Портал “Психиатрия & Нейронауки” продолжает переводить главы из книги “Психофармакологи” (1996), составленной из бесед, которые ее автор, ирландский врач Дэвид Хили, провел с самыми значительными учеными в сфере психофармакологии.
Новый перевод – это интервью с Аланом Бродхерстом, английским химиком, который изобрел (случайно) имипрамин, а потом стал врачом-психиатром. Интервью было записано в феврале 1994 г., и, как и вся книга, содержит не только воспоминания о 1950-60 гг., но и отражает реальность психиатрической науки начала 1990 гг. Таким образом, это документ, состоящий из двух археологических слоев – события психофармакологической революции 1950 гг. и рефлексии на эту тему, записанные в 1990 гг.
Предыдущие главы:
- Пьер Пишо – французский психиатр, один из тех, кто придумал хлорпромазин
- Джулиус Аксельрод – американский биохимик, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1970 г.) за “открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации”
- Арвид Карлссон – шведский психофармаколог, получивший в 2000 г. Нобелевскую премию за открытие химической нейротрансмиссии
- Фрэнк Айд – американский психиатр, первый, кто использовал антидепрессант амитриптилин; участвовал в ранних исследованиях имипрамина и лития; первым в США начал применять хлорпромазин
…Это было бурное время. Наука психофармакология только зарождалась. Анри Лабори использовал фенотиазиновый антигистаминный препарат прометазин для ослабления хирургического стресса, и заметил, что этот препарат обладает центральным анксиолитическим эффектом. В результате дальнейших исследований, проведенных Шарпантье, был получен хлорпромазин, который, помимо антипсихотического действия, также обладал интересным термолитическим эффектом.
Что интересного было в термолизисе?
Эффект заключался в подавлении механизма поддержания постоянной температуры тела теплокровного животного. Это было время, когда только начали делать операции на открытом сердце, и хлорпромазин должен был совершить революцию в технике операции, позволив охлаждать тело и, таким образом, ненадолго прерывать кровообращение.
В компании Geigy мы также занимались разработкой антигистаминных препаратов. Сначала я работал с галопиромином. Но наш руководитель отдела фармакологии, профессор Р. Доменьоз, прекрасный человек с энергичным, пытливым умом, считал, что есть другие пути получения антигистаминных препаратов, которые могут производить другие эффекты. Учитывая растущий интерес к фенотиазинам, мы задались вопросом, есть ли у нас в наличии какие-либо соединения с похожей молекулярной формой, чтобы протестировать их на схожие свойства.
Как понять “есть ли в наличии”? Где вы их искали?
В подвале здания компании Geigy, напротив вокзала Бадишер-Банхоф в Базеле был и, вероятно, до сих пор есть своего рода музей давно забытых, в основном бесполезных соединений, которые пылятся там уже более полувека. В этой коллекции химических курьезов велся поиск подходящих веществ. Там было вещество под названием иминодибензил. Оно было синтезировано в 1898 году Тилем и Хольцингером, которые описали его химические характеристики в 1899 г. Оно никого не заинтересовало и его никто больше не исследовал. Это было трициклическое соединение, которое, за исключением структуры центрального кольца, очень напоминало трициклическое ядро фенотиазина. Это показалось интересным, и было принято решение внимательно его изучить. Мы долго обсуждали связь между структурой и действием вещества и решили, что в исходном виде это вещество, вероятно, будет не очень активно.
Почему?
У него не было боковой цепи, и поэтому он не усваивался должным образом. Наши коллеги-химики, доктор Шиндлер и Хефлингер, получили ряд основных алкилированных производных иминодибензила путем добавления боковых цепей. Надо сказать, что когда химиков просят создать соединение, они не останавливаются на полпути. Химики создали 42 различных соединения.
Вы все протестировали?
