Идеи генетической природы шизофрении обсуждаются уже более века. Еще в 1919 г. Kraepelin высказал предположение о «наследственной предрасположенности» к возникновению шизофрении: «Я знаю довольно большое количество случаев, когда родные братья и сестры были одновременно поражены dementia praecox». Однако великий психиатр предполагал также и другие варианты этиологии шизофрении, в том числе «инфекции в годы развития организма». В 1960-е годы в США генетическая теория этиологии шизофрении перечислялась в учебниках в одном ряду с психоаналитической и другими психологическими теориями. Утверждалось, что «понимание относительной роли генетических факторов пока что далеко от ясности». Тем не менее, к концу 20-го столетия шизофрения воспринималась как «безусловно генетическое заболевание…наследственный риск которого составляет 80%-85%». Некоторые генетики даже утверждали, что «существует большая вероятность того, что все или почти все случаи отхождения от прямой генетической зависимости могут быть объяснены ненаследуемыми изменениями генетической структуры или экспрессии». Иными словами, по мнению тех исследователей, шизофрения может быть на 100% генетическим заболеванием, в возникновении которого роль факторов окружающих среды минимальна или отсутствует вовсе.
К 2003 году завершился также Human Genome Project (Проект «Геном Человека»), и оптимистичным ожиданиям исследователей не было конца. Ожидалось, что при помощи методов генетического анализа в самое ближайшее время будут обнаружены пресловутые «гены шизофрении». А определив эти гены, можно будет в полной мере понять патогенетические механизмы и разработать новое поколение высокоэффективных препаратов для терапии данного заболевания. Подобные перспективы внушали небывалый оптимизм исследователям. Были начаты широкомасштабные исследования более 800 возможных генов с финансированием более 250 миллионов долларов. Однако результаты, мягко говоря, были далеки от ожиданий: «хотя в ходе исследований и были получены некоторые четкие результаты, в других исследованиях, посвященных роли тех же полиморфизмов, получены противоречащие данные». Тогда исследователи провели узконаправленные исследования, с 25 и 86 генами соответственно, но и там «было получено недостаточно доказательств, свидетельствующих о том, что основные полиморфизмы данных генов в большей степени ассоциированы с шизофренией, чем полиморфизмы генов из контрольной панели, чья связь с шизофренией не предполагалась». Подобные обескураживающие результаты заставили многих ученых, по словам генетика Sullivan: «забросить генетическую теорию … ибо она лишь повела нас в неверном направлении, из-за чего большие силы были потрачены впустую».
Небольшой проблеск надежды возник с распространением технологии полногеномного поиска ассоциации (genome-wide association studies, GWAS). В США National Institute of Mental Health стал выделять более 100 миллионов долларов в год на полногеномные исследования шизофрении. Однако, несмотря не выборку из данных более чем 170.000 человек, полученных при помощи Psychiatric Genomics Consortium, результаты получились довольно скромными. Оказалось, что число выявленных полиморфизмов с возможной ассоциацией с шизофренией превышало 1500, а в общей популяции они встречались так часто, что их использование в предиктивных целях не имело практически никакого смысла. Корреляция общего значения полигенного риска с конкретными генами или наборами генов не превышала уровня статистической погрешности. Еще больше осложнял дело тот факт, что многие так называемые «гены повышенного риска шизофрении» были связаны и с другими психиатрическими заболеваниями, в том числе, с биполярным расстройством, депрессией и даже с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.
Все это привело, по выражению Gershon и соавт., к «витающему в воздухе разочарованию» в среде психиатрических генетиков. По выражению генетика Leo, «нынешний тренд в психиатрической генетике – использовать огромные выборки для нахождения генов с мизерным влиянием». Отсутствие хоть сколько-нибудь практически значащих результатов от колоссальных генетических исследований шизофрении, продолжавшихся все первые полтора десятилетия 21 века некоторыми расценивалось как одно из крайне болезненных поражений современной науки. Научный журналист Wade едко назвал сложившуюся ситуацию «Пёрл-Харбором исследований шизофрении». Вероятно, настало время отступить назад и заново переосмыслить все те шаги, которые привели нас ко всему этому.
