Терапевтически резистентная шизофрения – отдельный подтип шизофрении?

Наше современное представление о гетерогенной природе шизофрении основано на пациентах с различными фенотипами симптомов заболевания, факторами риска, структурной и функциональной нейробиологией, а также различным ответом на фармакотерапию. Одним из способов выделения более гомогенной подгруппы пациентов с шизофренией является анализ эффективности ответа на лечение. Так, плохой ответ на антипсихотические препараты может навести на идею о том, что некоторые пациенты с терапевтически резистентной шизофренией (ТРШ) могут страдать от патогенетически “не дофаминовой” шизофрении, поскольку лечение антагонистами дофаминовых D2-рецепторов для них оказалось неэффективным.

Современной наукой ТРШ принято диагностировать, когда у пациента отсутствует ответ, по крайней мере, на два адекватных курса антипсихотических препаратов. По разным оценкам, резистентность к проводимой терапии встречается, примерно, у 30% всех пациентов с шизофренией. Однако в каждом случае крайне важно исключить псевдо-резистентность из-за неадекватного воздействия антипсихотической терапии, развивающей по следующим причинам:  плохая приверженность к терапии, недостаточная доза препарата, ограниченная продолжительность лечения и ультрабыстрый метаболизм лекарства (последняя причина в ряде классификаций феномена резистентности относится к первичным – прим. ред).

Предварительные данные нейробиологических исследований могут дополнительно подтвердить патофизиологическое отличие ТРШ от “общей” шизофрении.  Так, с помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано, что пациенты с ТРШ могут иметь «нормальный», а не гиперактивный синтез дофамина в стриатуме при приёме леводопы (предшественника дофамина), в то время как у пациентов с шизофренией, чувствительных к лечению антипсихотиками, обнаруживается значительно более высокая активность стриарного дофамина. И наоборот, пациенты с ТРШ, по-видимому, демонстрируют более высокую активность глутамата в передней части поясной извилины в отличие от пациентов, реагирующих на лечение. Следовательно, антагонизм к дофаминовому D2-рецептору может не оказывать значительного влияния на симптомы ТРШ.

Клозапин является единственным одобренным лечением для ТРШ. К сожалению, не все пациенты с ТРШ отвечают на адекватное лечение с помощью данного препарата. Таким образом, клозапин-нечувствительные пациенты в отличие от клозапин-чувствительных пациентов дополнительно делят ТРШ, по меньшей мере, на два дополнительных сегмента пациентов. Можно предположить, подгруппа ультра-ТРШ может отражать состояние шизофрении, при котором дофаминергическая и глутаматергическая нейротрансмиссия меньше задействована в развитии психоза.

Тем не менее,  в настоящее время концепция ТРШ, как отдельного подтипа шизофрении, ещё не была окончательно подтверждена. Дальнейшее изучение нейробиологии гетерогенной природы шизофрении посредством систематического исследования соответствующих «кластеров» лиц с плохим ответом на антипсихотичсекую терапию может приблизить нас к реализации более таргетного медицинского подхода для разработки эффективных методов лечения пациентов с ТРШ.

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Автор перевода: Касьянов Е.Д.

Источники:

1. Kinon BJ. The Group of Treatment Resistant Schizophrenias. Heterogeneity in Treatment Resistant Schizophrenia (TRS). Front Psychiatry. 2019;9:757. Published 2019 Jan 30. doi:10.3389/fpsyt.2018.00757
2. Demjaha A, Egerton A, Murray RM, Kapur S, Howes OD, Stone JM, McGuire PK. Antipsychotic treatment resistance in schizophrenia associated with elevated glutamate levels but normal dopamine function. Biol Psychiatry. 2014 Mar 1; 75(5):e11-3.
4. Goldstein ME, Anderson VM, Pillai A, Kydd RR, Russell BR. Glutamatergic neurometabolites in clozapine-responsive and -resistant schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Jan 20; 18(6)