В журнале Translational Psychiatry были представлены результаты научных изысканий рабочей группы по депрессии консорциума ENIGMA (от англ. Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis). Их целью было изучение структурных и функциональных особенностей работы головного мозга у людей с депрессией и их соотношение с различными социо-демографическими и генетическими данными.
Большое депрессивное расстройство (БДР) – это одно из наиболее часто встречающихся психических расстройств, с высокой склонностью к рекуррентности, хронизации и коморбидности с соматическими заболеваниями. В связи с чем, принципиально важно вовремя назначить подходящее лечение. Однако, сегодняшние стратегии терапии не направлены на нейробиологические маркеры депрессии и поэтому не всегда оказываются эффективными.
За последние несколько десятилетий значительно усовершенствовались методы нейровизуализации. Благодаря им были проведены исследования, демонстрирующие разницу в структуре головного мозга людей с БДР и контрольной группой. Но во многих случаях они не соответствовали дизайну рандомизированного контролируемого эксперимента (как правило, из-за малой выборки респондентов), а их результаты сложно воспроизводимы. Исследования с большой выборкой (как правило, с использованием баз данных пациентов) и мета-анализы обладают меньшей вероятностью статистической ошибки. Однако, не всегда у учёных есть доступ к этим базам данным. Более того, такие исследования являются затратными, как финансово, так и в плане стабильности работы томографов, когда требуется провести исследование на сотнях, а то и тысячах респондентов.
Популяционные исследования концентрируются на людях определённой географической области (страны, города и т.д.). Поэтому их результаты некорректно переносить на людей из других стран, отличающихся культурными традициями и уровнями развития. Мировые объединения нейровизуализационных баз данных считаются на сегодняшний день наиболее оптимальным вариантом для проведения исследований, так как они позволяют чётко следовать статистическим протоколам, проводить исследования с подключением специалистов из разных стран. С этой целью в 2009 году был создан консорциум ENIGMA. Он объединил имеющуюся информацию об этиологии психических расстройств на основе генетических и нейровизуализационных данных. На сегодняшний день это самое масштабное исследование, изучившее миллион генетических локусов относительно 300000 – 500000 сканов МРТ головного мозга.
В 2012 году как часть ENIGMA была основана рабочая группа по вопросам БДР (ENIGMA БДР). Её целью было выделить структурные и функциональные нарушения головного мозга, возникающие при депрессии, и соотнести их с демографическими, гендерными и возрастными показателями.
В ходе проекта ENIGMA БДР авторы сравнили объём подкорковых структур у 1728 респондентов из основной группы и 7199 человек из группы контроля. Они обнаружили, что размер гиппокампа у людей, страдающих депрессией, меньше, чем в контрольной группе (однако, размер эффекта оказался средним). Особенно это разница была заметна при рекуррентной депрессии. Но после первого эпизода размер гиппокампа практически не изменялся. Это говорит о том, что на головной мозг большее влияние оказывает длительность депрессии, чем преморбидная предрасположенность. Во время ремиссии, а также при приёме антидепрессивной терапии объём гиппокампа возвращался к прежним размерам. Помимо этого авторы обнаружили меньший объём гиппокампа в случаях, когда депрессия начиналась в подростковом возрасте. Однако, только половина таких респондентов (57%) имела повторные эпизоды депрессии, в связи с чем авторы делают вывод, что в этих случаях объём гиппокампа зависел не столько от влияния расстройства настроения, сколько от таких факторов, как детская травма и генетическая предрасположенность.
Интересно, что изменений в других субкортикальных структурах, например, в амигдале, прилежащем, хвостатом ядрах, скорлупе, бледном шаре, обнаружено не было. Однако, ранее в других работах некоторые авторы указывали на уменьшение объёма амигдалы. В связи с этим авторы исследования провели дополнительный мета-анализ, в ходе которого они обнаружили, что у респондентов с БДР, начавшимся в подростковом возрасте, уменьшен объём амигдалы и гиппокампа, в области аммонова рога и субикулума. В этих зонах имеется множество глюкокортикоидных рецепторов. Следовательно, нарушение глюкокортикоидных сигналов при стрессе возникает в ответ на депрессивный аффект. Это имеет значение для предположения восприимчивости к лечению у конкретного пациента.
Converging findings across ENIGMA MDD studies.
Следующей зоной интереса стала кора головного мозга. Авторы выделили два показателя (площадь поверхности и толщина коры) и проследили их ассоциированность с симптомами депрессии. БДР во взрослом возрасте обнаружило меньшее истончение коры в орбито-фронтальной области, в областях веретенообразной извилины, инсулы, передней и задней поясных извилин, височной извилины левого полушария. Разницы в площади поверхности между респондентами основной и контрольных групп обнаружено не было.
Интересно, что объём гиппокампа был снижен у пациентов с БДР, начавшимся в подростковом возрасте, тогда как толщина коры оказалась изменённой только у взрослых вне зависимости от времени начала депрессии. Авторы предположили, что истончение коры связано в большей степени с возрастными изменениями головного мозга, нежели с БДР.