Близнецовые исследования и наследственность
Наследственные теории этиологии шизофрении основываются на семейных исследованиях, исследованиях семей с приемными детьми и особенно на близнецовых исследованиях. Большинство вычислений показателя наследственного риска основывались на разнице между конкордантностью шизофрении между дизиготными (ДЗ) и монозиготными (МЗ) близнецами. Важно сперва понять эти близнецовые исследования, что понять причины возникновения столь высоких показателей наследственного риска, приведших к широкому распространению идеи о шизофрении как о преимущественно генетическом заболевании.
Еще в 1961 году Rosenthal опубликовал ставшую уже классической работу об ограничениях близнецового метода в исследованиях шизофрении. Впоследствии другие исследователи подтвердили его наблюдения: если пары близнецов не были подтверждены в популяционных реестрах, если были погрешности в определении зиготности, если применялись довольно широкие диагностические критерии, показатель конкордантности у МЗ искусственно повышался. Другие ученые также отмечали, что близнецы не могут служить отражением общей популяции, так как, по сравнению с остальными людьми, у них выше риск родовых травм, ниже вес при рождении и выше смертность. Таким образом, «шизофрения может быть конкордантна на основании родовых травм в той же мере, что и на основании генетической предрасположенности».
Другой фундаментальной проблемой близнецовых исследований является лежащее в их основе предположение, что общие внешние факторы воздействуют одинаково на обоих близнецов как из МЗ пар, так и из ДЗ. Однако известно, что примерно в 15% случаев один монозиготный близнец получает большее количество крови, чем другой (подобное состояние называется «фето-фетальный трансфузионный синдром»). Следовательно монозиготные близнецы неравномерно подвержены влиянию гормонов, препаратов и инфекционных агентов из материнской крови. У ДЗ близнецов подобный феномен не наблюдается. Кроме того, в близнецовых исследованиях предполагается, что и у МЗ, и ДЗ социальная среда одинакова. Однако в многочисленных психологических исследованиях показано, что МЗ, но не ДЗ близнецы, больше проводят время вместе и формируют схожие социальные связи.
Проблемой также является то, что в близнецовых исследованиях влияние генов и внешней среды оценивается расцениваются как независимые силы, не взаимодействующие между собой. Однако сейчас известно о существовании взаимодействий «ген-внешняя среда», имеющих место при многих заболеваниях, в том числе, и при шизофрении.
Большинство близнецовых исследований шизофрении использовали особые выборки, не отражающие общую популяцию. Только 6 исследований из Скандинавских стран использовали общенациональные реестры близнецов. Сопоставив вместе их результаты, попарная конкордантность (pairwise concordance) шизофрении у МЗ близнецов составляет 28%, а для ДЗ близнецов – 6%. Кроме того, в большинстве близнецовых исследований использовалась не попарная конкордантность*, а «попробандная» (probandwise concordance; подробнее про различия в методах подсчета конкордантности здесь). При ее вычислении пары, в которых оба близнеца страдают болезнью, зачастую считаются 2 раза (так как переменной в формуле расчета является не количество пар больных близнецов, а просто количество больных индивидов, которое затем умножается на 2), что увеличивает показатель конкордантности, на основании которого вычисляется и показатель наследственного риска.
Чтобы наглядно продемонстрировать проблемность близнецовых исследований, обратимся к последней на данный момент работе, написанной Hilker и соавт. Среди МЗ близнецов только в 12 парах из 81 (15%) оба близнеца страдали шизофренией. Однако из-за того, что близнецы некоторых таких пар оценивались раздельно, «попробандная» конкордантность была определена авторами равной 33%. Этот вывод послужил отправной точкой для построения структурных уравнений и пороговых моделей генетического риска, как и в других близнецовых исследованиях шизофрении. Авторам было известно, что построение подобных моделей подразумевает, что «близнецы соответствуют генеральной совокупности», что «близнецы как из МЗ, так и из ДЗ, в равной мере испытывают на себе влияние окружающей среды», и что «взаимодействия «ген-окружающая среда» минимальны. А как было указано ранее, подобные предположения признаны неверными. В том же исследовании авторы затем сообщают, что наследственный риск шизофрении по их данным составляет 79%. С методикой моделирования, позволяющий получить значения наследственного риска в 79% из 15% конкордантности среди МЗ близнецов, явно что-то фундаментально не так. И тем не менее, именно на таких вычислениях изначально были основаны теории о генетической этиологии шизофрении.