Да, но лишь в общих чертах. После обычных химических тестов были проведены эксперименты на животных для выявления седативного действия и термолиза. Мы также протестировали спазмолитическую и антигистаминную активность в изолированном кишечнике кролика и морской свинки, а также обезболивающий эффект. Интересно, что четвертичный атом углерода в боковой цепи повышал анальгетическую активность, но ни одно из веществ не обладало выраженными обезболивающими свойствами. Насколько я помню, на этапе тестирования на токсичность тогда требовалось не более ЛД50 для соединения. Все эти вещества обладали антигистаминными и антихолинергическими свойствами. Некоторые из них производили умеренное седативное действие, а некоторые действительно вызывали термолиз.
Как они действовали на людей?
Основываясь на результатах экспериментов на животных, мы опробовали некоторые из соединений на людях-добровольцах. Сначала дозы были небольшими, а затем дозы постепенно увеличивались для достижения седативного или снотворного эффекта. Отто Ким и Пауль Шмидлин отправились на встречу с доктором Роландом Куном в больницу Мюнстерлинген на Боденском озере, чтобы спросить его, готов ли он опробовать в качестве снотворного одно из соединений – вещество, обозначенное по номенклатуре Geigy G22150. Гипнотический эффект этого препарата, по крайней мере, в той дозировке, в которой он использовался, был неудовлетворительным.
Вскоре после этого, в 1952 году, Деле и Деникер в Париже сообщили о примечательном эффекте хлорпромазина при шизофрении. Наши химики уже разработали аналогичное производное иминодибензила, обозначенное как G22355. Были проведены дальнейшие фармакологические испытания этого соединения, включая фармакокинетические и общие исследования на людях-добровольцах.
Вы были в числе этих добровольцев?
Да, я думаю, что я был одним из первых, кто попробовал G22355. Добровольное участие в экспериментах пришло вместе с работой. В то время мы еще не провели расчет эквивалента дозы для человека, и результатом стала моя первая и, к счастью, единственная передозировка. В любом случае, результаты не были особенно многообещающими. В лабораторных условиях казалось, что он обладает свойствами, сходными с хлорпромазином, но он был менее мощным и, кроме того, его действие было менее предсказуемым. Тем не менее, мы решили, что стоит попытаться организовать клиническое исследование, и провели еще одну встречу с доктором Куном.
Каким человеком был Кун?
Он был человеком, воспитанным в старой, строго небиологической школе психиатрии, с сильным психодинамическим и психотерапевтическим компонентом. Я думал, что его, возможно, будет трудно убедить, но вышло иначе. Успех хлорпромазина при шизофрении вызвал сильный интерес. Ему очень хотелось опробовать G22355, и мы попросили его оценить действие этого вещества в группе пациентов с хронической шизофренией, чтобы убедиться, что G22355 так же эффективен, как хлорпромазин. Некоторые из его пациентов принимали хлорпромазин, а другие – ничего, кроме снотворного на ночь при необходимости.
Какие снотворные тогда использовались?
Точно не помню, но, вероятно, это были барбитураты. Прием хлорпромазина был прекращен у тех пациентов, которые его принимали, и был начат прием G22355, а другим, которые не принимали хлопромазин, сразу назначили новый экспериментальный препарат. В те далекие времена сложные клинические испытания с двойным ослеплением были практически неизвестны. Чтобы признать эффект G22355 значительным, мы должны были наблюдать нечто совершенно очевидное.
На самом деле так и получилось. Вся команда, как сотрудники в Больнице Мюнстерлингена так и ученые из Geigy ждали, затаив дыхание. В течение периода от трех дней до трех недель начали проявляться результаты, и, по правде говоря, были не только потрясающие улучшения, но и, у некоторых пациентов, совершенно катастрофические ухудшения! Состояние многих тихих, спокойных пациентов с шизофренией стало ухудшаться по мере усиления ажитации.
Какую дозу вы использовали?
Мы использовали ту дозу, которую сейчас считают антидепрессивной, около 150 мг в день, вначале парентерально. Состояние некоторых пациентов ухудшалось, усилилась ажитация, а у некоторых началась откровенная гипомания. Один джентльмен, находясь в таком состоянии, сумел раздобыть велосипед и поехал в ночной рубашке в соседнюю деревню, весело распевая песни, к большому беспокойству жителей. Это был не очень хороший пиар для больницы и для Geigy. Конечно, не у всех пациентов с шизофренией состояние ухудшалось. У некоторых даже улучшалось, особенно если в их болезни был серьезный депрессивный компонент.
