Большое депрессивное расстройство (БДР) является серьезным психиатрическим синдромом с высокой распространенностью и социально-экономическим воздействием. Наиболее распространенные антидепрессанты воздействуют на уровне блокады переносчиков серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) и/или норадреналина. Данные  препараты демонстрируют медленное развитие клинического эффекта и ограниченную эффективность, отчасти из-за активации физиологических отрицательных механизмов обратной связи, работающих через ауторецепторы (5-HT1A, 5-HT1B, α2-адренорецепторы) и постсинаптические рецепторы (например, 5 -HT3) (Рисунок – 1).

 

 

Рисунок 1 – Схематическое представление суммарного эффекта антидепрессантов, ингибирующих SERT (транспортёр серотонина) (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСиН) на активную (внеклеточную) концентрацию 5-НТ. Блокада SERT в нервных окончаниях переднего мозга имеет положительный эффект, который частично ослабляется снижением высвобождения 5-НТ на окончаниях аксонов, вызванный активацией соматодендритных ауторецепторов 5-HT1A в шве среднего мозга после блокады SERT в этой области. Активация терминальных ауторецепторов 5-HT1B также способствует уменьшению локального высвобождения 5-HT. Кроме того, активация постсинаптических 5-HT-рецепторов может влиять на высвобождение 5-НТ либо прямо, либо опосредовано с помощью интернейронов ГАМК, или дистально, в постсинаптических структурах, проецирующихся на ядра шва среднего мозга, в префронтальной коре. Следовательно, активация рецепторов 5-НТ в пирамидальных нейронах и рецепторов 5-НТ3 в интернейронах ГАМК оказывает дистальную отрицательную обратную реакцию на серотонинергическую активность, тогда как активация рецепторов 5-НТ или 5-НТ4 в пирамидальных нейронах оказывает положительное влияние на активность нейронов 5-НТ и высвобождение 5-НТ. 5-НТ3-рецепторы в интернейронах ГАМК могут также локально контролировать 5-НТ посредством активации рецепторов ГАМК-В. Общий баланс между положительным и отрицательным эффектами зависит от дозы антидепрессанта. Следовательно, дозы СИОЗС > чем в 10 раз больше, чем клинически рекомендованные дозы увеличивают активную концентрацию 5-НТ в переднем мозге, но клинически рекомендованные дозы не приводят к такому увеличению и напротив уменьшают выделение 5-НТ ниже базальных уровней. Модифицировано Artigas et al. (2001).

 

В результате клинически значимые дозы ингибиторов обратного захвата увеличивают внеклеточные (активные) концентрации 5-НТ в ядрах шва среднего мозга, но не в переднем мозге, о чем свидетельствуют исследования микродиализа грызунов и исследования ПЭТ-сканирования мозга приматов/человека.

 

В исследовании представлены три основные стратегии повышения эффективности и ускорения развития антидепрессивного эффекта.

 

Моноаминовая стратегия

 

Предотвращение механизмов самоингибирования антагонистами вышеуказанных рецепторов увеличивает доклинические и клинические эффекты антидепрессантов. Следовательно, смешанный β-адрено/5-HT1A – антагонист пиндолол ускорял и в некоторых случаях усиливал клиническое действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эта стратегия была использована при создании двух новых многоцелевых антидепрессантов – Вилазодона (Vilazodone) и Вортиоксетина (Vortioxetine), которые объединяют ингибирование обратного захвата 5-HT и частичный агонизм 5-HT1A-рецепторов (Рисунок 2).

 

 

Рисунок 2 – Схематическое представление обратной связи между медиальной префронтальной корой (МПФК) и дорзальными и медиальными ядрами шва среднего мозга (ДШ и МШ соответственно), указываются также основные мишени для Вилазодона и Вортиоксетина. Аксоны пирамидальных нейронов в МПФК иннервируют ДШ и МШ и создают возбуждающие импульсы, опосредуемые рецепторами AMPA (рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) и NMDA на 5-HT нейронах и ГАМКергических интернейронах. У анестезированных крыс физиологическая стимуляция МПФК в основном приводит к ингибирующим ответам нейронов 5-НТ из-за 1) возбуждающего действия на ГАМКергические интернейроны шва 2) самоингибирующих реакций в 5-HT нейронах, опосредованных 5-HT1A ауторецепторами, после возбуждения высвобождающего 5-НТ (Celada et al., 2001). Помимо блокирования SERT, Вилазодон и Вортиоксетин частично предотвращают активацию ауторецептора 5-HT1A из-за его частичного агонистического характера, что позволяет увеличить содержание внеклеточного 5-HT в области переднего мозга после блокады SERT. Это действие может также способствовать десенситизации 5-HT1A ауторецепторов. Кроме того, Вортиоксетин демонстрирует высокое родство для других 5-HT-рецепторов (5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7) с наибольшей аффинностью для рецепторов 5-HT3. Эти рецепторы экспрессируются субпопуляцией интернейронов ГАМК, расположенных в корковых слоях I-III. Блокада рецепторов 5-НТ3 снижает уровень ГАМК на рецепторах ГАМК-А и ГАМК-В, что приводит, соответственно, к i) увеличению активности пирамидальных нейронов, проецирующихся на моноаминовые ядра ствола мозга (ДШ/МШ, вентральной тегментальной области – ВТО и  locus coeruleus – ГП (голубоватое пятно)), которые, в свою очередь, возвращаются к ПФК (не показан для ВТО и ГП на данном рисунке) и ii) увеличению высвобождения 5-HT после снижения влияния на GABA-B-рецепторы, вероятно расположенные на нервных окончаниях 5-НТ. В свою очередь, серотонинергические нейроны ДШ/МШ модулируют активность пирамидальных нейронов МПФК через ингибирующие рецепторы 5-HT1A и возбуждающие рецепторы 5-HT2A, расположенные на пирамидальных и ГАМКергических нейронах. Адаптировано Artigas, 2015 и Riga et al., 2016.

