Дональд Клейн (1928–2019) – американский психиатр, профессор Колумбийского университета в Нью-Йорке, директор Психиатрического института штата Нью-Йорк.

 

В начале 1960 гг. провел ряд плодотворных исследований антидепрессантов и нейролептиков. Он был первым, кто описал феномен панических атак и предположил, что они имеют биохимическую основу. С тех пор паническая атака стала одним из широко признанных психиатрических состояний. Клейн внес значительный вклад в изучение депрессии и в методологию клинических испытаний, а также был одним из ключевых участников разработки диагностической системы DSM-III.

 

Публикация выдержек из интервью с Клейном продолжает серию интервью со знаменитыми учеными, переведенных из книги Дэвида Хили «Психофармакологи», впервые изданной в 1996 г. Нами уже переведены четыре интервью:

 

• Пьер Пишо – Открытие хлорпромазина 
• Джулиус Аксельрод – Открытие обратного захвата аминов
• Арвид Карлссон – Рассвет психофармакологии: влияние на нейронауку 
• Фрэнк Айд – История первого опыта использования амитриптилина и лития

 

Интервью с Клейном, получившее в книге Дэвида Хили название «Реакции на психотропные средства и открытие панического расстройства», было записано в июле 1994 г.

 

В добавление к выдержкам из этого интервью мы представляем частичный перевод другого интервью с Клейном, опубликованного в многотомном сборнике «Устная история нейропсихофармакологии» (Samuel Gershon, M. D. [Ed.]. An Oral History of Neuropsychopharmacology: The First Fifty Years. 2011) и взятого в декабре 1994 г. психиатром Лео Холлистером.

 

В том же сборнике напечатана состоявшаяся в 2007 г. беседа Клейна с Джоном Дэвисом (автором первого в истории психиатрии метаанализа 1975 г.). Выдержки из нее мы тоже перевели.

 

Беседы с пионерами психофармакологии интересны тем, что в них раскрываются сразу два исторических слоя: собственно, период психофармакологической революции 1950–60 гг., о котором вспоминают ученые, и время, когда записывались интервью, в книге Дэвида Хили это первая половина 1990 гг. Время, в которое фиксируются воспоминания о прошлом, всегда влияет на то, что и как вспоминается автором мемуаров. Очевидно, что некоторые вопросы, бывшие актуальными в начале 1990 гг., уже потеряли актуальность или стали менее интересными, а некоторые, напротив, продолжают находиться в центре внимания и все еще ждут ответов.

 

При чтении рассказа Клейна следует особенно учитывать поправку на время. Клейн делится не только воспоминаниями о событиях, приведших к формированию концепции панического расстройства, – он излагает свою собственную теорию, претендующую на объяснение биологической природы панической атаки. Его теорию не нужно принимать как утвержденное в науке бесспорное учение. Исследования и гипотезы, о которых Клейн рассказывал в 1990 гг., – это часть истории психиатрии, накопившей за прошедшие 40 лет немало новых данных. Точка зрения Клейна интересна как позиция ученого, стоявшего у истоков науки о панике и тревожности, но для знакомства с актуальными достижениями этой науки, конечно, следует обратиться к более современным публикациям. Представление о взглядах Клейна позволяет восстановить исторический контекст, влиявший на развитие исследований данной темы.

 

Интервью с Дэвидом Хили, июль 1994 г.

 

…В 1959 г. я начал работать в Хиллсайде у Макса Финка.

 

Макс Финк был неврологом и психиатром и руководил отделением экспериментальной психиатрии. Он был диагностическим нигилистом – для тех времен совсем не глупая позиция, ведь в 1950 гг. психологи проводили обширные исследования, которые показывали, что психиатры совершенно не надежны в своих оценках. Психиатры могли разве что отличить психоз от непсихоза, и больше ничего. В общем, позиция Макса заключалась в том, что рассуждать, используя диагностические термины, нелепо. Я был полностью согласен с этим тогда. Хиллсайд был, по сути, больницей для долгосрочного психоанализа. Средняя продолжительность пребывания составляла от 10 месяцев до года. Двести коек, и все пациенты проходили интенсивную психотерапию. Мы с Максом договорились с Лью Роббинсом, главой больницы, что я буду единственным человеком в ней, подписывающим рецепты на лекарства.

 

Я подписывал все назначения. Если кто-то хотел назначить лекарство, это означало, что психотерапия не удалась, пациент находится в больнице уже восемь месяцев, и его хотят выписать – в таком случае должны были сказать мне до того, как дать пациенту лекарство, а я получал возможность расспросить, почему принято такое решение. Я осматривал пациента и разговаривал с персоналом. Я подписывал любое назначение, которое мне давали, а затем я встречался с пациентом еженедельно, разговаривал с персоналом и терапевтом. И каждый раз, когда они хотели изменить дозу, они тоже должны были говорить мне, чтобы я подписал.

 

Это был лучший опыт обучения, который у меня когда-либо был. Это дало мне потрясающую возможность увидеть, как другие люди обращаются с пациентами. Они делали все то, чего я никогда бы не сделал, иногда правильно, иногда неправильно. Также я мог получить реальное представление о социологии лекарственных назначений в рамках психодинамического подхода. Бывало так: они зовут меня и говорят: «Я хочу дать миссис Джонс 200 мг торазина (chlorpromazinum)», а я спрашивал: «Почему?» Они говорили: «Она шизофреничка», а я спрашивал: «Но она здесь 10 месяцев, и у нее все это время была шизофрения, почему вы хотите дать ей это именно сейчас?» Они говорили: «Она не отреагировала на терапию, и мы думаем, что это, вероятно, хорошая идея». Пациентка сообщала мне, что не против, но для нее это значило, что врач отказывается ею заниматься. Когда я обсуждал это с персоналом, они говорили: «Она ударила санитарку на прошлой неделе, и мы больше не собираемся с этим мириться».

