Два крупномасштабных полногеномных ассоциативных исследования (GWAS) недавно обнаружили и перекрестно подтвердили наличие значимых на уровне генома локусов, связанных с попытками суицида. В ходе метаанализ было выявлено 12 локусов риска, которые в основном находились межгенной области, а также в пределах генов DRD2, SLC6A9, FURIN, NLGN1, SOX5, PDE4B, и CACNG2. Данные результаты впервые продемонстрировали, что вовлеченные гены экспрессируются в тканях головного мозга, влияют на иммунный ответ и восстановление ДНК. Кроме того, было выявлено значимое генетическое перекрытие суицидных попыток с СДВГ, ПТСР, депрессивным расстройством и курением. Результаты исследования были опубликованы в The American journal of Psychiatry.
В 2019 году суицид стал причиной смерти более 700 000 людей во всем мире. Это четвертая по значимости причина смерти в возрасте от 15 до 29 лет. Попытка суицида тесно связана с психическими расстройствами, низким качеством жизни и травматическим опытом. Вклад генетических факторов в риск суицидных мыслей и поведения в близнецовых и семейных исследованиях варьируются от 30% до 55%, а недавние полногеномные ассоциациативные исследования (GWAS) дали многообещающие и воспроизводимые результаты о конкретных генах-риска. Целью нового исследования было проведение метаанализа исследований Международного консорциума генетики суицида ISGC и MVP. В исследование было включено 43871 лиц с историей попыток суицида или завершенного суицида, а также 915025 лиц из контрольных групп.
Метаанализ, проведённый Docherty A.R. et al., выявил восемь локусов, достигших полногеномного уровня значимости. Локус, наиболее сильно связанный с попыткой суицида, находился в межгенной области на хромосоме 7. Также метаанализ выявил четыре дополнительных локуса, к которым ближайшими генами были PDE4B, OTX2-AS1, CACNG2. Кроме того, один локус находился в главном комплексе гистосовместимости. На рисунке №1 представлены локусы, связанные с попыткой суицида.
Рисунок №1. Манхэттенский график метаанализа, изображающий локусы риска суицидального поведения.
Результаты анализа обогащения набора генов показали, что существует значительное перекрытие локусов, участвующих в суицидальном поведении с мишенями для антипсихотиков и антидепрессантов. Анализ генетической активности мишеней антипсихотических препаратов и антидепрессантов из групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов моноаминоксидазы, значительно перекрывается с попытками суицида. Одним из объяснений может быть то, что антипсихотические препараты направлены на снижение выраженности тех же симптомов, которые характерны для суицидального поведения.
На рисунке № 2 представлен график генетических корреляций метаанализа попыток суицида GWAS с несколькими фенотипами физического и психического здоровья, а также одним контрольным фенотипом. Генетическая корреляция попытки суицида с СДВГ, курением, хронической болью оставалась значимой в случае обусловленности попытки суицида большим депрессивным расстройством или ПТСР, в то время как для шизофрении, биполярного расстройства и нейротизма значимая корреляция с попыткой суицида, обусловленной БДР или ПТСР, не сохранялась.
Рисунок №2. Метаанализ генетических корреляций суицидальных попыток с фенотипами физического и психического здоровья
Данное исследование Docherty A.R. et al. – крупнейший на сегодняшний день метаанализ GWAS попыток суицида, включающий несколько популяций и расширивший набор полногеномно-значимых локусов с 4 до 12. Результаты впервые показывают, что вовлеченные гены экспрессируются в тканях головного мозга, участвуют в регуляции и транскрипции генов, влияют на иммунный ответ и восстановление ДНК. Анализ генетической корреляции указывает на ряд непсихиатрических генетических рисков при попытках суицида. Также получены данные о том, что значительная часть генетической архитектуры попыток суицида является общей для групп гражданского населения и ветеранов войн.
Одним из преимуществ объединения двух групп (ISGC с MVP) являлась возможность изучения генетических корреляций в гетерогенных когортах. В группах ISGC преимущественно гражданские лица, с большей долей женщин, так же есть люди, страдающие серьезными психическими расстройствами. В группе MVP преобладают мужчины, и все они являются ветеранами вооруженных сил. Увеличение размера выборки привели к идентификации нескольких новых локусов и улучшению оценки прогнозирования полигенного риска.
Результаты показывают роль факторов здоровья в риске совершения попыток суицида. Это предложено в модели стресс-диатез суицидального поведения Манна и Ризка, основанной на клинических и биологических исследованиях. Суицидальный диатез включает изменение процесса принятия решений, которое может быть более выраженным в контексте СДВГ и курения. Исследование использует генетические данные для изучения важных фенотипов риска. Тем не менее следует учитывать некоторые ограничения этого исследования: метаанализ такого большого количества разнообразных групп может снизить статистическую точность за счет увеличения гетерогенности.
Перевод: Щепкин Е. С.
Редактура: Касьянов Е. Д.
Источник: Docherty A.R. et al. GWAS Meta-Analysis of Suicide Attempt: Identification of 12 Genome-Wide Significant Loci and Implication of Genetic Risks for Specific Health Factors. The American journal of Psychiatry, 2023.