Известно, что в конце 1960-х годов и позднее многие пациенты, которым был поставлен диагноз “шизофрения”, были переведены в категорию маниакально-депрессивных. Как вы думаете, сколько пациентов из той группы на самом деле болели шизофренией?
Я думаю, что, оглядываясь назад, трудно исключить возможность того, что не у всех была шизофрения. Но, безусловно, многие из тех пациентов относились к той же группе людей, которых в наши дни называют шизофрениками. У них были слуховые галлюцинации, параноидальные идеи, расстройство мышления. Я думаю, что на самом деле очень значительная часть из них была настоящими шизофрениками по современным диагностическим критериям.
Если бы в наши дни мы дали группе пациентов с шизофренией антидепрессанты, была бы такая же реакция?
Что ж, должен признаться, мы были несколько удивлены тем, что произошло. Это показалось нам необычной реакцией. Конечно, можно было бы возразить, что те пациенты, у которых началась мания, вероятно, страдали маниакально-депрессивным психозом, и мы их просто подтолкнули к маниакальной фазе. Но я думаю, что есть доказательства того, что у некоторых людей с шизофренией, которым назначают только трициклические препараты без одновременного приема антипсихотиков, состояние может ухудшиться. Команда Geigy с тревогой восприняла сложившуюся ситуацию и, сохраняя приличие, удалилась со сцены на некоторое время.
Могу я спросить вас о настроении тех времен. Очевидно, это было довольно примечательное время – появились первые лекарства…
Совершенно невероятное событие. Это было так волнующе. То, что лекарство может вызывать такие изменения в настроении – мы просто не могли этого объяснить. В течение следующих нескольких месяцев мы несколько раз беседовали с доктором Куном. Мы все спрашивали себя, что же вызвало такую реакцию у пациентов. Я помню, как мы с Роландом Куном и Полем Шмидлином сидели на набережной в Готлибене, откуда открывался вид на Боденское озеро, и пытались понять, как имипрамин действует на этих пациентов. Очевидно, что реакция, которую мы наблюдали, не была результатом отмены хлорпромазина, потому что аналогичные эпизоды гипоманиакального возбуждения наблюдалась и у тех пациентов, кто не принимал хлорпромазин.
Казалось, что G22355 может вызывать своего рода гипоманиакальную реакцию. Мы рассматривали множество гипотез и возможных механизмов. Затем, основываясь на самых наивных научных рассуждениях, о которых я теперь вспоминаю с ужасом, – настолько там мало было логики, – мы начали задаваться вопросом, если подавленный аффект при шизофрении был каким-то образом усилен препаратом, возможно ли подобное улучшение настроения у пациентов, страдающих депрессией? И вот в 1955 году препарат G22355 был опробован на ряде пациентов с эндогенной депрессией. К тому времени, когда лечение прошли три пациента, стало ясно, что препарат показывает заметный эффект. Когда лечение прошли 40 пациентов, мы убедились, что G22355 представляет собой значительный шаг вперед в лечении депрессивных расстройств.
4 февраля 1956 года Роланд Кун отправил подробный отчет о своих находках в отдел фармакологии Geigy, а 31 августа 1957 года он опубликовал статью в Swiss Medical Journal с описанием результатов исследования. На Втором Международном конгрессе психиатров в Цюрихе 6 сентября 1957 года он выступил с докладом перед аудиторией из 12 человек. Весной 1958 года препарату G22355 было присвоено название имипрамин. После некоторого колебания врачи привыкли к мысли о том, что многие случаи депрессивного расстройства можно лечить медикаментозно и начали прописывать этот препарат.
Давайте вернемся на конгресс в Цюрихе. Вы говорите, что доклад слушали 12 человек, вы были в их числе?