 

В любом случае, это было потрясающий опыт. В те времена всех называли шизофрениками, никто не мыслил диагностически. Думать в терминах системного описательного диагноза было верным признаком поверхностного ума, поскольку все считали, что это всего лишь симптоматические проявления внутренних конфликтов, в которых и заключалась суть болезни. Людям давали лекарства довольно бессистемно, и поэтому мои первые две статьи были посвящены ста пациентам, получавшим торазин, и ста пациентам, получавшим имипрамин. Что я сделал, так это вычленил различные модели реакции. Статьи были опубликованы в журналах American journal и Archives примерно в 1962 г.

 

Так вот, в той самой первой статье об имипрамине я отметил, что существовала группа пациентов, у которых наблюдались периодические, как тогда они назывались, приступы тревожности, и которым стало лучше на имипрамине, что было очень любопытно. Это было хорошее клиническое наблюдение, если можно так сказать. Фрэнк Айд опубликовал статью, где рассказал о влиянии имипрамина на невротических пациентов. Другой парень, по имени Дуг Голдман, также написал статью об имипрамине и невротических пациентах. Но никто из них на самом деле не выделил паническую атаку как ключевую переменную, которая менялась с помощью имипрамина.

 

Когда я впервые заметил это, мне позвонил какой-то доктор и сказал, что у него есть пациент, страдающий шизофренией, – ему давали торазин, ему стало хуже – и спросил, не хотел бы я его осмотреть. Что я и сделал. Пациент был ужасно встревожен, чрезвычайно зависим, чрезвычайно требователен, но у него не было бреда, не было галлюцинаций, не было расстройств мышления и никаких ограничений аффекта. Его функционирование было так сильно нарушено, что врачи пришли к выводу о шизофрении. Торазин значительно ухудшил ситуацию, что он делает регулярно, если у пациента паническое расстройство.

 

Анализ ситуации показал, что у пациента были периодические приступы паники или тревожности – позже я назвал их паническими атаками. Я поговорил об этом с ординаторами и сказал: «Я не знаю, что делать с этим парнем, но я работаю с одним новым препаратом, имипрамином, и, похоже, у него есть некоторые занятные анксиолитические эффекты, когда вы даете его при возбужденной депрессии, и кто знает, может быть, это сработает здесь». Так что, по сути, у нас был пациент, с которым мы не знали, что делать, а также у нас был препарат, чье действие мы плохо понимали, и мы соединили все это вместе. Это было чистой воды экспериментаторство. Каждую неделю мы осматривали пациента, и он говорил: «Это ужасное лекарство, оно мне не помогает, мне становится все хуже, когда же вы, ребята, поможете мне?» А мы увеличивали дозу и говорили: «Увидимся через неделю». Примерно на третьей или четвертой неделе пациент все еще горько жаловался, сильно беспокоился: «Это ужасно, я не могу ходить по территории один». Психотерапевт сказал, что этот препарат – пустая трата времени, и руководитель психотерапии тоже сказал, что это пустая трата времени, но одна из медсестер сказала мне: «Ему лучше».

 

Я задумался, откуда она может знать, что ему лучше. Я спросил нескольких медсестер, и все они согласились, что ему лучше, но не могли объяснить, в чем улучшение. Наконец один хороший клинический наблюдатель сказал: «Он здесь уже 10 месяцев, и 4 раза в день в течение последних 10 месяцев он прибегал на сестринский пост и говорил, что умирает. Мы держали его за руку и говорили: “Нет, с тобой все в порядке, просто это сильная тревожность, врачи проверили твое сердце, ты не умрешь”, и через 20 минут он уходил, а через 2–3 часа возвращался. Он не делал этого всю прошлую неделю». Я подошел к пациенту и сказал: «Я знаю, что вы чувствуете себя лучше», а он сказал: «Кто вам это сказал? Что за глупости». И я сказал: «Мне это сказала одна из медсестер». Он сказал: «Да что они могут знать?» Я сказал: «Разве это не правда, что вы уже 10 месяцев ежедневно бегаете на сестринский пост?», и он сказал: «Правда». Я сказал: «И вы не делали этого всю прошлую неделю». И это ошеломило его. Он понятия не имел, что изменил свое поведение, и сказал: «Да, верно». Я спросил: «Как так вышло»? И он сказал: «Думаю, я понял, что они ничего не могут для меня сделать». Я сказал: «Вы здесь уже 10 месяцев, и только на этой неделе вы поняли, что сестры ничего не могут сделать?» Он сказал: «Ну, когда-нибудь должно было прийти время, чтобы это понять». Парень самостоятельно дошел до когнитивно-поведенческой психотерапии.

 

Конечно, произошло то, что стало очевидным после повторения с несколькими пациентами – с ним случалась паническая атака; это был непосредственный стимул, который заставлял его бежать на сестринский пост. Когда вы паникуете, вы обращаетесь за помощью. Он это и делал. А потом, когда паника прекратилась, он перестал бегать к сестринскому посту, но все еще был ужасно встревожен. Он по-прежнему не ходил по территории один, кто-то должен был ходить с ним. Я осознал, что мы должны отличать паническую атаку от состояния хронической тревоги ожидания – это разные вещи. Продолжать называть это приступом тревоги в контексте хронической тревожности совершенно неправильно, поэтому я придумал этот неологизм – «паническая атака».

 

Откуда вы взяли этот термин?

 

Не знаю. Он возник сам по себе. Если вы посмотрите старый перевод Фрейда, сделанный Джоан Ривьер, который я читал, потому что меня учили психоанализу, то увидите, что то, что в «Стандартном Издании» переведено как «приступ тревоги», Джоан Ривьер перевела как «приступ паники» (паническая атака). Я знал именно это издание, поэтому, может быть, я взял это оттуда.

 

Всегда есть люди, которым нравится искать истоки в далеком прошлом, они скажут, что эту концепцию можно найти в старой немецкой литературе.

