В 1950–60 гг. психоделики (включая ЛСД * и псилоцибин **) широко исследовались как средства для лечения целого ряда психических расстройств. С точки зрения современных стандартов эти ранние исследования всегда имели определенные методологические недостатки (например, использование неподтвержденных отдельных свидетельств, неадекватные процедуры оценки, отсутствие контроля). Тем не менее систематические обзоры показывают, что прием психоделиков, сочетаемый с психотерапией, приводил к впечатляющему улучшению при депрессии, тревожности и алкогольной зависимости. После включения психоделиков в Список I Конвенции о психотропных веществах 1971 года исследования прекратились – до начала нового тысячелетия.
Последние два десятилетия ознаменовались возрождением исследований психоделиков, чье медицинское применение в настоящее время пересматривается в ходе клинических испытаний. Хотя имеются доказательства возможной эффективности психоделиков при лечении некоторых психиатрических и неврологических состояний, на текущий момент нет данных, указывающих на то, что психоделики эффективны в степени, делающей их полезными в рутинной клинической практике. Внедрение психоделиков в практическую медицину остается под вопросом.
Современные исследования психоделиков начались в условиях сохраняющейся культурной стигматизации их использования, а также преждевременной и неоправданной шумихи вокруг медицинской эффективности данных веществ. Многие специалисты в этой области высказывали опасения по поводу того, что психоделики некритично воспринимаются пациентами и общественностью. В современных исследованиях, призванных решить проблемы стигматизации и завышенных ожиданий, необходимо избежать ошибки исследований, проводившихся до 1971 г.
Психоделики, используемые в клинических испытаниях, начиная с 5-метокси-N,N-диметилтриптамина короткого действия (5-МЕО-ДМТ ***) и заканчивая псилоцибином длительного действия, объединяет то, что в обычных дозах они вызывают субъективные эффекты («трипы»). Другими словами, у психоделиков есть психоактивные свойства. Эта характеристика сближает их с другими веществами, которые в настоящее время тестируются в сфере лечения нервно-психических расстройств, такими как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА ****), каннабис ***** и кетамин/эскетамин ******, а также с некоторыми лекарствами, такими как бензодиазепины, габапентиноиды (габапентин, прегабалин), опиаты и стимуляторы (например, метилфенидат *******, декстроамфетамин ********).
Считается, что субъективные эффекты психоделиков относительно легко распознать среднему участнику современных клинических испытаний (хотя пережить трип можно и после приема плацебо). Из-за трудности с ослеплением участников высказываются опасения по поводу эффективности клинических испытаний. Опубликовано несколько статей, предлагающих способы решения этой проблемы, такие как мониторинг ожиданий участников и изменение дизайна исследований.
Ослепление и эффект ожидания
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) должны проводиться так, чтобы сократить до минимума источники смещения. Для смягчения эффекта ожидания испытуемые и исследователи ослепляются.
Важность ослепления в клинических испытаниях признается уже более ста лет. Первым практикующим врачом, применившим ослепление, был, вероятно, психиатр У. Риверс, который в 1906 г. самостоятельно принимал небольшое количество алкогольного и безалкогольного напитка, при этом коллега Риверса приготавливал алкогольный напиток так, что его невозможно было отличить на вкус от безалкогольного. Риверс хотел оценить влияние обоих напитков на мышечную утомляемость. Он считал, что предыдущие исследования на эту тему завышали оценку эффекта, поскольку участники были осведомлены о том, что пробуют алкоголь.
С середины XX в. ослепление стало стандартом клинических испытаний лекарств, главным образом из-за неопровержимых доказательств того, что неадекватное ослепление приводит к искажению оценки эффекта лечения. Двойные слепые испытания, в которых ни участник, ни врач не знают, что именно принимает участник, – золотой стандарт РКИ.
Эффект ожидания часто рассматривался как помеха, с которой необходимо каким-то образом справиться. В наши дни картина усложнилась. Исследования эффекта ожидания показывают, что это нейробиологический эффект, обусловливающий, по крайней мере частично, улучшения, наблюдаемые при использовании одобренных методов лечения, например при терапии антидепрессантами.
Ожидание улучшения состояния здоровья может зависеть от множества факторов и встречается при лечении всех расстройств во всех отраслях медицины. За пределами клинических испытаний благодаря эффекту ожидания происходит множество вызванных медикаментозной терапией изменений при многих расстройствах, в том числе лежащих вне психиатрии. В реальном мире пациенты всегда ожидают чего-то от лечения, и терапевтический альянс и эффекты плацебо неизменно являются частью процесса. Есть мнение, что эффект ожидания должен использоваться при лечении нервно-психических расстройств.