Да, я был там. Это была очень небольшая конференция. Она была разделена на секции, и в одной из них доктор Кун выступил с докладом. Было такое ощущение, что врачи, которые были в аудитории, не хотели туда приходить. Особого энтузиазма не было.
И тогда же Клейн выступил со своей работой по ипрониазиду?
Он работал параллельно с нами. Я не могу точно вспомнить, где они были в тот момент, но думаю, что не ошибусь, если скажу, что первые опубликованные результаты исследования антидепрессантов были связаны с имипрамином, а не с ипрониазидом. Насколько я помню, Клейн не выступал на той конференции и не упоминал о своей работе с ипрониазидом.
Расскажите о докладе Куна. Оно длилось 5 минут, 10 или же полчаса, час?
Он говорил около получаса. Доклад был интересным, вполне соответствующим тому, что я ожидал, зная Роланда Куна и сферу его интересов. Он довольно долго говорил о психодинамике депрессии и в какой-то момент обсуждения затронул вопрос о своем исследовании и его результатах. Но в статье было гораздо больше, чем просто описание клинических испытаний.
И как он, учитывая то, чем он занимался раньше, объяснил эффект имипрамина?
Думаю, это была сложная задача для него. Он был явно сбит с толку. Я знаю, что он был очень удивлен. Конечно, он был не единственным человеком, проявлявшим интерес к психодинамике, который участвовал в исследованиях имипрамина. Я имею в виду исследование, проведенное в Англии Хильдой Абрахам, внучкой психоаналитика Абрахама, которая сама была психоаналитиком. Она связалась со мной и сказала: “Это замечательное вещество, и хотя я никогда всерьез не задумывалась об использовании лекарств для лечения депрессии, я бы хотела поговорить об этом”, и она провела очень важное исследование, которое убедительно подтвердило антидепрессивный эффект имипрамина.
С 4 февраля 1956 г., когда Кун послал отчет в фармакологический департамент Geigy и 31 августа 1957 г, когда он опубликовал статью с результатами исследования, прошло довольно много времени, если учесть, как все быстро происходило в те времена.
Я не знаю, почему это заняло так много времени. Не думаю, что были запросы дополнительной информации. Просто в те дни между отправкой статьи и публикацией часто проходило очень много времени.
Может быть редакторы не хотели публиковать, посчитав, что исследование не могло дать такой результат.
Я не в курсе этого, но думаю, что я бы узнал об этом.
У этого вещества была странная особенность, которая, должно быть, удивила кого-то. Препарат, который представили как антидепрессант, оказался седативным средством, а все ожидали, что антидепрессант, когда он появится, будет стимулятором. В некотором смысле это было нелогично…
Я тоже так думал, но я считаю, что это было одной из самых привлекательных особенностей этого препарата. Ранее применялись амфетамины, но их использование считалось крайне нежелательными при лечении депрессии. При обсуждении нового препарата полезно было упомянуть, что он не оказывает стимулирующего действия. Люди понимали, что это нечто совершенно иное, лишенное опасностей, связанных с приемом амфетаминов.
Да, но такие люди, как Броуди, которые работали над этими препаратами, столкнулись с такой проблемой – ИМАО дали больше, чем от них ждали, это были в некотором роде стимуляторы. Им нужно было разобраться, какое общее действие производит класс препаратов, в который входят стимуляторы и седативы.
Не надо забывать, что мы открыли этот препарат по счастливой случайности, а не путем логического развития фармакологического принципа, и, как это часто бывает с подобными открытиями, у нас не было ни малейшего представления о том, как это вещество работает. Это послужило отличным стимулом для дальнейших исследований.
Если эффекты G22355 были так очевидны, как вы говорите, для всех, кто имел отношение к разработке, можно ли говорить, что именно Кун был тем человеком, который открыл имипрамин? Ведь о действии препарата узнало все отделение, если не вся больница, а он был лишь номинальным руководителем, который продвигал препарат, а не единственным человеком, который увидел то, что не видели другие.