 

Да, можно найти. Фрейд в 1895 г. прекрасно описал это. В своей статье 1895 г. об отделении синдрома тревожного невроза от неврастении он совершенно ясно указывает, что люди, страдающие агорафобией, связывают начало агорафобии с приступом тревоги. Это вторая вещь, которую я заметил, возвращаясь к пациентам. Как только я стал сосредотачиваться на приступе, я увидел, что сперва происходит он, а фобия начинается потом. Тогда я думал об этом как о трехслойном торте – с панических атак запускается тревога ожидания, а затем вы избегаете ситуаций, в которых, случись у вас паническая атака, вы не получите помощь, и в результате формируется то, что называется агорафобией.

 

Я углядел в этом логичную последовательность. И Фрейд говорит о том же. Фрейд также описывает в ряде историй болезни то, в чем я увидел ключевую сторону панических атак – сильное чувство удушья, ярко выраженный респираторный дистресс, возникающий при панической атаке, и именно поэтому в течение короткого периода времени Фрейд соглашался с теорией родовой травмы Ранка. Он принял ее, потому что родовая травма включала в себя прекращение дыхания, Фрейд писал об этом совершенно однозначно. Травма – это чувство удушья. Но все равно он очень быстро отказался от этой идеи. Задолго до Фрейда Вестфаль описал тревожные приступы, Пьер Пишо говорил мне, что какой-то француз описал пароксизм angoisse paroxysme еще в 1830 г.

 

Так что не похоже, что это новое наблюдение. Что нового, так это то, что я собрал все по-другому. Новым, думаю, является и то, что это не тревожность, и я считаю, что это даже не страх, поскольку нет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при панической атаке, ни во время клинической панической атаки, ни во время спровоцированной панической атаки.

 

И что же это такое?

 

Я думаю, это ложная тревога из-за удушья. Я думаю, что люди думают, что они задыхаются, и у меня есть много косвенных доказательств этого.

 

Можно сказать, что существуют два разных состояния, которые иногда выглядят одинаково: одно, включающее респираторные симптомы и гипервентиляцию, и другое, не включающее эти симптомы?

 

Трудно сказать. Английские психиатры Брэндон и Бриггс опубликовали повторный анализ исследования Апджона в British Journal of Psychiatry, в котором они сравнивали имипрамин с алпразоламом и плацебо. Что они сделали – хотя это вообще не имеет никакого отношения к моей работе – они провели кластерный анализ симптоматики пациентов и того, как они описывали свои панические атаки. Оказалось, что 70% пациентов имели респираторную симптоматику, а около 30% – нет. Если вы посмотрите на всю группу, имипрамин и алпразолам действуют одинаково, но у пациентов с респираторной симптоматикой имипрамин работает лучше, чем алпразолам, а у пациентов без респираторной симптоматики алпразолам работает лучше, чем имипрамин.

 

Что ж, это интересно; похоже, у нас есть два разных процесса: паническое расстройство с респираторной симптоматикой и паническое расстройство без респираторной симптоматики. Но одна из проблем заключается в том, что это может быть неправильный диагноз. Джерри Розенбаум также повторно провел исследование Апджона. Я позвонил ему и сказал: «Послушайте, у вас, ребята, есть шанс повторить то, что сделал Бриггс», потому что одному анализу, знаете ли, сложно поверить. Они не смогли воспроизвести его, а причина, по которой они не смогли воспроизвести его, заключалась в том, что более 90% пациентов имели респираторные симптомы. Что же случилось с 30% в исследовании Апджона? Теперь я знаю, что социальную тревожность часто ошибочно диагностируют как паническое расстройство, так что, возможно, в том исследовании было много социофобов, которым имипрамин никак не помогает, а алпразолам для них хороший препарат.

 

С появлением концепции панического расстройства связана довольно старая идея синдрома гипервентиляции, которая была распространена в течение 10 лет, по крайней мере в Великобритании. Все говорили о синдроме гипервентиляции, и, конечно, о лечении, заключающемся в том, чтобы дышать в пластиковый пакет или куда-то еще. Есть ли какая-то связь между этим и паническими атаками?

 

Но ведь паническая атака длится четыре минуты; к тому времени, как вы раздобудете бумажный пакет, вам уже потребуется реабилитационная терапия. Нужно, чтобы человек что-то делал, пока паническая атака не закончится. Есть один парень по имени Ван ден Хаут, голландский психолог, который провел контролируемое исследование возвратного дыхания и ничего не нашел. Те, кто говорит про гипервентиляцию, утверждают, что паническую атаку провоцирует острый респираторный алкалоз, но мы с Джеком Горманом пришли к выводу, что это не так.

 

Мы заметили, что при панических атаках, вызванных лактатом, у пациентов действительно была гипервентиляция, и решили, что следует заняться проблемой гипервентиляции. Какое-то время мы размышляли, как вызвать гипервентиляцию и не получить респираторный алкалоз. Я забыл, кому пришла в голову эта идея, что если человек при гипервентиляции вдыхает 5% углекислого газа, то он находится в динамическом равновесии, потому что в легких содержится 5% углекислого газа. Таким образом, вы выдыхаете столько же, сколько вдыхаете, и у вас не будет респираторного алкалоза в таких условиях. Исследование, которое мы провели, заключалось в том, что мы взяли новый компьютеризированный плетизмограф для измерения каждого вдоха и наблюдали за гипервентиляцией с комнатным воздухом и с 5-процентным углекислым газом. Теория состояла в том, что люди запаниковали бы при обычной гипервентиляции и не запаниковали бы при вдыхании углекислого газа.

 

Все вышло с точностью до наоборот. Не было паники из-за гипервентиляции, и этот результат воспроизвели еще пять человек. Когда люди с паническими атаками учащенно дышат, им это не нравится, у них кружится голова, они чувствуют деперсонализацию, но они не паникуют. С углекислым газом они паникуют как сумасшедшие. Это навело нас на мысль о сигнале тревоги, связанной с удушьем.

