Полногеномный поиск ассоциаций позволил предположить, что в развитии нервной анорексии играют важную роль не только психопатологические процессы, но и метаболические нарушения. Эндокринологическая патология, скорее всего, не является следствием психической, а развивается независимо от нее.
Нервная анорексия (НА, anorexia nervosa) является серьезным, а зачастую и смертельным заболеванием, основным проявлением которого является значительное снижение массы тела, вызываемое патологически выраженным желанием похудеть. Анорексия поражает от 0,9 до 4% женщин и 0.3% мужчин. Согласно данным близнецовых исследований вклад генетических факторов в развитие данной патологии составляет от 50 до 60%.
Для изучения генетических коррелятов нервной анорексии Watson et al. провели полногеномный поиск ассоциаций, скомбинировав данные, полученные в ходе исследований Anorexia Nervosa Genetic Initiative (ANGI) и Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED). Всего в получившейся таким образом базе имелись данные анализа генетического материала 16.992 пациентов, страдающих НА, и 55.525 здоровых испытуемых в качестве группы контроля. В отобранных исследованиях принимали участие испытуемые европейского происхождения обоих полов.
В ходе полногеномного поиска ассоциаций было обнаружен 8 значимых локусов риска, пересекающиеся с генами NCIKPSD, CADM1, ASB3 и ERLEC1, MGMT, FOXP1, PTBP2, CDH10, NSUN3. Именно полиморфизмы этих генов и могут играть роль в сложной этиологии нервной анорексии. Однако наиболее четкая связь с НА авторами установлена с 4 локусами, пересекающимися со следующими генами:
- Локус 2 – CADM1 (Cell Adhesion Molecule 1; кодирует белок, опосредующий клеточную адгезию). В предыдущих исследованиях было установлено, что уровень белка CADM1 повышен в гипоталамусе подверженных ожирению людей, а нокаутные по этому гену мыши имели пониженный вес. Было также обнаружено, что данный локус может быть связан с генетической предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа.
- Локус 4 – MGMT (Methylguanine-DNA Methyltransferase; кодирует белок, принимающий участие в репарации ДНК)
- Локус 5 – FOXP1 (Forkhead Box P1; кодирует один из транскрипционных факторов). Делеция данного гена в головном мозге приводит к нарушению развития стриатума и гиппокампа. Установлено, что нокаутные по данному гену мыши имели значительно меньший вес по сравнению с остальным выводком. Кроме того, для данного локуса была показана функциональная связь с геном GPR27, кодирующим рецептор, связанный с G-белком. Недавно была установлена связь данного белка с секрецией инсулина
- Локус 6 – PTBP2 (Polypyrimidine Tract Binding Protein 2; кодирует белок, контролирующий сборку регуляторных белков)
Авторы также исследовали генетические корреляции исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с различными психиатрическими, эндокринологическими, антропометрическими и физиологическими показателями. Было обнаружена положительная корреляционная связь с ОКР, депрессией, тревожными расстройствами и шизофренией, что согласуется с уже имеющимися данными клинических и эпидемиологических исследований о коморбидности НА. Также была обнаружена положительная корреляция с уровнем физической активности. Эта находка может объяснить наблюдаемый у некоторых больных НА патологически повышенный уровень двигательной активности.
Отрицательная же корреляция была обнаружена с такими антропометрическими и эндокринологическими показателями, как ИМТ, жировой и свободной от жира массой, уровнем инсулина, лептина и с резистентностью к инсулину. Однако с уровнем ЛПВП все же имелась положительная корреляция.
Так как низкий ИМТ является патогномоничным признаком НА, авторы дополнительно исследовали связь этого параметра с анорексией. Авторы провели коррекцию полученных данных, учтя известные полиморфизмы,ассоциированные с понижением ИМТ, не связанным с психиатрическими, эндокринологическими и иными заболеваниями и медикаментозной терапией. Генетическая корреляция между НА и описанными выше антропометрическими и эндокринологическими параметрами значимо не изменилась, что свидетельствует о том, что анорексия может быть связана с ними и вне всякой связи с ИМТ. Кроме того, было установлено, что как НА-ассоциированные аллели повышают риск снижения ИМТ, так и аллели, ассоциированные с низким ИМТ, повышают риск развития НА.
Низкий ИМТ традиционно считался лишь следствием психопатологических процессов при нервной анорексии. Однако этот подход так и не позволил выработать надежные терапевтические стратегии, позволяющие поддерживать приемлемый вес и гарантировать психическое благополучие данных пациентов. Новые же данные позволяют предположить, что, скорее всего, при НА, наравне с психопатологией, имеет место комплексная метаболическая дисрегуляция. Этот подход может объяснить, к примеру, почему даже после терапевтического вмешательства и контроля за питанием, пациентам трудно добиться нормального ИМТ. Таким образом, авторы надеются, что будущие исследования нервной анорексии будут проводиться с пониманием того, что нарушение метаболических процессов играют настолько же важную роль в этиопатогенетической структуре нервной анорексии, что и психопатологические процессы.
Автор перевода: Кибитов А.А.
Источник: Watson et al. Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa. Nat Genet. 2019 Jul 15. doi: 10.1038/s41588-019-0439-2