В каком-то смысле вы правы. Он работал не сам по себе, а в качестве руководителя команды в больнице, и он также тесно сотрудничал с учеными из Geigy. Конечно, я не хочу умалять значение его наблюдений и открытий, но здесь явно присутствовал командный элемент, и я уверен, что он не стал бы с этим спорить. И не забывайте, что даже если антидепрессивный эффект был очевиден, когда он проявлялся, именно он был тем человеком, который первым заметил его у пациентов.
Вы лично встречались с кем-нибудь из 40 человек, который входили в экспериментальную группу? Вы были в той больнице?
Да, я часто бывал в больнице, когда приезжал в Швейцарию, и видел многих пациентов, которым назначали имипрамин. Меня сильно впечатлила их реакция на лечение, но в то время у меня не было психиатрического образования, и я мало знал о том, как протекает нелеченная депрессия. Мне не показалось таким уж необычным то, что пациентам давали лекарство, которое лечило болезнь, от которой они страдали. Думаю, что, если бы я знал больше, я был бы впечатлен еще сильнее.
Как насчет того странного факта, что лекарству требовалось две или три недели, чтобы сработать?
Нам было очень трудно это понять. У нас, конечно, были смутные представления о механизме действия. Мы знали о работах Вулли и Шоу, которые в 1954 году предположили, что 5-НТ оказывает влияние на настроение, и мы задавались вопросом, не происходит ли повышение 5-НТ из-за имипрамина. Мы предположили, что если повышается 5-НТ, то это не происходит мгновенно. Он повышается постепенно. Вот так, довольно оригинально, мы объяснили тот факт, что терапевтический эффект наступает не сразу.
Вы упомянули Вулли и Шоу. Почему не Гаддума?
Работа Гаддума с 5-НТ тоже сыграла свою роль. Одновременно, но по отдельности, он, Вулли и Шоу выдвинули идею о том, что шизофрения может быть результатом нарушения метаболизма 5-НТ. По-моему, Вулли и Шоу предположили, что депрессия также может быть связана с отклонением 5-НТ от нормы.
В связи с 5-НТ я должен спросить вас об Арчи Тодрике, который был первым, кто сообщил о биохимических изменениях в организме человека при лечении антидепрессантами. Он говорит, что это вы привлекли его к этой работе.
Тогда многие пытались выяснить механизм действия имипрамина, но безуспешно. Я занимался не только организацией всех клинических испытаний этого препарата в Великобритании, но и организацией фундаментальных исследований. Они медленно продвигались вперед, и я был рад, когда Арчи Тодрик связался со мной и сказал, что он и его коллеги хотят провести биохимические исследования имипрамина. По-моему, это было в 1959 году. Арчи работал с восхитительно дружной командой, возглавляемой Алланом Тейтом, директором клинических исследований, и Элизабет Маршалл, очаровательным и очень способным биохимиком. Мы вместе разработали экспериментальный метод. Идея состояла в том, чтобы оценить уровень 5-НТ в тромбоцитах у пациентов до начала приема препарата и на различных этапах лечения. Через несколько дней Арчи связался со мной и сообщил, что у них отличные результаты. Я помчался к ним, в Шотландию, и обнаружил, что уровень 5-НТ в тромбоцитах резко снизился после приема имипрамина. Я помню, как мы все были ужасно взволнованы.
Любопытно, что результаты были противоположны тем, о которых сообщал Плетшер.
Да. Эти результаты было трудно объяснить, но они указали путь к более позднему открытию влияния на механизмы обратного захвата. Оглядываясь назад, все это кажется таким простым, но мы не должны забывать, что только в 1958 году Целлер обнаружил, что ипрониазид является ингибитором моноаминоксидазы.
/…/
Вы продолжали собственные исследования?
…В ходе одного из моих более поздних исследований в Манчестере, посвященных имипрамину, я пытался найти признаки местной анестезирующей активности. Выяснилось, что трициклические препараты производят довольно мощное действие в этом отношении.