 

Если вы посмотрите на исследования с провокациями, вы увидите, что Питтс в 1960 гг. открыл, что внутривенное введение лактата вызывает панические атаки у пациентов с паническим расстройством. И он был немедленно атакован с той же позиции, о которой говорит Дэвид Кларк, – это всего лишь психологическое явление. Когда у человека возникают симптомы, они напоминают ему панику, он пугается, нервничает и впадает в паническую атаку. Питт ответил критикам, что, когда он давал пациентам этилендиаминтетрауксусную кислоту, мощный хелатирующий агент кальция, это вызывало у них тетанию, но они не паниковали. Поэтому идея о том, что они просто реагируют на неспецифический стресс, глупа, хотя ее все равно продолжали проверять. С тех пор было показано, что инсулин не вызывает панику, и физостигмин не вызывает панику, и 5-НТ-Р не вызывает панику, и всякие другие странные вещи, которые вы даете людям, тоже не вызывают панику.

 

/…/

 

Я расскажу вам, как концепция панического расстройства стала популярной. Я писал статьи о паническом расстройстве, выполнил четыре хороших исследования с качественным контролем, показывающих, что имипрамин действует. К тому же Питтс провел свое исследование с лактатом, привлекшее много внимания. Я думаю, что одной из основных причин, по которой мои исследования не приобрели очень большую популярность, было то, что я работал в Хиллсайд, в небольшой неакадемической клинике. Я не работал в университете. Но затем, где-то в 1978–79 гг., Балленджер и Шихан опубликовали исследование, проведенное в Гарварде, где они оба в то время были ординаторами, в котором говорилось: «Мы решили проверить Клейна и выяснилось, что он прав – мы провели плацебо-контролируемое исследование с двойным ослеплением и, ей-богу, Клейн прав». Вот так все и произошло. Я никого не виню в том, что меня не слушали до этого, все-таки приятно, когда твои выводы получают независимое подтверждение. Это было первое подтверждение, и не откуда-нибудь, а из Гарварда.

 

Если Гарвард подтвердил, то это точно правда!

 

Должно быть правдой. Так все и получилось. Когда разрабатывали DSM-III, я был в рабочей группе и Боб Спитцер, председатель комитета, жутко хотел ввести «паническое расстройство».

 

Почему?

 

У него имелся свой клинический опыт, думаю, в этом причина. Собранные данные были качественные. На тот момент данные были на самом деле лучше, чем данные о многих других вещах.

 

Может быть, ему просто очень хотелось избавиться от концепции невроза. И это было что-то вроде Троянского коня…

 

Нет, но я, конечно, думал об этом. Боб говорил, что для попадания в DSM-III нужно иметь критерий для включения и критерий для исключения, а концепция невроза по сути своей это концепция, предполагающая только критерий исключения. Невротик – это не психотик, а положительных критериев нет. Ничего общего у разнообразных явлений, называемых неврозом, что можно было бы считать критерием включения, нет. По этой причине «невроз» и был убран. С точки зрения организующих принципов у концепции невроза нет смысла.

 

Смысл имел место, если вы придерживались определенной этиологической теории, но у нас ничего подобного не было. Из-за этого возникало огромное количество политических споров. Я не думаю, что паническое расстройство ввели в связи с неврозом. Я думаю, дело было просто в том, что Боб и участники рабочей группы сочли это хорошей идеей. Состоялся забавный спор об агорафобии без панического расстройства, когда я сказал, что паническое расстройство является необходимым, но недостаточным предшественником агорафобии. Возможна ли агорафобия сама по себе? Я сказал, вероятно, нет. Тогда Боб предложил убрать ее, но я сказал, оставьте, а мы посмотрим, как часто будет использоваться этот диагноз. Клинически он никогда не используется. Но эпидемиологически оказывается, что исследования ECA и исследование, проведенное Виттхеном и Ангстом в Европе, обнаружили, что агорафобия без панического расстройства встречается в три раза чаще, чем агорафобия с паническим расстройством. Виттхен и Маркс использовали это в качестве доказательства того, что в основном связь между паническим расстройством и агорафобией иллюзорна.

 

Я никогда не мог этого понять. Я просмотрел критерии агорафобии, в соответствии с которыми должен быть один из шести страхов, например страх находиться в толпе. Так вот, Мирна Вайсман сделала клинический обзор, выявила около 23 пациентов, у которых в исследовании ECA была агорафобия без панического расстройства, и обнаружила, что у 22 из них агорафобии не было. У них имелись простые фобии. Пациенты не были сильно ограничены в передвижении. То есть эпидемиологические критерии были таковы, что у многих людей, которым диагностировали агорафобию, ее просто не было.

 

/…/

 

Тот факт, что паническое расстройство и расстройства настроения отвечают на одни и те же лекарства, означает, что между этими расстройствами есть связь?

 

Нет, они не отвечают на одни и те же лекарства. Прежде всего, наш лучший антидепрессант – это ЭСТ, а ЭСТ не действует на паническое расстройство, ЭСТ усугубляет его. Мапротилин не действует при паническом расстройстве, бупропион не действует при паническом расстройстве, короче говоря, далеко не все антидепрессанты работают при паническом расстройстве. Тем не менее в самом деле любопытно то, что частота депрессии у людей со стопроцентно подтвержденным паническим расстройством просто заоблачная. Мирна только что опубликовала статью в Archives c хорошим семейным исследованием, в которой она пишет, что депрессия и паническое расстройство распределяются независимо, так что на самом деле они не связаны друг с другом. А то, что они встречаются вместе – это просто случайность. Мы провели собственное семейное исследование и нашли признаки того, что это не так. Есть признаки одновременного наследования паники и депрессии.

 

/…/

 

На данный момент мы плохо понимаем функциональные нейронные сети в мозге. Штуки вроде рецепторов это периферийный аспект явления – все эти чудесные вещи, происходящие на рецепторах, происходят в течение 10 секунд после приема лекарства. Так почему же требуется шесть недель для того, чтобы почувствовать себя лучше?

 

Я уже много лет повторяю, что правильный путь для исследований – поведенческая генетика. Мы должны разводить лабораторных животных для изучения патологии. Этим уже занимаются, есть несколько линий лабораторных крыс с тревожностью. Я думаю, можно вывести линию крыс с сепарационной тревожностью. Или крыс с ангедонией. И это было бы гораздо интереснее. Я не смог никого заразить этой идеей, не могу увлечь этим фармкомпании или NIMH.

