В течение только первых 17 лет XXI века нейронаука сильно изменилась. Новые технологии позволили отобразить нейронные контуры (neural circuits) in vivo, визуализировать активность нейронов в реальном времени и манипулировать нейронной активностью в поведении животных. Эти события произошли благодаря разработки таких молекулярных инструментов, как «искусственные рецепторы, избирательно активируемые искусственными препаратами» (designer receptors exclusively activated by designer drugs, or DREADDs), «канальный родопсин» (channelrhodopsins) и «генетически закодированные Ca²⁺  индикаторы» (genetically encoded Ca2+ indicators, or GECIs), что позволило наблюдать мозг «в действии» способами, которые ранее были невообразимыми. Более того, новые генетические методы позволили манипулировать определенными типами нейронов, дав возможность учёным узнать влияние стимуляции или ингибирования определённого класса нейронов на поведение. Эти разработки действительно трансформировали нейронауку, что привело, например, к развитию такого раздела, как вычислительная нейробиология (computational neuroscience).

Тем не менее, эти исследования могут препятствовать прогрессу в понимании работы мозга в целом, т.к. бо́льшая часть молекулярной нейронауки представлена в терминах трансляционных исследований. В результате чего исследования биологических процессов всё чаще ограничиваются тем или иным заболеванием, а фундаментальные вопросы функционирования головного мозга рассматриваются всё меньше. Эта ситуация поднимает критически важный вопрос о том, что именно может предложить сегодняшняя молекулярная нейронаука для понимания работы мозга.

Этот вопрос можно рассматривать как с философской, так и с научной точки зрения. С философской точки зрения нам важно выяснить следующее: считаем ли мы, что понимание молекулярных процессов мозга (учитывая их сложность и разнообразие) поможет нам определить то, как головной мозг функционирует в целом? С научной точки зрения нам интересно следующее: если мы принимаем тот факт, что молекулярная и клеточная нейронаука может внести свой вклад в понимание работы мозга, то какие основные проблемы могут быть решены с помощью этих подходов?

Роль молекулярной нейронауки в понимании работы головного мозга

Если вы хотите проехать с места А до места В на машине, вам не нужно понимать как устроен двигатель машины и как он работает. Всё, что вам нужно знать – это то, как управлять автомобилем. Аналогичный вопрос можно задать и учёным: действительно ли нейронаука должна понимать, как работают нейронные контуры, как происходит возбуждение или как передаётся синаптическая информация, чтобы объяснить всю деятельность мозга?

Есть несколько аргументов, которые показывают, что понимание работы мозга на молекулярном уровне действительно необходимо. Во-первых (начнём с более практического аргумента), стремясь понять мозг, работа которого основана на нейронных контурах, нетрудно отобразить возбуждение нейронов и их связи. Однако учитывая пластичность синаптических связей, понимание мозга может быть достигнуто только в том случае, если бы можно было наблюдать все синаптические связи и нейроны одновременно в любой момент времени, что явно нереально. Так, нейробиологи прекрасно знали количество нейронов у C. Elegans (их всего 302), описали многие функции этих нейронов и их синапсы, опубликовав сотни статей. Однако мы до сих пор не знаем, как работают нейронные сети C. Elegans.

Единственный возможный практический подход к решению этой проблемы – предсказать динамику и свойства синаптических связей этих нейронов, а также паттерны возбуждения нейронов в ответ на синаптическую активность. Такое понимание требует не только способности предсказать поведение нейронов и синапсов в нейронных контурах, но также и понимание того, как мозг работает на более глубоком уровне, чем нейронные контуры, потому что мозг – это больше, чем сборник таких контуров. В мозге разные его части и клетки сообщаются друг с другом не только через синапсы. Так как кроме нейронов, также и глия является частью сложного механизма, обрабатывающего всю поступающую в мозг информацию. Понимание этого механизма потребует изучения молекулярных правил, определяющих потерны возбуждения и синаптических свойств нейронов – их молекулярной логики.

Контраргумент может заключаться в том, что молекулярные процессы могут оказаться слишком сложными. Давайте рассмотрим по этому поводу следующий пример: если попытаться понять старомодную телефонную книгу, описав каждую отдельную запись, не понимая её принципа, можно сделать вывод, что телефонная книга крайне сложна. Но для того, чтобы использовать телефонную книгу, нет необходимости запоминать каждую запись – нужно просто понять её правила. То же самое относится и к молекулярной нейронауке.

Пока принципы не обнаружены, детали важны; как только принципы понятны, детали становятся интересными только для специалиста.

Еще более важный практический аргумент в пользу того, почему молекулярная нейронаука необходима для объяснения мозга, относится к трансляционным исследованиям. Несмотря на то, что болезни часто проявляются в виде системных дисфункций, они вызваны молекулярными нарушениями. Проблема, однако, в том, что для многих заболеваний у нас нет реального понимания фактического расстройства. Особенно это касается заболеваний головного мозга. Миллиарды долларов были потрачены на клинические испытания лекарственных средств, которые имели слабое научное обоснование, для терапии болезни Альцгеймера, из-за чего эти клинические испытания не увенчались успехом.

Так как чтобы лечить болезнь, нам нужно знать биологический процесс, который “обеспечивает” эту болезнь.