Мы также занимались любимым делом фармакологов – изучали метаболиты соединения, в данном случае имипрамина, в надежде, что метаболит будет менее токсичным, производить меньше побочных эффектов, действовать быстрее и быть по-настоящему активным веществом. Самым простым способом изучения метаболитов было – самим принять имипрамин, а потом собрать мочу для анализа. Мы собирали свои выделения в течение недели или двух. Результатом исследования стал дезипрамин, который немного разочаровал.
Как проходили фундаментальные исследования имипрамина в Швейцарии?
Они шли быстрыми темпами. У нас по-прежнему не было модели депрессии на животных, но использовались различные поведенческие методы, и проводились дальнейшие фармакокинетические испытания. Не забывайте, что в то время мы были ограничены в своих возможностях. У нас не было знаний о механизме действия имипрамина – статья Арвида Карлссона появилась только в 1969 году.
Вы также отвечали за организацию клинических испытаний имипрамина.
Да, я отвечал за организацию практически всех первых клинических испытаний в Великобритании. Это была интересная задача. В те времена в клинической психиатрии было много скептицизма по поводу того, что депрессивное заболевание можно вылечить с помощью лекарств. Тогда нашим единственным терапевтическим инструментом, помимо психотерапии, была ЭСТ. Но постепенно люди заинтересовались и даже пришли в восторг от открывающихся возможностей. Я побывал в Ньюкасле и познакомился с Кило и Боллом, которые провели первое британское испытание. Должно быть, это было в 1958 году.
Лесли Кило был молодым и увлеченным исследованиями психиатром, жаждущим заняться чем-то интересным. Он прочитал статьи Куна и связался со мной, чтобы сказать, что он вместе с Джоном Боллом хочет провести клинические исследования. Это было до того, как имипрамин вышел на рынок, и, кроме небольшого количества активного ингредиента в моем офисе, в этой стране его не было. Первую небольшую партию имипрамина и плацебо, доставленную в Великобританию из Базеля, я привез, спрятав в белье, чтобы избежать ужасающе долгой и сложной процедуры по получению разрешающих документов.
/…/
В те времена от исследований не требовали чтобы они были плацебо-контролируемыми с двойным ослеплением.
Порядок стал меняться, особенно в Великобритании. В какой-то момент, примерно в 1959 или 1960 году, большинство клинических испытаний стали контролируемыми. Только несколько ранних клинических испытаний имипрамина проводились без контрольной группы.
В каком-то смысле изобретение клинических испытаний было не менее важным, чем открытие новых соединений.
Конечно. Кроме того, двойные исследования с ослеплением тогда считались гораздо более важными в психиатрии и психофармакологии, чем при исследовании других лекарств. Я думаю, причина в том, что мы имели дело с довольно незначительными изменениями у многих людей. Мы не изучали влияние стрептомицина на туберкулезный менингит, при котором практически 100 % пациентов умирали, если им не давали антибиотик. Мы работали с пациентами, у которых иногда наблюдалось незначительное улучшение состояния при депрессии, и в таких случаях вынести клиническое заключение достаточно трудно, если нет качественного контроля. Это также была эпоха введения оценочных шкал.
Шкала Макса Гамильтона.
Совершенно верно. Мы много общались с ним с тех самых пор, как начались исследования имипрамина в Великобритании. Я связался с ним и спросил, могу ли я навестить его в Лидсе. Я помню его унылый кабинет в здании, которое, как я полагаю, было частью медицинского факультета. Он сидел там, со всех сторон окруженный грудами книг и бумаг. Когда он рассказал мне все о своей шкале оценки депрессии, я понял, что она поможет в исследованиях имипрамина, если только у меня получится убедить людей применять эту шкалу. Как вы знаете, у него было математическое образование, и он был чрезвычайно точен и логичен в своих рассуждениях. С ним невозможно было обсуждать что-либо в поверхностной манере. Он общался как школьный учитель. Но с ним было приятно иметь дело, и со временем мы стали хорошими друзьями. Мы часто посещали одни и те же конференции, а иногда и путешествовали вместе. Удивительно, как хорошо можно узнать человека, позавтракав вместе в Париже, пообедав в Квебеке и поужинав в Токио – конечно, не в один и тот же день! Его смерть стала невосполнимой потерей для мировой психиатрии. Когда я познакомился с ним, опросник HAM-D был только-только подготовлен к запуску, и было интересно наблюдать за тем, как быстро он получил всеобщее признание.
