Попытки классифицировать психотропные соединения предпринимались ещё до наступления современной эры психофармакологии. Например, в книге Луиса Левина «Фантастика» (1931 г.) психоактивные вещества были классифицированы по типу субъективных переживаний и поведенческих эффектов. Левин предложил такие категории, как «эйфорианты», «вещества, вызывающие галлюцинации» и «возбуждающие вещества», то есть стимуляторы.
Биомедицинский прогресс ХХ века укрепил представление о том, что врачи должны не только подбирать лекарства для лечения заболеваний, но и понимать патофизиологию этих заболеваний, а также механизм действия препаратов. Идея о том, что врачи должны уметь объяснять и описывать механизм лечения, была важной в спорах о том, какой подход к классификации психотропных веществ предпочтительнее — хеморецепторный или клинический. Интеграция этих двух подходов остаётся сложной задачей, отчасти из-за множественности молекулярных эффектов одного лекарственного средства и сложной взаимосвязи между активностью рецепторов, клеточной сигнализацией, нервными цепями и поведением.
Профессиональные организации придерживались разных взглядов на классификацию психиатрических препаратов. В 1960 году Американская медицинская ассоциация рекомендовала включить психотропные препараты в существующие химические категории, основанные на фармакологии. Другой подход — классификация по клиническому эффекту — был пропагандирован как более понятный для практикующих врачей. Однако клинический подход не всегда помогал точно определить, как именно новое соединение воздействует на пациентов.
Для описания хлорпромазина и родственных соединений вначале использовались термины, такие как «вегетативные стабилизаторы», «транквилизаторы», «атарактики», «нейролептики» и «детурмойлизаторы» (от лат. deturmoilize — устранять смятение).
Жан Деле и Пьер Деникер, психиатры, впервые описавшие клинические эффекты хлорпромазина при психозах, предложили иерархический, основанный на симптомах, подход: психотропные препараты делятся на психолептики (средства, снижающие эмоциональное напряжение: снотворные, нейролептики, транквилизаторы, а также добавленные в 1980 году регуляторы настроения), психоаналептики (средства, повышающие тонус, включая как стимуляторы, такие как амфетамины, так и стимуляторы настроения, такие как ИМАО), и психодислептики (галлюциногены). Эти классификации отчасти отражают описательный подход, но в своей основе привязаны к определённым теоретическим концепциям, в частности, к представлению о психической напряженности.
Система Деле и Деникера легла в основу рекомендаций ВОЗ 1967 года, которые чётко связывали соединения с болезненными состояниями, без отсылок к фармакологии: нейролептики, анксиолитики, антидепрессанты, стимуляторы и галлюциногены. Подобным образом британский справочник British National Formulary (1968 г.) разделил препараты для центральной нервной системы на анальгетики, снотворные, седативные средства, транквилизаторы, антидепрессанты, противосудорожные, противопаркинсонические, холинергические препараты, нервно-мышечные блокаторы и местные анестетики.
Усовершенствованные разновидности этой таксономии получили широкое распространение в клинической практике. После одобрения рисперидона в середине 1990-х годов возникло разделение на более ранние антипсихотические препараты («типичные антипсихотики» или «антипсихотики первого поколения») и недавно разработанные соединения («атипичные антипсихотики» или «антипсихотики второго поколения»). Это разделение оказало значительное влияние на клинические рекомендации и практику до сих пор. Однако фармакологические и клинические данные не подтверждают это дробление на две группы, поскольку вещества в обеих группах во многом совпадают как по фармакологическим свойствам, так и по побочным эффектам, а предполагаемые различия часто преувеличиваются из-за высоких доз, применявшихся в исследованиях более старых препаратов.
Разделение на типичные и атипичные антипсихотические препараты было основано на профиле побочных эффектов, и впоследствии предпринимались попытки выявить фармакодинамические основы для этого разделения. Что касается антидепрессантов, их классификация отражает фармакологические механизмы действия (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы).
