В свежей статье, опубликованной в  Biological Psychiatry, коллектив авторов под руководством Робина Мюррея, одного из самых влиятельных исследователей в области шизофрении, разбирает вопрос, который продолжает волновать клиницистов и учёных: почему именно клозапин оказывается столь эффективным у пациентов с резистентной к лечению шизофренией (ТРШ), несмотря на широкое использование и других антипсихотиков?

Клозапин остаётся единственным антипсихотиком, эффективность которого при ТРШ подтверждена многочисленными исследованиями и многолетней практикой. Однако, несмотря на обилие данных о его клиническом применении, преимуществах и побочных эффектах, механизм его уникального действия по-прежнему остаётся не до конца понятным.

Авторы статьи отмечают, что для пациентов с ТРШ характерны нарушения глутаматной передачи, а клозапин оказывает выраженное влияние на глутаматную систему. Тем не менее до сих пор не удалось убедительно доказать, что эти эффекты клозапина принципиально отличаются от эффектов других антипсихотиков. Помимо этого, у части пациентов с ТРШ выявляются нарушения иммунной регуляции, и у клозапина есть собственные противовоспалительные эффекты. Однако их связь с улучшением клинической картины также пока не подтверждена прямыми исследованиями.

В последние годы растёт интерес к роли мускариновых рецепторов при психотических расстройствах. Клозапин — один из немногих антипсихотиков, обладающий выраженной аффинностью к этим рецепторам, особенно к подтипам М1 и М4. Более того, его главный метаболит, N-десметилклозапин, действует как полный агонист на М1-рецепторы. Авторы статьи подчёркивают, что именно эти эффекты, вероятно, имеют решающее значение для эффективности клозапина при ТРШ и отличают его от других антипсихотиков.

Отдельное внимание уделяется и другой гипотезе: сравнительно низкая степень блокирования D2-рецепторов клозапином может способствовать постепенному разрешению феномена сверхчувствительности дофаминовых рецепторов. Это особенно актуально для той группы пациентов с ТРШ, у которых резистентность развивается после длительного лечения другими антипсихотиками.

Кроме контроля психотической симптоматики, клозапин может улучшать сопутствующие тревожные и депрессивные симптомы, что часто встречается у пациентов с ТРШ. Эти эффекты связывают с его влиянием на ряд других рецепторов — например, связывание с гистаминовыми H1, серотониновыми 5-HT1A и GABA-B-рецепторами может объяснять анксиолитический эффект, а влияние на 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT7 — его антидепрессивные свойства. Некоторые из этих эффектов наблюдаются также у других атипичных антипсихотиков, таких как оланзапин и кветиапин, но именно высокая аффинность клозапина к мускариновым рецепторам, по мнению авторов, делает его незаменимым при лечении резистентной шизофрении.

Таким образом, авторы заключают, что, несмотря на множество предполагаемых механизмов, именно комбинация уникального влияния клозапина на мускариновые рецепторы, наряду с мульти-рецепторным профилем, наиболее вероятно объясняет его эффективность у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. При этом отмечается, что ни один из предполагаемых биологических механизмов пока не подтверждён окончательно, а дальнейшие исследования должны быть нацелены на уточнение этих процессов, чтобы разработать более целенаправленные подходы к терапии ТРШ и, возможно, найти новые препараты с аналогичной эффективностью.

Перевод: Касьянов Е. Д.

Источник: Murray RM, Egerton A, Gao Y, Grace AA, Howes O, Jauhar S, Leucht S, Chen EYH, MacCabe JH, McCutcheon RA, Natesan S, Taylor D. Why is Clozapine uniquely Effective in Treatment Resistant Schizophrenia? Biol Psychiatry. 2025 Jun 23:S0006-3223(25)01270-3. doi: 10.1016/j.biopsych.2025.06.011. Epub ahead of print. PMID: 40562225.