 

Посмотрите, что делал Эрик Кандел. В его работе интересно то, что у него есть стратегия функционального анализа. Он берет простой организм, берет простую функцию, например втягивание жабр, а затем исследует нейронную схему, чтобы лучше понимать, что происходит, когда организм делает то-то и то-то. Но большая часть происходящего в рецепторологии не связана с функциональным контекстом. Таким образом, что бы вы ни нашли, это остается загадкой.

 

Вот поэтому меня заинтересовали и взволновали исследования дыхания –  здесь у меня есть функциональный контекст, а именно идея ложной тревоги удушья.

 

Не могли бы вы рассказать подробнее об этом?

 

У меня есть общая концепция, которая заключается в том, что многие болезни являются нарушением эволюционировавших функций. Поскольку увеличение содержания углекислого газа и лактата может вызвать панику у пациентов, нужно понять, что вызывает повышение уровня углекислого газа и лактата естественным образом. Это гипоксия. Углекислый газ повышается, когда вам не хватает кислорода, а лактат образуется из пирувата тогда, когда вы не получаете достаточного количества кислорода, так что это два физиологических сигнала о том, что вам грозит удушье. Изучая вопрос с функциональной точки зрения, я пришел к мысли, что у людей с паническим расстройством сверхчувствительная сигнализация об удушье.

 

Я начал читать литературу. Если зайти с обратной стороны, то должны быть люди с недостаточно чувствительной системой сигнализации об удушье, и я нашел таких людей; это дети с «проклятием Ундины». Эти дети рождаются с виду здоровыми, но когда их укладывают спать в кроватку, они засыпают и умирают. Это не внезапная детская смерть, потому что, если вы возьмете их, когда они только начнут синеть, и разбудите, они снова начнут дышать. Затем они снова засыпают и снова перестают дышать. Вы будите их, и они начинают дышать. Это состояние открыли только 20 лет назад.

 

Если паническое расстройство так распространено, то и это состояние должно быть распространенным?

 

Все-таки паническое расстройство не смертельно. Оно вряд ли может быть смертельным, если у него есть эволюционные корни. Во всяком случае, теперь можно поддерживать жизнь этих детей с помощью стимуляции диафрагмальных нервов. Ночью они ложатся спать с радиопередатчиком, который стимулирует их каждые пять секунд, чтобы их диафрагма сокращалась, и с ними все было в порядке. Есть такая женщина по имени Дебра Виз-Майер, детский пульмонолог в Чикаго, с которой мне посчастливилось встретиться. У нее самое большое количество таких пациентов, и что действительно интересно в них, так это то, что у них вообще нет никакого рефлекса удушья. Они не знают, что это такое – задохнуться. Вы даете им чистый углекислый газ, и это не вызывает у них чувства удушья; они спокойно синеют.

 

Идея тревожного сигнала об удушье звучит как необоснованная конкретизация, да? В вашем теле протекает 3000 различных процессов, которые зависят от поступления кислорода. Когда кислород перекрывается, все летит к чертям. С отключенным центром сигнализации об удушье все должно сигнализировать о том, что все идет не так, но у данных детей это не работает. Кроме того, как я утверждаю, имипрамин ослабляет тревожную сигнализацию об удушье, и именно поэтому он действенен. Что происходит с этими детьми, у которых едва хватает сигналов тревоги об удушье? Они перестают дышать.

 

Перестают дышать?

 

В каком-то смысле у них паническое расстройство наоборот. Есть еще кое-что довольно интересное. Мегаколон встречается один раз на 5000 рождений, но среди этих детей каждый третий имеет мегаколон. Мегаколон – это сегментарное отсутствие нервов миэнтериального сплетения в кишечнике, которое, как оказалось, имеет высокую концентрацию серотонинергических нейронов. Значит, у них отсутствуют серотонинергические нейроны на периферии, а что насчет центральной нервной системы?

 

Еще одна особенность панического расстройства состоит в том, что у половины людей, страдающих им, в анамнезе была сепарационная тревожность. И как это совместить с удушьем? Мне пришло в голову, что это может быть как-то связано с эндорфинами, потому что эндорфины снижают чувствительность к углекислому газу, а также ослабляют сепарационную тревожность. Так что, возможно, мы имеем дело с эндорфинергическим дефицитом. Это заставило меня задуматься о тревожности у детей с «проклятием Ундины». Вы знаете, что самым высоким эпидемиологическим фактором риска тревожности является наличие хронического заболевания, а эти дети ложатся спать, каждый раз рискуя ночью умереть. Если аппарат выйдет из строя, они погибнут. Многие из них перенесли трахеотомию, их постоянно кладут в больницу. Их родители часто так сильно тревожатся, что каждую ночь не спят. Раз в год детей тащат в больницу на неделю и проверяют. Дети знают, что у них есть эта штука, которая никуда не денется. Будет ли у такого ребенка тревожность?

 

Должна быть.

 

Исходя из обычных представлений, должна быть. Но если у них, как я сказал, паническое расстройство наоборот, может быть, тогда у них нет тревожности. Мы провели исследование с Дэниелом Пайном. Выяснилось, что у этих детей нет тревожности, что примечательно. Что в последнее время меня особенно интересует – и если это сработает, я буду очень доволен – так это один из аспектов теории тревоги об удушье, заключающийся в том, что любые обстоятельства, вызывающие удушье, должны вызывать панику. И на самом деле так и есть. Люди, оказавшиеся в ловушке в шахте, сходят с ума. Однако единственное, что меня беспокоило, – это угарный газ, поскольку угарный газ вызывает удушье, но вы не паникуете. Вы просто спокойно отключаетесь, и это меня очень заинтересовало.

 

Сол Снайдер решил эту проблему за вас?