Ожидание формируется, по крайней мере частично, на основе информации, которую люди получают о своем расстройстве и методах лечения. Например, если человек прочитает статью, предполагающую, что данная таблетка будет эффективна, у него может быть больше шансов избавиться от симптомов, чем если бы он не читал статью. Это относится ко всем лекарствам, включая препараты-плацебо, и даже к случаям, когда людям прямо говорят, что они принимают вещество, не обладающее химической активностью.
Внешнее влияние на ожидание особенно актуально для участников испытаний психоделиков. Многие участники, надо полагать, сталкивались с описаниями психоделиков, в которых утверждалось, что данные вещества обладают доказанной эффективностью. Это, вероятно, приведет к позитивным ожиданиям, что в свою очередь приведет к облегчению симптоматики после начала исследования независимо от специфических эффектов психоделиков.
Эффект ожидания работает и в обратную сторону – позитивные ожидания могут вызвать разочарование в новых психоактивных препаратах, если испытуемые считают, что попали в группу плацебо. Если участник имел определенные ожидания от терапии (например, верил, что ему станет лучше, если он получит лекарство, а не плацебо), то симптомы могут усилиться либо из-за сознательного разочарования, либо из-за эффекта ноцебо, что в итоге приведет к ухудшению результата в группе плацебо и сравнительному усилению лечебного эффекта при расчете результатов.
При пониженных ожиданиях (участник занимает нейтральную позицию в отношении эффективности) большая часть разницы в степени эффекта между экспериментальной и контрольной группами зависит от прямого влияния лечения. Когда участники убеждены в положительном исходе, эффект от лечения усиливается как за счет большего синергетического эффекта (эффект ожидания плюс ответ на лечение) в активной группе, так и за счет меньшего эффекта ожидания (плацебо минус эффект ноцебо) в контрольной группе.
Ответ на любое лекарство зависит от ожиданий, а в случае с психоактивными веществами, в особенности психоделиками, данный эффект проявляется сильнее. Субъективный опыт опьянения психоактивными веществами чрезвычайно сильно обусловлен индивидуальными ожиданиями в отношении того, на что будет похож трип, и факторами окружающей среды. Учитывая повышенную внушаемость, связанную с работой психоделиков, следует проявлять особую осторожность при обсуждении их воздействия и терапевтической эффективности.
РКИ с двойным ослеплением часто бывают некачественными
Высказывалось предположение, что доказательства эффективности психоделических веществ, полученные в РКИ, где маскировка явно не удалась, не соответствуют критериям доказательности, принятым в других областях медицины. Хотя нетрудно найти примеры, подтверждающие это подозрение, такой подход нельзя считать полностью оправданным. Психоактивные препараты, безусловно, создают свои уникальные проблемы с ослеплением и эффектом ожидания, но РКИ психоактивных веществ – не единственный вид исследований, которым свойственна проблема ослепления; физическая терапия, хирургия, психотерапия – все это имеет доказательную базу, несмотря на то, что в данных областях медицины сложно выполнять слепые РКИ. Эти примеры приводятся не в качестве прецедентного аргумента в пользу скорейшего одобрения применения психоделиков, а с целью указать на то, что, хотя двойные слепые РКИ, бесспорно, предоставляют лучшую доказательную базу при надлежащем проведении, они не подходят для изучения тех методов, при использовании которых эффект ожидания невозможно контролировать полностью.
Психоделики не уникальны в своей способности вызывать психоактивные эффекты. Взять, например, другие часто назначаемые лекарства с заметным психоактивным действием: бензодиазепины, опиаты, метилфенидат, габапентин и назальный эскетамин. Известно, что в испытаниях их эффективности участники и исследователи с высокой вероятностью правильно предсказывают распределение по группам.
Психоделики, как и все методы лечения, должны тщательно изучаться. Тем не менее, если отказываться от всех методов лечения с психоактивными эффектами на том основании, что эти эффекты невозможно игнорировать, пациенты в результате не получат доступ к действенным методам терапии.
Это не означает, что организаторы клинических испытаний не должны стремиться к тому, чтобы точнее учитывать эффект ожидания. В исследованиях назального эскетамина, чтобы сохранить ослепление, к интраназальному плацебо добавляли горькое вещество для имитации вкуса раствора эскетамина; однако, поскольку эскетамин дает временные диссоциативные эффекты, ослепление вряд ли сохранилось. Несмотря на это, эскетамин получил одобрение как средство терапии резистентной депрессии.
Прагматическое отношение к РКИ
РКИ основаны на предположении, что различия между экспериментальной и контрольной группами могут быть объяснены добавочным эффектом. Появляются доказательства того, что различия в результатах в плацебо-контролируемых исследованиях (всех видов лечения, а не только психоделиков) – это не результат лечения минус эффект ожидания; другими словами, эффект лечения и эффект ожидания являются синергетическими, а не добавочными. Исследования изменили понимание эффекта плацебо – это не мешающая переменная, а нейробиологический феномен, способный модулировать ряд нейромедиаторных систем (включая эндогенные опиоиды, эндоканнабиноиды, дофамин и окситоцин) и областей мозга.
