Измененная вентральная активация полосатого тела при ожидании вознаграждения является хорошо известным промежуточным фенотипом психических расстройств, в частности, шизофрении. Доклинические исследования показывают, что данные изменения связаны со снижением торможения со стороны гиппокампа, но его роль в трансдиагностических дисфункциях сети вознаграждения человека недостаточно изучена.
Сниженная активация вентрального стриатума, обнаруженная у здоровых родственников первой степени пациентов с шизофренией, связана с показателями полигенного скоринга психотических расстройств, что указывает на генетическую основу данного фенотипа. Все большее число исследований сообщает о снижении активации вентрального стриатума во время ожидания вознаграждения при тяжелых психических расстройствах, например, при тяжелом депрессивном расстройстве и биполярном расстройстве. При этом изменения значительнее и устойчивее на психотическом конце спектра настроение–психоз.
Изменения вентрального стриатума связаны с продуктивными симптомами и со снижением дифференциации между сигналами, указывающими на вознаграждение, и нейтральными сигналами, что является показателем аберрантной значимости. Предыдущие исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), посвященные изменениям в обработке вознаграждения при шизофрении, в основном были сосредоточены на вентральном стриатуме изолированно. Во многих исследованиях были определены плотные корковые и подкорковые связи стриатума, которые лежат в основе поведения, связанного с вознаграждением. Эти данные нейронауки используются для построения патофизиологии шизофрении.
В частности, Грейс [1] предположил, что нарушенная модуляция гиппокампа приводит к аномальной реакции, связанной с вознаграждением (или значимостью), в вентральном стриатуме через дофаминергический механизм, который также был выделен в качестве лекарственной схемы. Контекстно-зависимая регуляция вентрального стриатума связана с экспрессирующими парвальбумин ГАМКергическими интернейронами в вентральном гиппокампе, чье количество снижено в мышиных моделях и посмертных исследованиях шизофрении.
В то время как существенные доказательства, свидетельствующие о структурных и функциональных изменениях гиппокампа при шизофрении, поддерживают эту модель, лежащие в основе клеточные механизмы не могут быть изучены непосредственно у людей in vivo. Функциональная связь использовалась для изучения с помощью фМРТ дисфункций контура гиппокампа и вентрального полосатого тела у субъектов с высоким риском психоза. Однако исследования фМРТ, посвященные трансдиагностической дисфункции сети вознаграждения и ее связи с измененной связностью вентрального стриатума-гиппокампа, отсутствуют.
Для устранения этого пробела были исследованы функциональные взаимодействия между вентральным стриатумом и гиппокампом во время обработки вознаграждения, с использованием хорошо зарекомендовавшей себя задачи с задержкой денежного стимула в большой трансдиагностической выборке. В исследовании применялись идеи, представленные Инициативой по исследовательским критериям доменов Национального института психического здоровья для характеристики основных нейробиологических и нейропсихологических механизмов при психиатрических состояниях. Этот подход призван дополнить современную психиатрическую нозологию многомерной концептуализацией основных функций (т. е. изменений в обработке вознаграждений), которые исследуются по всему спектру человеческого поведения от нормального до ненормального, между диагностическими объектами на нескольких уровнях наблюдения, начиная с сравнений клинических групп и переходя к размерным (нейро)психологическим ассоциациям и уровням с более сильной биологической связью (например, генетической связью).
Для исследования трансдиагностической значимости функциональной связи вентрального стриатума-гиппокампа, связанной с вознаграждением, изучалось, 1) демонстрируют ли пациенты с различными диагнозами сходные изменения по сравнению с контрольной группой 2) связаны ли изменения с аспектами психопатологии при различных расстройствах.
В частности, были исследованы следующие вопросы. Во-первых, изменяется ли связь стриатум-гиппокамп при шизофрении и являются ли эти изменения специфичными для шизофрении или распространяются трансдиагностически на расстройства настроения, такие как биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство.
Во-вторых, связан ли выявленный фенотип с аспектами психопатологии различных расстройств, в особенности с тремя основными группами симптомов при шизофрении: продуктивными, негативными когнитивным симптомами. С этой целью был использован Опросник шизотипической личности (SPQ), который оценивает психозоподобные переживания среди населения в целом и чьи результаты связаны с шизофренией на генетическом, поведенческом и нейробиологическом уровне. Были также выделены факторы, связанные с продуктивной и негативной симптоматикой. Что касается когнитивной дисфункции, исследователи специально сосредоточились на функционировании памяти, учитывая 1) ее значение при психозе; 2) ее ключевую роль в активации гиппокампа, структуре и связности; и 3) прямая связь интернейронов, экспрессирующих парвальбумин, между гиппокампом и прилежащим ядром и функцией памяти у грызунов. Размерный анализ был проведен во всех группах, что позволило изучить весь спектр симптомных доменов от здоровья до болезни.
В-третьих, была проверена наследуемость этого фенотипа, а именно, демонстрируют ли здоровые родственники первой степени пациентов с шизофренией, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством измененную связь вентральный стриатум-гиппокамп по сравнению со здоровыми контрольными (HC) субъектами, и связана ли низко- или высокофункциональная связь с показателями полигенного риска шизофрении у субъектов HС.
Была проведена функциональная магнитно-резонансную томография во время обработки вознаграждения у 728 человек, включая здоровых контрольных субъектов (n = 396), пациентов (шизофрения: n = 46; биполярное расстройство: n = 45; большое депрессивное расстройство: n = 60) и здоровых родственников первой степени (шизофрения: n = 46; биполярное расстройство: n = 50; большое депрессивное расстройство: n = 85). Исследователи оценили специфические для расстройства различия в функциональной связи вентральный стриатум-гиппокамп и трансдиагностические ассоциации с измерениями положительных, отрицательных и когнитивных симптомов. Была также исследована генетическая основа с использованием оценки полигенного риска для шизофрении в подгруппе здоровых участников (n = 295).
Функциональная связь вентральный стриатум-гиппокамп была 1) снижена у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством ; 2) трансдиагностически связана с измерениями продуктивных и когнитивных, но не негативных симптомов; и 3) снижена у родственников первой степени пациентов с шизофренией и связана с генетическим риском шизофрении у здоровых участников.
Были приведены доказательства того, что ослабленная связь вентральный стриатум-гиппокамп во время обработки вознаграждения является эндофенотипом шизофрении, связанным с продуктивными и когнитивными симптомами, что соответствует современным доклиническим моделям возникновения психоза. Более того, полученные данные показывают, что связь вентрального стриатума с гиппокампом является семейной и связана с полигенными показателями шизофрении, что говорит в пользу использования этого показателя в качестве промежуточного фенотипа для психотических расстройств.
Автор перевода: Куканова Е. О.
Источник: Schwarz, Kristina et al. “Ventral Striatal-Hippocampus Coupling During Reward Processing as a Stratification Biomarker for Psychotic Disorders.” Biological psychiatry vol. 91, 2 (2022): 216-225.
Grace, A. A. (2016). Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression. Nature Reviews Neuroscience, 17(8), 524-532.