Доминирующая классификация психотропных средств, построенная на систематизации заболеваний, оставалась относительно неизменной на протяжении последних 70 лет. Это объясняется её клинической полезностью и тем, что действие лекарств и патофизиология заболеваний всё ещё не были полностью изучены. В более современных системах классификации предпринимаются попытки выйти за рамки старого подхода, основанного на диагнозах. Такие системы, как Номенклатура, основанная на нейронауках (https://psyandneuro.ru/stati/neuroscience-based-nomenclature/), пытаются включить фармакодинамические свойства в классификационную схему.
Недостатки классификации, основанной на названиях расстройств, отражают ограничения, присущие психиатрической диагностике. Психиатрические диагнозы не всегда отражают конкретные проявления симптоматики. Один и тот же человек может соответствовать критериям нескольких диагнозов, а у двух людей с одинаковым диагнозом могут отсутствовать общие симптомы. Это указывает на сложную связь между диагностическими категориями и психопатологическими процессами. Симптомы, такие как тревожность и дисфория, многомерны и могут варьироваться по степени тяжести: от нормальных изменений, присущих человеческому существованию, до глубоких функциональных нарушений. Неудивительно, что дименсиональные модели точнее отражают это явление, чем категориальные схемы.
Психиатрические диагнозы также не всегда отражают конкретные нейробиологические закономерности. В то время как в некоторых случаях существует чётко определённая этиология, у большинства психических расстройств биологические основы многомерны. Исследования общегеномных ассоциаций показали, что генетическую структуру таких расстройств лучше всего представить в виде спектра потенциального риска. Аналогично, нейровизуализационные исследования (структурные, молекулярные и функциональные) показывают отсутствие чётких границ как между диагностическими группами, так и между пациентами и здоровыми людьми.
Из-за симптоматической и нейробиологической гетерогенности внутри одной категории заболеваний любая классификация, основанная на сопоставлении диагноза и терапевтических эффектов того или иного соединения, будет иметь свои недостатки. Это стало очевидно с появлением первых современных психофармакологических методов лечения, которые опираются на описание действия препарата через его симптоматический эффект (например, «подъём настроения», «уменьшение заторможенности», «седативный эффект»), а не через диагностическую терминологию.
С другой стороны, подход, основанный исключительно на симптоматике, также имеет свои слабости. Например, при таком подходе не различаются препараты, применяемые для лечения плохого настроения у человека, у которого в анамнезе только эпизоды плохого настроения, и препараты для лечения человека с текущим плохим настроением и маниакальными симптомами в анамнезе. Одним из решений может быть оценка не только симптомов, но и динамики их изменения.
Классификация психотропных веществ развивалась параллельно с классификацией психических расстройств, но для создания диагностической таксономии важную роль сыграла именно психофармакология. Гипотеза, выдвинутая более 60 лет назад, о том, что реакция синдрома на определённые химические вещества может служить основой для расшифровки патогенных связей, по-прежнему остаётся актуальной.
Эффекты психотропных препаратов проявляются не только в нескольких дименсиях, но и на нескольких уровнях. Рассмотренные выше классификации сосредоточены на двух полюсах — молекулярном уровне и уровне клинических нарушений. На этих крайних уровнях возникают свои сложности: например, различие внутриклеточных эффектов агонистов рецептора 5HT2A (уровень фармакологии рецепторов) и конкурирующие системы диагностической классификации (уровень клинических данных). Между этими полюсами находятся промежуточные уровни нейронных цепей, когнитивных и поведенческих процессов, а также симптомов. Характеристика действия препаратов на этих уровнях может привести к созданию классификаций, которые будут более полно отражать спектр действия лекарственного средства.
Создатели таргетных препаратов стремятся направить их действие на белки или гены, которые непосредственно связаны с патофизиологией или возникновением симптомов. В качестве примеров можно привести недавние успехи генной терапии при моногенетических заболеваниях, таких как гемофилия А, и таргетной иммунотерапии при раковых заболеваниях.