/…/
В конечном счете, вы оставили фармакологию и стали психиатром.
Во время работы в Geigy и в процессе создания имипрамина меня сильно впечатлило не только то, как лекарства действуют на психические заболевания, но и сама психиатрическая практика. Мне очень нравилось работать в Geigy, но я хотел глубже изучить эту отрасль медицины и быть ближе к пациентам. Это был очень важный шаг, и после обсуждения со многими коллегами, в 1960 году я приехал в Кембридж, чтобы выучиться на психиатра. Я ни разу не пожалел об этом решении.
В психиатрии у вас была уникальная возможность видеть, как появились лекарства, а затем участвовать в клинических испытаниях в то время, когда эти вещества начали менять все в психиатрии.
Когда я впервые приехал в Фулборн, я увидел, что палаты переполнены людьми с хроническими психическими заболеваниями. У многих из них была шизофрения, но у значительного количества пациентов была депрессия. Я думаю, что, когда я приехал, там было занято около 1000 коек. Помню, что у Дэвида Кларка в кабинете была большая диаграмма, показывающая постепенное снижение числа стационарных пациентов на протяжении многих лет. Не знаю, сколько там сейчас, но думаю, что около 400 коек.
К началу 1960 гг. мы привыкли к мысли, что людей с хронической шизофренией помещают в специализированные учреждения, но ведь то же самое происходило со многими пациентами с депрессивными расстройствами, которые могли оставаться в больнице очень долго, надеясь на естественную ремиссию. Они лежали в больнице, выписывались, потом наступало новое обострение депрессии, и они возвращались снова через месяц или два.
Было очень интересно наблюдать за действием имипрамина в больнице в Фулборне. Когда я приехал в Кембридж и начал его применять, он только поступил в продажу. Мы получили возможность выписать людей, которые находились в больнице в течение очень длительного периода времени. Я понял, что такого большого количества пациентов с хронической депрессией мы уже не увидим.
Работая в амбулаторном отделении, я понял, что врачи общей практики, несмотря на доступность новых лекарств, не используют их. Я думаю, что они считали себя плохо подготовленными в области психиатрии. Большинство из нас в те дни прошли очень скромную подготовку в области психиатрии на уровне бакалавра. Это означало, что даже легкие случаи депрессии направлялись в клинику. Часто все, что нужно было сделать, это назначить имипрамин, и многие пациенты быстро выздоравливали.
С этой точки зрения, я полагаю, одним из действительно больших изменений было исчезновение инволюционной меланхолии. Подобные концепции просто вышли из употребления.
Просто исчезли, да. Инволюционная меланхолия была странной болезнью. Я подозреваю, что если нечто подобное и существует, то это заболевание в наши дни распознается на ранней стадии как аффективное расстройство и лечится так, что полностью развившееся состояние никогда не проявляется. В течение многих лет я не видел ни одного пациента с инволюционной меланхолией.
Как один из немногих людей, чья карьера фактически совпала с эпохой психофармакологии, что вы думаете о прошедших 30 годах?
В те далекие времена люди попадали к психиатру только тогда, когда они были очень серьезно больны. Обычно это была глубокая депрессия или психотическое расстройство. Направление в психиатрическую амбулаторную клинику почему-то считалось крайне нежелательным, и даже обращение к врачу общей практики с жалобами на депрессию, например, в начале 1960-х годов, было затруднительно для большинства людей. Постепенно снизился порог признания серьезности психологических симптомов, при которых назначается психиатрическое лечение. Сегодня мы принимаем людей с довольно банальными жалобами. Я думаю, что это главное изменение. Количество пациентов, проходящих через двери психиатрических клиник, значительно увеличилось.
Что вы скажете тем, кто говорит, что через наши двери проходит слишком много людей и слишком многим мы назначаем медикаментозное лечение. Думаю, легкие транквилизаторы – это пример злоупотребления лекарствами.
