим экспромтом»). Также можно оспорить и «моноаминовый агонизм», часто встречающийся в механизме действия «антидепрессантов», указав при этом, на огромный «вал литературы» по иммуномодулирующим эффектам данной группы препаратов. Предлагаемая классификация вовсе «не утверждает», что основные фармакодинамические механизмы являются полностью доказанными причинами клинической эффективности препаратов, а скорее «говорит» о том, что «базовые» фармакодинамические механизмы «просто присутствуют», в той, или иной степени. Главный вопрос предлагаемой классификации заключается не в том, являются ли биологические механизмы «центральными» для того, или иного заболевания, которое «лечит» препарат, а в том, насколько точно препарат «определяет» свой класс. Данное высказывание не лишено смысла. Так, например, принадлежность препаратов к классу ингибиторов моноаминоксидазы всегда определялась их фармакодинамическими механизмами. Этот класс препаратов доказал свою эффективность при большинстве депрессивных состояний (исключение составляет биполярная депрессия), множестве тревожных расстройств, и некоторых других заболеваниях (применение Селегилина на ранней стадии болезни Паркинсона).
Мы предлагаем «экстраполировать» классификацию ингибиторов моноаминоксидазы на все классы психотропных препаратов, используя фармакодинамические механизмы в более широком контексте. Много лет назад Рудольф Вирхов сказал, что научно обоснованная лекарственная терапия появится только тогда, когда мы сможем «объединить» клинические данные с биологическими механизмами. Новая классификация психотропных препаратов поможет достичь этой цели. В завершении хочется сказать о том, что предлагаемая новая классификация психотропных препаратов, является более научно обоснованной, чем существующая «клиническая». По нашему мнению, она позволит «более осмысленно» и предельно точно выстраивать диалог между практикующими врачами и пациентами. В данной книге «стандартное» обозначение препаратов, будет сочетаться с использованием новых (предлагаемых) терминов в попытке побудить читателей начать использование новой классификации психотропных препаратов, представленной выше.
Прочитать перевод других глав руководства по психофармакологии на канале
“All about DSM-V”
Автор перевода: Анцыборов А.
Источник: Ghaemi, Nassir. Clinical psychopharmacology: principles and practice. Oxford University Press, USA, 2019.