В исследовании, проведенном Chunyu Li, рассматривается генетическая связь между фронтотемпоральной деменцией (ФТД) и психическими расстройствами. ФТД – это клинически и патологически неоднородная группа неальцгеймеровских заболеваний, характеризующихся прогрессирующими нарушениями поведения, исполнительных (регуляторных) функций или речи. Ранние признаки ФТД практически эквивалентны симптомам таких заболеваний, как шизофрения и большое депрессивное расстройство. К общим проявлениям относятся психоз, галлюцинации, когнитивные нарушения, включающие дисфункцию рабочей памяти и вербального обучения, а также снижение мотивации и нарушение концентрации внимания.
В ходе исследования был проведен анализ генетической связи между ФТД и девятью психическими расстройствами: синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутистического спектра (РАС), расстройства, вызванные употреблением алкоголя, биполярное аффективное расстройство (БАР), большое депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), шизофрения и синдром Туретта. Были рассмотрены четыре наиболее распространенные клинические подтипа ФТД: поведенческий вариант ФТД, семантическая деменция, прогрессирующая неполная афазия и ФТД, связанная с болезнью двигательного нейрона.
На первом этапе оценивалась генетическая корреляция между выделенными психическими расстройствами и каждым подтипом ФТД. Далее оценивалось влияние ФТД на риск развития психических расстройств.
В результате полногеномного ассоциативного анализа было выявлено три значимых гена для ФТД: APOE, WNT3 и TOMM40. Для APOE и TOMM40, которые также являются генами риска для болезни Альцгеймера, не было выявлено значимой связи с психическими расстройствами. Для WNT3 значимая ассоциация была выявлена для расстройств, вызванных употреблением алкоголя, и РАС. Кроме того, были идентифицированы 13 локусов риска для ФТД и 7 общих локусов между ФТД и психическими расстройствами, а также определены как общие гены риска гены MAPT и CADM2. MAPT кодирует тау-белок микротрубочек, занимающий центральное место в нейропатологии болезни Альцгеймера. Было обнаружено более 50 мутаций MAPT, приводящих к развитию ФТД. Кроме того, у пациентов с ФТД, имеющих доказанную мутацию MAPT, наблюдались клинические симптомы шизофрении, что позволяет предположить связь между изменениями МАРТ и риском развития шизофрении. В ходе многочисленных GWAS было установлено, что ген CADM2, отвечающий за когнитивные способности, может влиять на развитие деменции. Также CADM2 играет важную роль в развитии некоторых психических расстройств, включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя, БАР и СДВГ.
Недавно была предложена теория общей молекулярной патофизиологии, связанная с нейротрофическим фактором мозга (BDNF), програнулином и интерлейкином-6 (ИЛ-6), которая объясняет взаимосвязь между психиатрическими расстройствами и ФТД. ИЛ-6 влияет на физиологический гомеостаз нервной ткани. Глубокие невропатологические изменения при болезни Альцгеймера и ФТД потенциально связаны с повышенной экспрессией ИЛ-6 в мозге. Также ИЛ-6 вносит большой вклад в развитие депрессивного расстройства и шизофрении. BDNF важен для нормального развития периферической и центральной нервной системы, выживания нейронов и синаптической пластичности взрослого мозга. Изменения в уровнях и активности BDNF были описаны при некоторых нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Исследование обнаружило значительную корреляцию между ФТД и шизофренией. В ходе обработки данных отмечалось, что наличие ФТД ассоциируется с более высоким риском развития шизофрении, и наоборот, наличие шизофрении ассоциировалось с более высоким риском ФТД. С помощью МРТ была выявлена причинно-следственная связь между ФТД и шизофренией, что позволяет предположить их общую этиологию. Эта связь может выражаться в схожести патофизиологического процесса, проявляющегося нарушением функций лобной доли, а также в том, что родственники пациентов с ФТД имеют более высокий риск развития шизофрении и шизоаффективного расстройства. Кроме того, в ходе исследования была выявлена положительная генетическая корреляция между ФТД, связанной с болезнью двигательного нейрона, и шизофренией. Это согласуется с результатами предыдущих исследований, обнаруживших генетическую корреляцию между шизофренией и боковым амиотрофическим склерозом.
Значительная положительная генетическая корреляция была выявлена между ФТД и расстройствами, вызванными употреблением алкоголя, что согласуется с результатами предыдущего общенационального ретроспективного исследования, признавшего алкоголизм основным фактором риска развития всех видов деменции у 31 миллиона человек. При патологическом хроническом употреблении алкоголя возможно нарушение транспорта необходимых питательных веществ, таких как тиамин, а также непосредственное токсическое воздействие на нейроны, приводящее к необратимым структурным и функциональным повреждениям мозга.
Исследование показало множество общих локусов риска, связанных с комплексом гистосовместимости, для ФТД и психических расстройств, что позволяет предположить существенный вклад аутоиммунитета в развитие этих заболеваний. Иммуноопосредованная дисфункция и нейровоспаление (воспаление коры головного мозга, активация микроглии и астроглиоз) играют важную роль в патогенезе ФТД. Отмечено, что среди пациентов с ФТД выше распространенность иммуноопосредованных заболеваний, а семейный анамнез аутоиммунных заболеваний связан с повышенным риском развития психотических расстройств.
Автор перевода: Туровская Т. М.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Chunyu Li, Dejiang Pang, Junyu Lin, Tianmi Yang and Huifang Shang. Shared genetic links between frontotemporal dementia and psychiatric disorders. Li et al. BMC Medicine (2022) 20:131. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02335-y