 

Да. Я высказал предположение о том, где в мозге находится сигнализация об удушье. Я сказал, что не уверен, что она находится в мозге, может быть, она в сонном гломусе. Каротидные тельца измеряют кислород и углекислый газ и передают данные в мозг, так что датчик мог быть и там. Сол показал, что монооксид углерода является не просто нейромедиатором, но и нейромедиатором в сонном гломусе. Что он там делает? Он отключает сонный гломус. Так что, возможно, причина, по которой вы не паникуете, заключается в том, что вы вдыхаете угарный газ, а он выводит из строя вашу систему сигнализации. Если это так, то монооксид углерода должен быть антипаническим средством и должен блокировать действие углекислого газа. Это исследование, которое мы сейчас проводим.

 

/…/

 

Было время, когда пробовали лечить панику барбитуратами, исходя из того, что это противотревожные лекарства, но пациенты плохо отвечали на барбитураты.

 

Паника не отвечала на такое лечение, но в промежутках между приступами пациенты на барбитуратах чувствовали себя лучше. Но затем наступала паническая атака, и они принимали больше барбитуратов. Они думали, что паническая атака – результат их хронической тревоги ожидания. Но все было наоборот; именно паническая атака способствовала хронической тревожности. Таким образом, значительное число людей, страдавших паническим расстройством, в конечном итоге подсели на барбитураты и алкоголь, которые помогали против тревоги ожидания, но не против панических атак.

 

В 1980 гг. появился алпразолам и казалось, что он тоже будет работать против паники.

 

Нет никаких сомнений в том, что алпразолам действует при панике. Я хочу сказать, что панику нужно отличать от тревожности, потому что имипрамин лечил панику, но человек оставался с хронической тревожностью и фобическим избеганием. Я не говорил, хотя многие люди думали, что именно это я и говорил, что генерализованное тревожное расстройство не будет реагировать на имипрамин. Я просто сказал, что для избавления от хронической тревожности потребуется много времени. Затем мы показали, что для людей, имевших только специфическую фобию и тревогу ожидания, но не агорафобию, имипрамин действует не лучше плацебо. Вопрос был – работает ли имипрамин при паническом расстройстве, а алпразолам при генерализованном тревожном расстройстве? Ответ, по-видимому, такой: имипрамин и алпразолам работают и в том, и в другом случае. Это действительно запутывает проблему и мешает провести аккуратное фармакологическое разделение. В исследовании Апджон прозвучали некоторые интересные выводы по этому поводу, когда они сравнивали имипрамин и алпразолам. Два британских психиатра провели кластерный анализ того, как пациенты описывали свои панические атаки, и обнаружили, что у пациентов с одышкой, затрудненным дыханием имипрамин действовал лучше, чем алпразолам, но у пациентов без сильной одышки алпразолам действовал лучше, чем имипрамин. Мне пришло в голову, что, возможно, существуют разные виды панических атак. Это своего рода фармакологическая диссекция. При генерализованном тревожном расстройстве имипрамину нужно 4–6 недель, чтобы подействовать, и он действует в дозах 80 или 90 мг в день, недостаточных для лечения панического расстройства; пациентам с паническими расстройствами требуется больше. Мне до сих пор непонятно, делают ли высокопотентные бензодиазепины, такие как алпразолам, клоназепам, бромазепам, которые эффективны при паническом расстройстве, что-то отличное от того, что делают низкопотентные бензодиазепины. Есть лишь одно исследование диазепама при паническом расстройстве с дозой до 45 мг в день. Пациентам вроде бы стало лучше, но неясно, как изменилась паническая симптоматика. Так что это все еще спорный вопрос.

 

Интервью с Лео Холлистером, декабрь 1994 г.

 

Как вы пришли к гипотезе «тревоги от удушья»?

 

Начнем с того, что все исходят из представления о панике как о своего рода страхе, что выглядит разумной идеей. Но это не похоже на страх, потому что отличительной чертой панической атаки является одышка, которая, в зависимости от тяжести приступа, возникает у 70–90% пациентов. Человек говорит: «Я не могу сделать глубокий вдох, пустите меня к окну, дайте открыть окно, я не могу дышать». И это не часть страха. Было проведено семь хороших исследований людей, в которых стреляли в бою, и людей, прыгавших из самолетов – все имели учащенное сердцебиение, дрожь и потливость, но не одышку. Еще одна вещь, которая подсказала нам, что паника – это не страх, заключалась в том, что, когда мы измеряли уровни адреналина, норадреналина, кортизола и кортикотропина в крови паникующих пациентов, они были ровными. При панических атаках не происходил всплеск данных веществ, как это бывает при страхе. Мы написали о том, что лактат подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, но тот же эффект достигается при вдыхании углекислого газа, не дающего осмотической нагрузки. Скотт Вудс в Йельском университете брал пациентов, подключал к ним аппаратуру, вставлял канюли, создавал пациентам те ситуации, где у них обычно случается паническая атака, например приводил в супермаркет, и тоже не обнаружил подъема кортизола во время клинической паники. Я задумался, не странно ли, что два мощных паникогена, которые не вызывают никакого повышения уровня кортизола, – это лактат и углекислый газ, вещества, тесно связанные с происходящим в организме, если ваше дыхание нарушено. Самый верный признак того, что вы недостаточно дышите, – повышение содержания углекислого газа в крови. А лактат – это замечательное вещество, которое поступает только из одного места и направляется только в одно место. Когда глюкоза сжигается, она проходит через пируват к выходу в виде углекислого газа, но если у вас недостаточно кислорода, получается лактат. Таким образом, есть два верных признака того, что с вашим дыханием что-то не так: повышается содержание углекислого газа или молочной кислоты. И то, и то вызывает панику. Именно это привело к идее о системе сигнализации об удушье. Мы развивали данную идею и много писали об этом. У нас есть много качественных косвенных доказательств того, что в ситуациях, в которых количество углекислого газа увеличивается, повышается вероятность паники. Когда уровень углекислого газа низкий, паника маловероятна. Роды – ситуация, которая, согласно всем психологическим теориям, должна вызывать сильную панику. Вы переживаете множество внутренних ощущений, сигнализирующих о приближении опасности. Вы действительно в опасности. Вы в неопределенном положении, вы не знаете, что произойдет дальше. На самом деле пациенты с паническим расстройством никогда не паникуют во время родов, возможно, потому, что во время родов у людей наиболее низкий уровень углекислого газа в крови.