Конечно, я согласен с этим. Я думаю, что мы слишком охотно прибегаем к фармакологическим методам лечения, особенно при стрессовых реакциях и тревоге, но, с другой стороны, существует слишком большой спрос, из-за чего врачу чрезвычайно трудно отказаться. Нам нужно быть очень осторожными, чтобы не пропустить случаи депрессии, которые могут проявляться под видом других симптомов. Если только нет очень явных реактивных признаков, требующих лишь времени для исцеления или психотерапевтического подхода, то почти каждый случай депрессии нужно начинать лечить медикаментозно как можно раньше.
Одним из самых неприятных событий за весь этот период стала талидомидовая трагедия. Из-за нее был создан Комитет по безопасности лекарств в Великобритании и произошел ряд событий, из-за которых сейчас существует много сложностей при выведении любого лекарства на рынок. У нас теперь есть допустимый уровень побочных действий, который может быть довольно-таки низким. Возможно, из-за талидомидовой трагедии мы отказываемся от многих полезных лекарств.
Может быть. Но я считаю, что осторожность не помешает, и я полностью поддерживаю гораздо более жесткий контроль, чем то, что у нас есть сейчас. Этот контроль, конечно, имеет огромные финансовые последствия для отрасли, потому что проверка лекарств в наши дни – это очень дорогостоящее мероприятие. Но вы в целом правы, когда говорите, что мы, возможно, выплескиваем ребенка вместе с водой.
Сейчас нужно так много времени, чтобы вывести лекарство на рынок, по сравнению с тем, с чем вы столкнулись в случае с имипрамином.
Да, мы сделали все очень быстро. Я не могу вспомнить точно, но на все ушло четыре года. Конечно, доклиническая фармакология была тогда довольно простой наукой. По сегодняшним меркам, мы почти не занимались токсикологическими исследованиями. Мы провели несколько исследований на животных и людях, включая фармакокинетику, но не более того. Не хочу сказать, что тесты вообще не проводились, но в те времена было не так уж много подходящих тестов.
Поведенческие исследования с животными?
Многого мы сделать не могли, потому что у нас не было соответствующих моделей. Только после работы Броуди с резерпиновыми крысами мы провели исследования с имипрамином. Исследовали влияние имипрамина на нормальное поведение – тесты, подобные тем, что использовались в работе с хлорпромазином, включая обычные тесты с лабиринтом и плаванием. Но результаты были неспецифичными и далекими от единообразия. Низкие дозы повышали исследовательскую активность и внимательность; на высоких дозах наблюдались седативный эффект и атаксия.
/…/
Представление об эндогенной и реактивной депрессии, которое продвигали такие люди как Рот и Кило, идеально сочеталось с результатами ваших разработок. Может быть, ньюкаслская модель стала такой влиятельной благодаря международной известности клинических исследований имипрамина.
Наверное, наши исследования сыграли какую-то роль в создании более четкой классификации депрессии. Оказалось, что имипрамин гораздо более эффективен при так называемой эндогенной депрессии и, что довольно интересно, ИМАО были более эффективны при так называемых невротических или атипичных депрессиях. Ньюкаслская классификация и различия в эффектах двух видов антидепрессантов очень хорошо сочетались друг с другом.
То же самое можно сказать и о шкале Гамильтона; имипрамин сделал ее известной. Шкала Гамильтона ориентировала на подбор трициклического соединения, которое оказывало бы анксиолитическое и седативное действие. Другой антидепрессант с помощью этой шкалы так быстро не подберешь.
Это правда. Макс Гамильтон был очень рад появлению имипрамина, который прекрасно вписывался в его оценочную шкалу. Годы спустя он все еще называл это счастливым совпадением.
/…/
Биоаминовая гипотеза была самой прекрасной вещью из всего, на чем основывалась наша работа. Возможно, однажды мы поймем, что она была полностью ошибочной, но это не имеет значения. Она обеспечила нас общей схемой, когда мы в ней нуждались, чтобы двигаться вперед.
Перевод: Филиппов Д. С .