У подростков с БДР обнаружено снижение площади поверхности коры головного мозга. Возможно, данный показатель наряду с генетической предиспозицией и детской травмой может стать маркером рано развившейся депрессии. У взрослых респондентов не наблюдалось изменений площади поверхности коры головного мозга. Авторы связывают это с пластичностью и способностью к восстановлению нервной системы, а во-вторых, с увеличением риска развития психотический симптоматики, так как по результатам некоторых исследований, площадь поверхности коры у детей и подростков снижена при психозе или шизофрении. Авторы не обнаружили изменений в асимметрии структур головного мозга при депрессии.
БДР ассоциировано с заболеваниями, которые, как правило, развиваются с возрастом. К ним относятся сердечно-сосудистые, онкологические заболевания. БДР может ускорять старение головного мозга. Поэтому авторы исследования направили внимание на сравнение паттернов старения головного мозга у респондентов с депрессией и без. Для это они сравнили физиологический возраст головного мозга и актуальный возраст респондента. В группе БДР авторы обнаружили расхождение между этими показателями всего на 1,08 лет, в отличие от группы контроля.
При исследовании структуры белого вещества головного мозга было обнаружено снижение показателей фракционной анизотропии и радиальной диффузии у взрослых с БДР. Однако, разница с респондентами контрольной группы сказалась статистически незначимой после оценки среднего показателя относительно всего белого вещества головного мозга. Тем не менее, наибольшее снижение фракционной анизотропии наблюдалось в теле и колене мозолистого тела и в области лучистого венца, то есть в областях мозга, участвующих в регуляции настроения. Изменения были менее выражены у респондентов с первым эпизодом депрессии, что вновь подтверждает гипотезу о кумулятивном эффекте стресса и депрессии.
Не было обнаружено различий по полу в головном мозге у респондентов, страдающих БДР. Однако, показатель радиальной диффузии был выше у пациентов мужского пола подросткового возраста. Такие различия авторы связали это с тем, что с рождения происходит дифференциация белого вещества в зависимости от пола. К взрослому возрасту данный процесс стабилизируется, и факторы риска оказывают примерно одинаковое влияние как на мужчин, так и на женщин.
При исследовании ассоциированности детской травмы с изменениями в головном мозге было обнаружено уменьшение толщины коры в области верхней височной и супрамаргинальной извилин. Оказалось уменьшенной общая площадь поверхности, особенно в области средней височной извилины. При исследовании субкортикальных структур было обнаружено уменьшение объёма каудального ядра.
Так как у взрослых респондентов отмечалось уменьшение лишь гиппокампа, авторы предположили, что влияние детской травмы в период возрастного кризиса вызывает изменения в области каудального ядра, а стрессовые факторы во время депрессии вызывают изменения в гиппокампе.
Что касается суицидальных мыслей, то авторы не обнаружили их ассоциированности с изменением субкортикальной пространства и в различных структурах головного мозга. Однако, интракраниальный объём у респондентов с суицидальным поведением был ниже на 2,8% по сравнению с контрольной группой. Но статистически значимой разницы между мыслями и поведением не было.
Согласно новому исследованию, пациенты, принимавшие антидепрессанты, демонстрировали более значительные изменения как в области коры, так и в подкорковых структурах. Но авторам не удалось уточнить длительность лекарственной терапии, дозировки препаратов. Они сделали вывод, что большие изменения могут быть связаны с тяжестью депрессивного процесса, чем с непосредственным влиянием препаратов.
Таким образом, проект ENIGMA объединил несколько исследовательских групп со всего мира для того, чтобы изучить изменения в головном мозге при депрессивных расстройствах. Но вариабельность нарушений нервной системы ассоциировалась лишь с небольшим количеством симптомов. Будущие исследования следует направить на изучение гетерогенного характерна депрессии, её мультифакторной этиологии, а также на поиск и внедрение в клиническую практику патогенетически обоснованных методов лечения расстройств настроения.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Schmaal L, Pozzi E, C Ho T, van Velzen LS, Veer IM, Opel N, Van Someren EJW, Han LKM, Aftanas L, Aleman A, Baune BT, Berger K, Blanken TF, Capitão L, Couvy-Duchesne B, R Cullen K, Dannlowski U, Davey C, Erwin-Grabner T, Evans J, Frodl T, Fu CHY, Godlewska B, Gotlib IH, Goya-Maldonado R, Grabe HJ, Groenewold NA, Grotegerd D, Gruber O, Gutman BA, Hall GB, Harrison BJ, Hatton SN, Hermesdorf M, Hickie IB, Hilland E, Irungu B, Jonassen R, Kelly S, Kircher T, Klimes-Dougan B, Krug A, Landrø NI, Lagopoulos J, Leerssen J, Li M, Linden DEJ, MacMaster FP, M McIntosh A, Mehler DMA, Nenadić I, Penninx BWJH, Portella MJ, Reneman L, Rentería ME, Sacchet MD, G Sämann P, Schrantee A, Sim K, Soares JC, Stein DJ, Tozzi L, van Der Wee NJA, van Tol MJ, Vermeiren R, Vives-Gilabert Y, Walter H, Walter M, Whalley HC, Wittfeld K, Whittle S, Wright MJ, Yang TT, Zarate C Jr, Thomopoulos SI, Jahanshad N, Thompson PM, Veltman DJ. ENIGMA MDD: seven years of global neuroimaging studies of major depression through worldwide data sharing. Transl Psychiatry. 2020 May 29;10(1):172. doi: 10.1038/s41398-020-0842-6. PMID: 32472038; PMCID: PMC7260219.