 

Из-за гипервентиляции?

 

Из-за бешеной гипервентиляции. Расскажу вам еще кое-что. Я буду рад, если у меня получится завершить одну работу. Когда экспериментатор развивает теорию, он должен найти слабое место в теории, потому что это и есть путь к укреплению теории. В моей теории предполагается, что всегда, когда человек задыхается, он паникует. В общем так и есть, но есть одно большое исключение, которое никто не замечает, – отравление угарным газом. Когда люди задыхаются от угарного газа, они просто теряют сознание. Если их разбудить прежде, чем они умрут, они не скажут вам, что у них была паническая реакция. Людей находят в их машинах в гараже, но никто не выбегает из гаража в панике. Так что, похоже, это дыра в моей теории.

 

Интоксикация угарным газом была бы вызвана в первую очередь кислородным голоданием.

 

Сонный гломус измеряет уровень кислорода и углекислого газа, и если уровень кислорода снижается или уровень углекислого газа повышается, стимулируются дыхательные центры мозга с помощью 9-го и 10-го нервов. Таким образом, сонный гломус – это монитор удушья. Сол Снайдер обнаружил, что монооксид углерода является нейромедиатором, Сол написал мне письмо, где говорилось, что монооксид углерода является ингибирующим нейромедиатором в сонном гломусе. Это навело меня на идею фантастического исследования, на которое я безуспешно пытался получить одобрение этического комитета. Идея состояла в том, чтобы вызвать панические атаки с помощью 7-процентного углекислого газа у пациентов с паническим расстройством и, смешав небольшое количество окиси углерода с углекислым газом, саботировать систему сигнализации и предотвратить панику. Я думаю, что это стало бы убедительным доказательством теории. Я думал, что мы это выясним, но исследование я так и не провел.

 

Это было бы важное исследование. Очень интересно, что одышка означает панику. Я помню, как разговаривал с Манделем Коэном несколько лет назад, и мы говорили о том, что некоторые из пациентов с ночными приступами паники просыпаются посреди ночи и почему-то задыхаются. Ясно, что у них нет кардиомегалии или респираторного дистресс-синдрома, поэтому это страх и тревожность.

 

Мандель Коэн опережал всех на 40 лет. Он показал, что диоксид углерода является паникогеном, но никто не обратил на это внимания. Он отправился к ветеранам Второй мировой войны и доказал, что у них не было одышки, когда они испытывали страх на поле боя. Он сказал еще в 1950 гг., что какой бы странной ни была вещь, происходившая при «нейроциркуляторной астении», это не страх. Он очень ясно дал это понять. Мы пригласили его прочитать лекцию в Колумбийском университете, где он не снискал себе расположение, сравнив приток европейских аналитиков с роем саранчи! Он был настоящим первопроходцем.

 

Совершенно верно. Я полагаю, вы собираетесь проверять свою гипотезу всеми возможными способами.

 

Конечно. У нас есть еще одна гипотеза, над которой мы работаем. Мы уже давно заметили, что у половины пациентов с паническим расстройством в анамнезе присутствует сепарационная тревога в детстве; они помнят, что не хотели ехать в лагерь, они с трудом ходили в школу, вообще не ходили в школу, не ходили на вечеринки с ночевкой. С моей женой Рэйчел Клейн мы провели 20-летнее наблюдение за детьми, страдающими школьной фобией, которых мы лечили, и единственное, что развилось у них в заметной степени – это паническое расстройство. Как свести воедино две гипотезы: тревога об удушье и сепарационная тревога? На животных было показано, что эндорфины снижают как сепарационную тревогу, так и чувствительность к углекислому газу. Так что вполне возможно, что здесь есть какая-то связь. Если бы у вас было что-то вроде периодического эндорфинергического дефицита, это, на мой взгляд, усиливало бы как тревогу из-за разлуки, так и чувствительность к удушью.

 

Кто-нибудь когда-нибудь изучал экипажи подводных лодок? Это ведь ситуация, когда людям угрожает удушье или утопление.

 

Я обратился к работе Холдейна, написанной в 1918 г., об экипажах подводных лодок. В исследовании выяснилось, что уровень углекислого газа в подводных лодках составляет 2%, и вы можете стать подводником, только если у вас получится приспособиться к этому. Мы пытаемся экспериментировать с эндорфинами и понять, что происходит, если давать лактат нормальным испытуемым. Мы уже знаем, что если вы даете налоксон нормальным людям, почти ничего не происходит. Пикар дал нормальным людям огромную дозу налоксона, и они занервничали и забеспокоились, но на этом все и закончилось, ничего страшного не произошло. Но мне интересно, что произойдет, если вы дадите лактат людям, предварительно получившим налоксон, будут ли нормальные субъекты, испытывающие эндорфинергический дефицит, чувствительны к лактату. Посмотрим, что из этого выйдет.

 

Интервью с Джоном Дэвисом, декабрь 2007 г.

 

В то время, когда начали исследовать паническую атаку, ее не считали отдельным явлением.

 

Совершенно верно. Она была закопана где-то в тревожных неврозах. В 1895 г. Фрейд написал статью о разделении тревожного невроза и неврастении. Это одна из лучших описательных статей. Он очень хорошо описывает панические атаки, но не видит никаких отличий панических атак от всех других форм тревожности, на которые жалуются люди. Люди жалуются на усталость, боли в животе, диарею, головокружение, учащенное сердцебиение и т. д. Паника – это всего лишь одно из состояний, присущих тревожным неврозам. Один из моих пунктов несогласия с общепринятыми представлениями, из-за чего у меня возникли проблемы много лет назад, заключается в том, что паническая атака – это не страх.