 

Вортиоксетин также демонстрирует высокую аффинность к другим 5-HT рецепторам, включая возбуждающие 5-HT3 рецепторы, расположенные в корковых и гиппокампальных ГАМК-интернейронах. Блокада 5-HT3 рецепторов Вортиоксетином усиливает активность пирамидальных нейронов в префронтальной коре, а также высвобождение 5-HT корой и гиппокампом. Преждевременно предполагать, будут ли обладать данные антидепрессанты реальным преимуществом по сравнению с ныне существующими. Тем не менее, их разработка открыла путь к будущему антидепрессантов, основанному на предотвращении локальных и дистальных механизмов самоингибирования, которые ослабляют активность моноаминов.

 

Глутаматергическая стратегия

 

Развитие глутаматергических агентов является многообещающей областью развития антидепрессантов, учитывая антидепрессивные свойства неконкурентного антагониста рецептора NMDA – кетамина. Его уникальные свойства, вероятно, следуют из активации рецепторов AMPA метаболитом [(2S, 6S; 2R, 6R)-гидроксиноркетамин (ГНК)] и mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) сигнализирования (Рисунок 3).

 

 

Рисунок 3 – Схема, показывающая предполагаемый механизм антидепрессивного действия неконкурентного антагониста рецептора NMDA – кетамина. (BDNF – нейротрофический фактор мозга, МПФК – медиальная префронтальная кора,  ДШ – дорзальное ядро шва, МШ – медиальное ядро шва).

 

Эти эффекты увеличивают синаптогенез в префронтальных корковых пирамидальных нейронах и улучшают серотонинергическую передачу нервного импульса по нисходящим путям к ядрам шва. Это представление поддерживается прекращением подобных антидепрессанту эффектов кетамина торможением синтеза серотонина.

 

Ни один метод, используемый ранее не достигал такого успеха после единственного введения как кетамин. Эти наблюдения вызвали огромный интерес в сообществе нейропсихофармакологии в преклинических и клинических условиях, для идентификации новых направлений в развитии антидепрессантов, чтобы преодолеть ограничения моноаминовых препаратов. Действительно, клинические эффекты кетамина ставят под сомнение пригодность фармакологических мишеней и механизмов, на которые текущие разработки антидепрессантов базируются и указывают, что более быстрые и эффективные антидепрессанты по сравнению с ингибиторами обратного захвата моноаминов могут быть разработаны в будущем.

 

Стратегия малых РНК

 

Рассматриваются существующие доказательства, поддерживающие участие микроРНК в БДР и преклиническом использовании РНК интерферирующих (RNAi) стратегий нацеленных на гены, вовлеченные в антидепрессивную реакцию. Многие микроРНК (miRNA) были связаны с БДР, часть из которых, например, miR-135 таргетный ген, вовлечены в антидепрессивный эффект. Аналогично, СИОЗС-конъюгированная малая интерферирующая РНК (siRNA) вызывает более быстрые и/или более эффективные подобные антидепрессанту реакции. Интраназальное введение сертралин-конъюгированных малых интерферирующих РНК, направленных на 5-HTрецепторы и SERT, вызвало намного более быстрые изменения пре- и постсинаптических антидепрессивных маркеров, чем в результате использования флуоксетина.

 

Использование стратегий интерферирующих РНК предлагает серию преимуществ, таких как способность предназначаться для любой кодирующей протеин мРНК с короткими РНК – например, микроРНК или малые интерферирующие РНК – избегая неспецифического действия лекарственного средства. Эта стратегия может быть особенно полезной, чтобы смодулировать экспрессию протеинов, на фоне недостатка адекватных фармакологических агентов и/или когда отмеченные эффекты требуются. Однако применение этих стратегий имеет два существенных ограничения, такие как доставка коротких РНК к мозгу и избирательное воздействие на необходимые популяции нейронов. Подход к доставке СИОЗС-конъюгированных малых интерферирующих РНК к 5-HT нейронам интраназальным путем оказался успешным для решения этих двух основных проблем, вызывая быстрый и устойчивый антидепрессантоподобный эффект у грызунов.

 

 

Автор: Черапкин Е.С.

 

Источники:

 

  1. Artigas F., Bortolozzi A., Celada P. Can we increase speed and efficacy of antidepressant treatments? Part I: General aspects and monoamine-based strategies. Eur Neuropsychopharmacol. 2018 Apr; 28(4): 445-456.
  2. Artigas F., Celada P., Bortolozzi A. Can we increase the speed and efficacy of antidepressant treatments? Part II. Glutamatergic and RNA interference strategies. Eur Neuropsychopharmacol. 2018 Apr; 28(4): 457-482.