В одном из последних номеров журнала Schizophrenia Bulletin опубликовали исследование Heidi Taipale et al., в котором изучалось влияние дозы разных антипсихотиков на обострение шизофрении. Авторы выяснили, что дозировки менее 0,6 и более 1,6 от стандартной суточной дозы наиболее сильно связаны с риском обострения расстройства. Исключениями оказались перфеназин и рисперидон. Их стандартные суточные дозы, утвержденные ВОЗ, оказались завышенными. Также выяснилось, что высокие дозы оланзапина пролонгированного действия имеют преимущество перед любыми дозами других антипсихотиков. И вообще, пролонгированные формы препаратов оказались эффективнее пероральных, за исключением клозапина.  

Препараты антипсихотического ряда используются как в острую фазу шизофрении, так и в качестве профилактики обострения. Оптимальная доза того или иного препарата всегда являлась сферой интересов учёных. В своих исследованиях они не обнаружили пользы применения антипсихотиков в дозах, превышающих стандартные суточные (defined daily dose, DDD). В то же время, низкие дозы препаратов оказались ассоциированы с повышением риска обострения, а оптимальными дозами назвали дозы, соответствующими показателю 0,9 – 1,1 DDD. 

При этом исследования оптимальной дозы для конкретных антипсихотиков не было. Для своего нового исследования авторы воспользовались реестром выписанных пациентов, в котором учитывались лица с шизофренией, госпитализированные с период 1972–2014 гг. в Финляндии. Их было 61889 человек. Диагноз был поставлен по МКБ-10 (F20 и F25), МКБ-9 и МКБ-8 (295). Применяемые лекарственные препараты уточнили в Реестре назначений 1995–2017 гг. DDD разделили на категории: менее 0,6; от 0,6 до 0,9; от 0,9 до 1,1; от 1,1 до 1,4; от 1,4 до 1,6; 1,6 и больше. Авторы ориентировались только на монотерапию антипсихотиками, поэтому периоды одновременного применения нескольких препаратов не учитывались в данном исследовании. 

Средний возраст участников исследования составил 47,7 лет. С момента диагностики у них шизофрении прошло примерно 8,8 лет. Доля мужчин составила 50,3%. Из препаратов по частоте назначения на первом месте оказался пероральный оланзапин (у 16131 человек), далее шли рисперидон (13083 человека), клозапин (11828 человек) и кветиапин (10838 человек). Дозировка оланзапина составила не более 1,6 DDD., рисперидона и кветиапина – менее 0,6 DDD. Клозапин использовался во всех дозах из вышеперечисленных дозах. 

По сравнению с неиспользованием антипсихотиков у одного и того же человека, 13 из 15 антипсихотиков в монотерапии показали U-образную и J-образную кривые на графике доза-реакция, продемонстрировав по сравнению с неиспользованием лекарств самый низкий уровень отношения рисков (HR) рецидива заболевания в дозе 0,9 – 1,1 DDD. (левомепромазин, пероральный и пролонгированный галоперидол, пероральные формы зуклопентиксола, клозапина, оланзапина, кветиапина, арипипразола,пролонгированные формы рисперидона) и в дозе 0,6 – 0,9 DDD. (пролонгированные перфеназин, зуклопентиксол, пероральный рисперидон и хлорпротиксен). Исключениями в категориях доз с самыми низкими HR были перфеназин (менее 0,6 DDD.) и оланзапин пролонгированного действия (от 1,4 до 1,6 DDD). Все дозы пролонгированного оланзапина выше 0,9 DDD. были связаны с положительными результатами. Доза перорального рисперидона 0,6–0,9 DDD была связана с более низким риском госпитализации по сравнению со стандартной дозой 0,9-1,1 DDD. 

Высокие дозы (более 1,6 DDD) перфеназина и пролонгированного и перорального рисперидона были ассоциированы  с более частыми госпитализациями по поводу шизофрении, чем у лиц без антипсихотического лечения. Стандартные дозы перфеназина (0,9 – 1,1 DDD) чаще приводили к обострениям шизофрении, чем отсутствие антипсихотической терапии. Возможно, в этих случаях из-за тяжёлого течения шизофрении использовалось постепенное увеличение дозы препаратов до максимальной с целью снизить симптоматику. Однако, такое объяснение авторы всё же  ставят под сомнение, ведь с другими антипсихотиками риск повторной госпитализации не увеличивался. Полученные результаты можно также объяснить тем, что состояние респондентов, принимающих высокие дозы перфеназина и рисперидона (пролонгированной и пероральной форм) ухудшалось из-за побочных эффектов препаратов, из-за дофаминовой  сверхчувствительности. 

При сравнении напрямую (head-to-head comparison) было обнаружено, что все антипсихотики в дозе 1,6 DDD и более имели более высокий риск обострения, чем ониже в стандартной дозе. Дозы менее 0,6 DDD пероральных форм клозапина, оланзапина и кветиапина ассоциировались с высоким риском обострения, в отличие от рисперидона, у которого не было выявлено разницы в рисках. Пролонгированная форма оланзапина в дозе 1,4 – 1,6 DDD в отличие от других антипсихотиков снижал риск повторной госпитализации при первом психотический эпизоде. Но пользу и риск от применения препарата необходимо тщательно взвешивать из-за часто возникающих метаболических нарушений. 

Вообще, понятие стандартный суточной дозы установили для проведения исследований, а не для использования в качестве рекомендаций по лечению. Однако, авторы не исключают и такой возможности и предлагают использование DDD шире. Так, в своих более ранних исследованиях на той же когорте респондентов они выявили, что средняя доза рисперидона составляет 2,8 мг. По результатам нового исследования оказалось, что наиболее частое назначение рисперидона происходит в дозах менее 0,6 DDD, то есть 3 мг. Если подобные результаты будут верны и для других стран, то DDD рисперидона следует установить 3 мг., а не 5 мг., как это есть сейчас. 

Перевод: Вирт К. О. 

Редактура: Проценко А.

Источник: Heidi Taipale et al. Optimal Doses of Specific Antipsychotics for Relapse Prevention in a Nationwide Cohort of Patients with Schizophrenia.