 

Можно утверждать, что для нейропсихиатрических расстройств, в конце концов, нейронные контуры будут более важными. Например, для понимания аутизма потребуется изучение специфических человеческих нейронных контуров языка и эмпатии. Однако, несмотря на то, что эта точка зрения широко поддерживается в научном сообществе, она может представлять собой фундаментальное непонимание патологических процессов. Проявления нейропсихиатрических заболеваний не обязательно подразумевают то, что дисфункция основных нейронных контуров является заболеванием; они лишь подразумевают то, что дисфункция этих контуров, лежащих в основе проявлений того или иного заболевания, является просто следствием болезни. Изучение таких нейронных контуров немного напоминает «ошибку уличного света»: пьяный ищет свои ключи под уличным освещением не потому, что потерял там свои ключи, а потому, что это единственное место, где достаточно света, чтобы что-либо увидеть.

Это и порождает главный философский вопрос, который бы хотелось затронуть в этой статье: действительно ли можно описать работу головного мозга исключительно в терминах синаптических взаимодействий между его нейронами, словно химик описывает молекулу как взаимодействие между атомами? Однако попытка понять мозг, отображая активность его нейронов и их связи, пренебрегает тремя основными особенностями мозга, которые требуют «молекулярного понимания» проблемы: 1) пластичность нейронов и связей между ними; 2) несинаптические связи между нейронами  через множество распространённых мессенджеров (начиная от несинаптически секретируемых нейромедиаторов до нейропептидов и т.д.); 3) роль глии, которая не только поддерживает жизнедеятельность нейронов, но и является частью сложного механизма обработки информации. Мозг функционирует не только как сборник чередующихся, перекрывающихся, перемежающихся и иерархически организованных нейронных контуров, он также обрабатывает информацию с помощью дополнительных механизмов, которые не могут быть описаны только в терминах паттернов возбуждения нейронов.

Многие фундаментальные вопросы остаются без изменений

Со времён революции в молекулярной нейронауке 1980-х и 1990-х годов, наши знания значительно продвинулась вперед. Например, рецепторы и ионные каналы, которые были лишь теоретическими конструкциями, стали реальными, что позволило нам с молекулярной точки зрения определить основные нейронные свойства, такие как потенциал действия и нейромедиаторные и нейропептидные рецепторы. Однако ещё предстоит решить гораздо больше проблем, чем это уже было сделано! Ниже представлен неполный список, который предназначен для иллюстрации того, как мало мы знаем о принципах функционирования мозга.

• Что отвечает за форму нейронов? Например, какие эффекторные пути заставляют клетку Пуркинье распускать свое изысканное дендритное дерево? Как появляются аксоны и почему у некоторых нейронов, таких как амакриновые клетки, нет аксонов?
• Почему некоторые нейроны имеют дендритные шипики, а другие нет? Также неизвестно, какие сигналы и механизмы опосредуют развитие этих шипиков, помимо очевидного вклада актинового цитоскелета.
• Вопросы нейронной идентичности: могут ли нейроны классифицироваться по типам или они действительно существуют в континууме состояний? Является ли нейронная идентичность пластичной или фиксированной, и как тогда она поддерживается?
• Как происходит образование синапса? Это один из основных вопросов современной нейронауки, поскольку количество, местоположение и свойства синапсов определяют отношения ввода/вывода нейронных контуров.
• Как и чем регулируется синаптический прунинг, из-за которого более половины всех синапсов, изначально формирующихся после рождения, сокращаются в подростковом возрасте?
• Каков механизм и регуляция секреции нейропептидов? Почему некоторые нейроны обильно используют нейропептиды, а другие – едва ли? Является ли секреция нейропептидов дифференциально-регулируемой в разных частях нейрона?
• Как происходит нейрональный и глиальный метаболизм?
• Какие механизмы связывают активность нейронов с увеличением местного кровотока?
• Как функционирует микроглия (до конца неизвестно)?
• Центральная нервная система функционирует не изолированно, а в непрерывном взаимодействии с периферической нервной системой, иммунной системой, эндокринной системой и, возможно, микробиомом кишечника и кожи. Однако эти взаимодействия только начинают изучаться.
• Вопросы старения мозга: подавляющее большинство нейронов рождаются во время нашего развития и после этого не восстанавливаются. Эти нейроны остаются активными на протяжении жизни человека – когда они умирают, то умираем и мы. Как нейроны могут сохраняться, например, в течение 100 лет? Как они стареют и как они умирают? Опять же, эти вопросы важны для понимания нормальной функции мозга, а также нейродегенеративных нарушений.

Нераскрытые вопросы, изложенные выше, и многие другие, не упомянутые здесь, представляют собой захватывающие проблемы, решение которых очень важно для понимания работы мозга. Как говорилось ранее, нейронаука использует междисциплинарный подход в своём стремлении объяснить работу головного мозга. Так как, подобно другим биологическии структурам, головной мозг работает на разных уровнях: от молекулярного до системного. Поэтому понимание организации мозга на наноуровне не только полезно для понимания его функций, но и для осмысления его работы в целом.

Подготовил: Касьянов Е.Д.

Источник: Thomas C. Südhof. Molecular Neuroscience in the 21st Century: A Personal Perspective. Neuron, Volume 96, Issue 3, p536–541, 1 November 2017