Хотя большинство подсчетов наследственного риска шизофрении опиралось на данные близнецовых исследований, часть работ опиралась на семейные исследования. Авторы из Швеции и Дании использовали национальные медицинские базы данных, чтобы определить, как часто дети страдающих шизофренией людей имеют тот же диагноз. На основании этих данных были получены значения наследственного риска, равные 64% в Швеции и 67% в Дании. Схожим образом поступили исследователи из Тайваня, однако по их данным «наследственность» шизофрении определяется генетическими факторами лишь на 47%, а на 53% определяется сходными и различными внешними факторами.
Мы предполагаем, что шизофрения, как и практически все заболевания человека, безусловно имеет некие генетические предпосылки. Мы лишь ставим под сомнение взгляд на шизофрению как на преимущественно генетическое заболевание. Возможно, объяснить «пропажу наследственного компонента», возникшую при переходе от классических генетических к молекулярно-генетическим методам, может предположение о том, что в этиологическую структуру шизофрении могут быть встроены некие факторы внешней среды, которые проявляются так же, как и генетические факторы, но по сути своей ими не являются, что делает шизофрению «псевдогенетическим» заболеванием по своим проявлениям. Мы проиллюстрируем это двумя примерами: инфекционным агентом и микробиомом.
Инфекционный агент
Toxoplasma gondii может послужить примером того, как работает изложенная выше гипотеза. T. gondii является широко распространенным протозойным паразитом, вызывающим токсоплазмоз у своих основных хозяев – представителей семейства кошачьих. Однако носителями токсоплазмы может быть большое количество других млекопитающих. Когда домашняя кошка заражается данным паразитом, она на протяжении 8 дней распространяет вместе с фекалиями до 50 миллионов чрезвычайно живучие ооцист T. gondii. Доподлинно неизвестно, сколько ооцист нужно, чтобы заразиться человеку, но, например, свиньям, сопоставимым по размерам с человеком, достаточно всего одной.
Токсоплазмоз, как и шизофрения, накапливается в семьях, особенно в семьях с домашними кошками. Члены семьи могут есть одну и ту же зараженную еду, использовать один и тот же зараженный источник воды. Часто дети могут заражаться, играя в песке или земле, зараженной ооцистами из кошачих фекалий. Как и шизофрения, носительство токсоплазм может передаваться от матери к ребенку. Были задокументированы случаи вертикальной передачи, даже если мать была заражена вплоть до 5-го месяца до зачатия. В ходе экспериментов над лабораторными мышами было показано, что потомство одной зараженной самки вплоть до 10 поколения также являлось носителями токсоплазм.
Что касается токсоплазмоза у близнецов, было показано, что в случае внутриутробного заражения, оба МЗ близнеца становятся носителями в 19 случаях из 20. Если же заражение происходит в детстве, конкордантность носительства значительно ниже.
Ассоциация между токсоплазмозом и шизофренией показана не в одном мета-анализе. Было достоверно установлено, что у носителей токсоплазмы риск развития шизофрении в 1,8-2,7 раз больше, чем в общей популяции. Подобные показатели не смогло дать ни одно GWAS шизофрении. В США повышенный контакт индивида с токсоплазмой частично связали с первым психотическим эпизодом, но не с установленной шизофренией, что может объясняться антпротозойными свойствами некоторых нейролептиков. Более того, одно проспективное исследование, проведенное в Дании, показало, что незадолго до появления психотических и других психиатрических симптомов у значительной доли пациентов регистрируется бОльшие значения серопозитивности в отношении токсоплазмы. Таким образом, больший риск заражения T. gondii нельзя связать с госпитализацией или другими подобными совпадениями.