Для разработки таргетной терапии необходимо чётко понимать молекулярный механизм заболевания. Однако это условие до сих пор не выполнено для большинства психических расстройств. В психиатрии расстройства редко поддаются простому и однозначному сопоставлению с молекулярными субстратами. Многие существующие методы лечения обладают разнообразным фармакологическим профилем, и сложность психиатрической патофизиологии затрудняет идентификацию отдельных терапевтических мишеней. Известные доклинические модели нельзя считать достоверными, поскольку связь молекулярных мишеней с нейробиологией и поведением человека остаётся неясной. Можно продемонстрировать взаимодействие с мишенью (например, с помощью исследований активности рецепторов in vivo или ex vivo), но поскольку связь между мишенью и поведением окончательно не установлена, это не может гарантировать клиническую эффективность разработки.
Разработка лекарственных средств на основе фенотипов предполагает наблюдение за воздействием вещества (работающего на молекулярном уровне) на функционирование биологической системы (на уровне поведения). В психиатрии для этого обычно используется количественная оценка воздействия на животных моделях, например, оценка модуляции двигательной активности при психозе. Одним из недостатков таких моделей является то, что они не способствуют изучению патофизиологии, а их популярность часто объясняется тем, что они хорошо демонстрируют лекарственные эффекты существующих методов лечения. Например, для моделирования антипсихотического эффекта часто используется способность вещества устранять вызванную амфетамином гиперподвижность. Однако связь между этим фенотипом и психозом слабее, чем связь между фенотипом и чрезмерной дофаминергической нейротрансмиссией. В результате такая модель помогает идентифицировать модуляторы дофаминовой сигнализации, но не препараты с антипсихотическим эффектом как таковые.
Как фенотипический, так и таргетный подходы, в целом, направлены на совершенствование существующих механизмов действия препаратов, а не на разработку новых соединений или выявление новых показаний для уже существующих препаратов. Этот относительно узкий подход поддерживается правительственными регуляторами, которые оценивают препараты по показаниям, связанным с конкретным заболеванием, и используют для этого клинические исследования с чётко установленными конечными точками. В результате, в ходе такой клинической оценки эффект лекарства часто определяется тем, на что его тестировали в исследовании, а не его более широкими потенциальными эффектами.
Описанные проблемы связаны с диагностической системой, которая объединяет в категории пациентов, различающихся как по нейробиологии, так и по симптоматике. Все это дополнительно усложняется тем, что большинство лекарственных средств обладают неспецифическим фармакодинамическим профилем. Для улучшения классификации психотропных средств необходимо учитывать как молекулярные эффекты препаратов, так и клинические эффекты у пациентов. На практике это означает необходимость широкого фенотипирования клинических групп и оценки действия препаратов на нескольких уровнях, в сочетании с дименсиональным подходом.
Ещё одной проблемой является нерешённый вопрос о том, как животные модели, используемые для разработки психотропных препаратов, соотносятся с биологией и симптоматикой человека. Возникает замкнутый круг: химические соединения признаются потенциально полезными на основании их способности вызывать поведение, похожее на то, которое наблюдается при использовании уже существующих методов лечения.
Исследователи пытаются разработать карту, которая позволит транслировать сведения, полученные в биологическом пространстве одного вида, в биологическое пространство другого вида. Мозг можно описать как пространство признаков, для которых существуют межвидовые аналоги. Например, область мозга можно описывать в терминах экспрессии генов, ограничиваясь генами, имеющими чёткое межвидовое соответствие. Тогда мозг разных видов может быть описан в общем «генном пространстве», что позволит сопоставить каждую часть мозга одного вида с аналогичной частью мозга другого вида.
Разработка такого «общего пространства» сделает возможной идентификацию моделей животных, которые соответствуют биологически значимым подтипам у человека. Это, в свою очередь, позволит предсказывать воздействие химического соединения на соответствующее пространство у людей, основываясь на его воздействии на аналогичное пространство у животных.
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: McCutcheon R.A., Cowen P., Nour M.M. & Pillinger T., Psychotropic Taxonomies: Constructing a Therapeutic Framework for Psychiatry, Biological Psychiatry (2025)