Опубликованы нейровизуализационные исследования, показывающие, что изменения в функции мозга, которые вызывает эффективное лечение плацебо, отличаются от реакции на антидепрессанты. В других исследованиях утверждается, что плацебо активируют те же области мозга, что и лекарства. В случае с нейромодуляцией при депрессии есть доказательства того, что области мозга, вовлеченные в реакцию на плацебо, перекрываются с областями, на которые нацелено лечение. Взаимосвязь плацебо и активного ответа на лечение явно сложнее, чем предполагалось ранее, и особенно сложна в случае клинических исследований психоделиков, в которых рассматривается взаимодействие препарата, психотерапии и эффектов плацебо/ноцебо, потенциально усиленных неполным ослеплением.
Возможные решения проблемы эффекта ожидания
Некоторые из предлагаемых механизмов, с помощью которых эффект ожидания в исследованиях психоделиков может быть ослаблен, включают оценку ожиданий участников и исследователей. В настоящее время нет консенсуса по этому вопросу, отчасти из-за трудностей с определением того, что именно можно измерить посредством таких оценок. Правда, руководство CONSORT по клиническим испытаниям не рекомендует исследователям проводить оценку ожиданий. Вдобавок неизвестно, насколько на эффект ожидания влияют догадки участника о том, в какую группу он попал, экспериментальную или контрольную, и восприятие им собственных ожиданий. Тем не менее представляется весьма разумным рекомендовать включение таких оценок в исследования психоделиков.
Увеличение числа экспериментальных групп приведет к значительному увеличению числа участников или затруднит точную интерпретацию результатов. Иногда предлагается метод сокрытия информации о дозе и распределении по группам с помощью обмана. Можно пойти еще дальше и выполнять полностью фальшивое исследование, использующее только плацебо. Этические проблемы, которые возникнут в связи с этим, сделают проведение клинических испытаний практически невозможным.
Другое предложение – вводить психоделики под общим наркозом, что могло бы стать эффективным методом изучения контекстно-независимых антидепрессивных эффектов. Это кажется интересным способом исследования реакции на лекарства и устранения неоднозначности как с точки зрения психотерапии, так и с точки зрения эффекта ожидания. При этом нужно учитывать, что сами анестетики способны оказывать антидепрессивное действие и влиять на молекулярные механизмы действия психоделиков. Кроме того, известно, что плацебо-хирургия с использованием наркоза может давать положительный результат; следовательно, этот способ проверки реакции на психоделики может быть не таким информативным, как хотелось бы надеяться, учитывая, что одной плацебо-процедуры бывает достаточно для получения положительных терапевтических результатов.
На первый план выдвигается более широкий вопрос, связанный с психоделической терапией – необходимы ли субъективные эффекты для клинического улучшения. Из-за глубокого воздействия психоделиков на сознание часто довольно легко угадать, в какую группу – экспериментальную или контрольную – попал испытуемый. Остается открытым вопрос, насколько сами субъективные эффекты необходимы для улучшения; однако, учитывая то, что мы в настоящее время знаем о психоделиках и важной роли поддерживающей психотерапии, бремя доказательств, вероятно, лежит на утверждающих, что терапевтические эффекты полностью независимы от субъективного опыта. Это так же верно в отношении психоделиков, как и в отношении любого фармакологического вещества.
Эффект плацебо, опосредованный ожиданием, особенно силен в испытаниях лекарств от депрессии (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), поэтому оценка действия многих антидепрессантов, вероятно, завышена. Остается без ответа вопрос, как подобрать наилучшую схему лечения антидепрессантами с учетом эффекта ожидания и нужно ли вообще его учитывать. Можно представить такой аргумент – независимо от того, как достигается облегчение страданий, главной целью является выздоровление. Как бы то ни было, это сложная дилемма, с которой сталкиваются клиницисты и исследователи, и у любого решения могут быть очень серьезные последствия.
* d-Лизергид (ЛСД, ЛСД-25) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
** Псилоцибин внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
*** ДМТ (диметилтриптамин) и его производные внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
**** МДМА (d, L-3,4-метилендиокси-N-альфа-диметил-фенил-этиламин) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
***** Каннабис (марихуана) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
****** Кетамин внесен в Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля.
******* Метилфенидат (риталин) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
******** Амфетамин и его производные внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
Автор перевода: Филиппов Д. С.
Редактура: Явлюхина Н. Н.
Источник: Butler, M., Jelen, L. & Rucker, J. Expectancy in placebo-controlled trials of psychedelics: if so, so what?. Psychopharmacology 239, 3047–3055 (2022).