 

Почему?

 

Подавляющее большинство панических расстройств, которые приводят к агорафобии, симптоматически связаны с острой нехваткой воздуха или одышкой, что не является признаком сильного страха. Это было известно со времен Второй мировой войны, когда изучали людей, которые были ранены в бою, прыгали из самолетов или разбирали бомбы. У них было учащенное сердцебиение, потливость и дрожь, но у них не было острой нехватки воздуха. Кроме того, мы можем экспериментально генерировать панические атаки с помощью внутривенного введения лактата и ингаляций углекислого газа в лаборатории, но только у пациентов с паническим расстройством, а не у здоровых людей или пациентов с другими тревожными расстройствами или депрессией. Как ни странно, активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не повышается, уровень кортикотропина, кортизола и катехоламинов не повышается. Что происходит? Это не страх. Это что-то другое, и таким образом я пришел к моей теории «ложной тревоги удушья».

 

/…/

 

Я хочу перейти к наблюдению за паническими атаками. Возможно, стоит добавить еще пару фраз. Вы нашли скрытый синдром с реакцией на определенный препарат, вы изучили биохимический механизм и обнаружили, что синдром может быть вызван лактатом, CO2 и, возможно, парой других факторов. Как вы изучали биохимический механизм?

 

Давайте сделаем большой шаг назад. Мандель Коэн показал, что при нейроциркуляторной астении уровень лактата в крови повышен. Возможно, лактат был патогенным веществом. Пит Питтс в хорошо контролируемом исследовании выяснил, я полагаю, по подсказке Эли Роббинса, что при так называемом тревожном неврозе внутривенное введение лактата приводит к приступу тревоги. Появилось множество критиков, которые говорили, что лактат просто портит самочувствие, пациенты пугались и поэтому паниковали. Питтс схитрил и стал давать пациентам этилендиаминтетрауксусную кислоту, мощный хелатирующий агент кальция, вызывающий тетанические спазмы. Несмотря на дискомфорт, у пациентов не было приступов паники. Однако это не остановило критиков. По сей день, говоря о панических атаках, когнитивно-поведенческие терапевты утверждают, что они основаны на боязни своих внутренних ощущений. В этом нет никакого смысла. Так или иначе, мы начали изучать лактат в Колумбийском университете, где, в отличие от Хиллсайда, были хорошие условия для физиологических исследований. Мы ожидали, что сработает ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, но мы этого не обнаружили. Я пошел к нашему руководителю, Эду Сачару, эксперту по кортизолу, и показал ему наши данные. Он ответил: «Ты где-то ошибся», ожидаемый ответ, потому что люди до сих пор в это не верят, хотя сейчас тема уже хорошо изучена.

 

/…/

 

Размышляя обо всем этом, я понял, что лактат – это сигнал компенсации недостаточного окисления глюкозы. Превращая пируват в лактат, система продолжает работать за счет анаэробного гликолиза. Тем временем вы накапливаете лактат в счет кислородного долга. В последнее время происходило много споров о роли лактата в центральной нервной системе. Были получены доказательства того, что при удушье первое, что происходит с мозгом, – это повышение уровня лактата. Накопление CO2 является признаком потенциальной асфиксии. Кроме того, у пациентов с паникой наблюдался острый воздушный голод. Я все это собрал воедино, исходя из того, что у нас есть много специфических систем сигнализации, включая систему сигнализации о возможном удушении. После работы Кэннона люди думали о страхе и вегетативном симпатическом возбуждении как о единственной системе сигнализации об опасности. Обычно об этом рассуждали в терминах угрозы хищника. Люди не видели того, что у нас могут быть разные системы сигнализации, настроенные на разные эволюционные опасности. Я предположил, что «спонтанная» паника вызвана системой сигнализации об удушье, которая отличается от системы сигнализации о хищнике. Мы обычно не думаем о жажде и голоде как о системах сигнализации об угрозе, но так оно и есть. Это медленные сигналы тревоги, вызванные медленно возрастающей опасностью. Лишенный воды, вы испытываете жажду. Жажда усиливается, пока, наконец, вода не останется единственным, о чем вы сможете думать. То же самое происходит и с едой. Однако при недостатке воздуха опасность растет быстро, и сигнал тревоги должен быть быстрым, потому что достаточно двух минут без кислорода, чтобы повредить мозг.

 

И угроза хищников быстротечна.

 

Верно. Есть еще несколько вещей, на которые нужно реагировать быстро. Падение происходит быстро. У младенцев срабатывает рефлекс Моро, если их резко опустить на шесть дюймов. Младенца можно заставить плакать, не причиняя ему вреда, – просто закрыть ему ноздри, и он закричит, что может быть связано с тем, что матери, лежащие на младенцах сверху, представляют собой постоянную эволюционную опасность. Как только вы освоитесь внутри рамок нескольких систем сигнализации, многие вещи в психопатологии начинают резонировать.

 

/…/

 

Как вы думаете, насколько близко вы подошли к пониманию панических атак?

 

Я думаю, что гипотеза опиоидной дисфункции представляет интерес. У меня есть предположение, что может существовать дефект на уровне Δ-опиатных рецепторов. В наших текущих исследованиях налоксона, предшествующего лактату, мы используем дозы налоксона, которые намного превышают дозу для μ-блокады. Я читал, что мыши с μ-нокаутом не чувствуют морфин, но в остальном у них все в порядке. В то время как мыши с Δ-нокаутом явно нервничают и могут особенно остро реагировать на лактат и CO2.

 

Если вы раскроете механизм, это будет интересно. Вы тогда станете тем, кто обнаружил болезнь, лечение и механизм развития болезни. Сейчас можно сказать, что вы обнаружили болезнь, лечение и нашли ряд зацепок к раскрытию механизма. Вы многое выяснили.

 

Я думаю, что мы сейчас гораздо ближе к общей патофизиологии, чем к недифференцированной этиологии…

 

Автор текста и перевода: Филиппов Д. С.

 

Редактура: Явлюхина Н. Н.