Следовательно, если принять за данность влияние T. gondii на определенную часть возникающих случаев шизофрении, клиническая и анамнестическая картина будет выглядеть так, словно перед нами генетическое заболевание. Это нисколько не означает, что гены не играют в этом процессе никакой роли. Напротив, уже много лет известно о влиянии полиморфизмов генов компонентов главного комплекса гистосовместимости на резистентность к заражению токсоплазмой. Интересно, что именно для этих генов были показаны одни из наиболее сильных ассоциаций в GWAS шизофрении. Кроме того, опубликованное в этом году исследование показало значительную часть общих полиморфизмов, ассоциированных как с риском заражения токсоплазмой, так и с риском развития шизофрении.
Микробиом
Другим источником «псевдогенетических» ассоциаций при шизофрении служит человеческий микробиом – совокупность расположенных на слизистых оболочках микроорганизмов. Микробиом в большой степени наследуется от матери во время процесса рождения и после него, хотя другие члены семьи, контактирующие с ребенком в первые месяцы и годы жизни, также вносят свой вклад в его формирование. Результаты близнецовых исследований предполагают некую роль генетических факторов, вероятно, генетически обусловленных особенностей иммунной системы и рецепторов к микробиоте. Тем не менее, именно общие факторы внешней среды, а не общие гены, в большей степени определяют семейную схожесть микробиомов.
Было показано, что особенности микробиома влияют на поведенческие и когнитивные особенности как у животных, так и у людей, посредством сложного комплекса взаимодействий, для простоты определяемых как ось кишечник-мозг-иммунитет. Что касается шизофрении, некоторые исследования обнаружили выраженные изменения микробиологического состава желудочно-кишечной и орофарингеальной микробиоты у лиц, страдающих шизофренией, по сравнению со здоровыми испытуемыми. Кроме того, была установлена ассоциация между использованием антибиотиков в раннем возрасте и риском развития шизофрении в последующие годы. Конечно, имеются также данные о том, что многие антипсихотики сами по себе вызывают изменения микробиома, но в недавних работах было установлено, что даже у пациентов с первым психотическим эпизодом микробиом бывает уже изменен, хоть роль лекарственной терапии в этом видится минимальной. Все это может свидетельствовать о том, что изменения микробиома могут быть одним из факторов риска развития шизофрении.
В итоге получается так, что шизофрения может быть заболеванием, в этиологии которого внешние факторы, инфекционной либо иной природы, играют основную роль, однако именно генетические факторы определяют степень подверженности этим факторам. Наследственный риск в таком случае будет составлять около 30%, но никак не 80%.
Если мы действительно переоценили роль генетических факторов в развитии шизофрении, тогда находит объяснение безуспешность попыток определения генов, в достаточной степени ассоциированных с шизофренией. Находит свое объяснение и генетический парадокс, заключающийся в персистенции шизофрении в популяции несмотря на очень низкую рождаемость детей от страдающих ей. С начала 19-го и до середины 20-го века больных шизофренией держали в закрытых учреждениях, где рождение детей представляло из себя крайнюю редкостью. Но даже после этого показатели фертильности страдающих шизофренией составляли от силы одну треть от таковых в общей популяции.
Огромные суммы и ресурсы были потрачены на масштабные генетические исследования, в то время как другие перспективные области исследований, например, нейровоспаление, инфекционные агенты, микробиом и другие, явно недополучали финансирование. Из-за этого мы, вероятно, потеряли много времени и на неопределенный срок отсрочили появление новых, по-настоящему перспективных препаратов для терапии шизофрении. А ведь именно разработка новой, высокоэффективной терапии и является, по сути, точкой приложения и конечной целью фундаментальных исследований. Нам следует попробовать отойти от бесплодных узких генетических исследований в сторону работ, изучающих влияние как генов, так и внешней среды и их взаимодействия, и тогда, возможно, мы получим шанс наверстать упущенное.
Автор перевода: Кибитов А.А.
Источник: Torrey EF, Yolken RH. Schizophrenia as a pseudogenetic disease: A call for more geneenvironmental studies. Psychiatry Res. 2019 Aug;278:146-150. doi:10.1016/j.psychres.2019.06.006. Epub 2019 Jun 4.