Представляем Вашему вниманию обзорный перевод первых в истории психиатрии клинических рекомендаций по лечению смешанных состояний при биполярном аффективном расстройстве Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии, подготовленный совместными усилиями научного интернет-портала «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.
Введение
Пристальное внимание специалистов смешанные состояния привлекли только в последнее время. Интерес во многом объясняется их высокой распространенностью и плохому прогнозу. У 70 % пациентов с маниакальной симптоматикой наблюдается также и симптомы депрессии. Наблюдения за такими смешанными состояниями подтверждают мысль о том, что биполярное расстройство отнюдь не является “безумием в двух формах”, болезнью, в которой четко разделены два полярных состояния – маниакальное и депрессивное.
Пришло время составить гайдлайн, посвященный исключительно смешанным расстройствам. Существующие на данный момент рекомендации включают в себя экстраполяции из исследований, в которых изучались случаи чистой мании. На основании этих экстраполяций делались рекомендации для смешанных состояний. При этом смешанная депрессия (депрессия с гипо/маниакальными симптомами) редко принималась во внимание.
Наличие депрессивных симптомов в маниакальной фазе было отмечено еще в начала XIX в. немецкими учеными. В середине XIX в. были описаны переходные состояния, наблюдаемые при завершении депрессии и начале мании. В переходных состояниях симптомы мании и депрессии смешиваются.
Первое систематическое описание смешанных состояний сделали Крепелин и Вейнгандт в 1899 г. Их описание исходит из того, что между чистой манией и чистой депрессией есть подтипы, в которых в разных сочетаниях смешиваются черты депрессии и мании.
Основная проблема при лечении смешанных состояний в том, что до сих пор нет общего определения того, что это такое. Диагностические критерии DSM-IV, МКБ-10 и DSM-V собраны в таблице 1. В данном гайдлайне, который опирается на диагностические критерии DSM-IV, имеются в виду следующие ситуации:
- незамедлительное лечение маниакального эпизода с тремя или более депрессивными симптомами, включая тревожность, раздражительность и ажитацию
- незамедлительное лечение биполярного депрессивного эпизода с тремя или более гипоманиакальными или маниакальными симптомами
- продолжение лечения и профилактика повтора смешанного эпизода
- предотвращение смешанного эпизода после маниакального или депрессивного эпизода
Из-за отсутствия единого понимания смешанных состояний, данные об их распространенности очень сильно варьируются.Отмечается, что смешанные состояния учащаются по мере протекания биполярного расстройства, в особенности у женщин. Половая пропорция, по некоторым данным, выглядит как 60:40 в пользу женщин. Маниакальные пациенты со смешанными состояниями чаще попадают в стационар и проводят там больше времени. Также отмечено, что пациенты со смешанными состояниями чаще злоупотребляют психоактивными веществами.
Таблица 1. Диагностические критерии смешанного состояния
| МКБ-10 (F38 (единственный эпизод) и F31.6) | Спецификатор смешанных маниакальных черт в DSM-V | Спецификатор смешанных депрессивных черт в DSM-V | |
| Симптомы | Для эпизода характерно смешение или резкая смена (в течение нескольких часов) гипоманиакальных, маниакальных и депрессивных симптомов | Маниакальный или гипоманиакальный эпизод с как минимум тремя из шестью ключевыми симптомами депрессии, наблюдавшимися в более чем половине дней эпизода | Большой депрессивный эпизод с как минимум тремя из семи ключевых маниакальных/гипоманиакальных симптомов, наблюдавшихся в более чем половине дней депрессивного эпизода |
| Критерий продолжи-тельности | Маниакальные и депрессивные симптомы должны проявляться большую часть времени в течение как минимум двух недель | Одна неделя для маниакального эпизода, четыре дня для гипоманиакального эпизода | Две недели (критерий для депрессии) |
| Степень тяжести | Не уточняется. | Без уточнений кроме: если есть симптомы одновременно для диагностики мании и депрессии, диагноз должен быть «маниакальный эпизод со смешанными свойствами», по причине клинической тяжести и тех ухудшений, которые приносит мания. | Без уточнений кроме: если есть симптомы одновременно для диагностики мании и депрессии, диагноз должен быть «маниакальный эпизод со смешанными свойствами» |
| Критерии для включения/исключения | Эпизод не связан с употреблением психоактивных веществ (F1) или органическим психическим расстройством (F0). Для F31.6: в прошлом должен быть как минимум один подтвержденный гипоманиакальный или маниакальный эпизод (F30.-), депрессивный (F32.-) или смешанный аффективный эпизод (F38.00). | Смешанные состояния не связаны с ПАВ. | Смешанные состояния не связаны с ПАВ. |
Категории доказанности (CE) и уровни рекомендации (RG)
A – Убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований
Категория присваивается если есть: два или более двойных слепых, проводимых в параллельных группах, рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), показавших превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или одно или более РКИ с положительным результатом, показывающее превосходство или такую же эффективность как и препарат сравнения, с тремя группами участников и плацебо-контролем или в хорошо организованном эксперименте (тогда, когда существует стандартный препарат для сравнения).
Если есть исследования с отрицательным результатом (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения), на каждое из них должно приходиться как минимум еще два исследования с положительными результатами или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения. Исследования должны отвечать установленным методологическим стандартам.
B – Ограниченно убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований
Категория присваивается если есть: одно или более РКИ, показавшее превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или рандомизированное контролируемое сравнение со стандартным лечением без плацебо-контроля с размером выборки, достаточным для эксперимента или a priori спланированный анализ подгруппы, включенный в исследовательский протокол, при этом на один отрицательный результат (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения) должен приходиться как минимум еще один положительный результат или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.
C – Доказательства, полученные из неконтролируемых исследований или клинических случаев, мнений экспертов, post hoc анализа РКИ
Категория присваивается, если есть: одно или более натуралистическое открытое исследование с положительным результатом (с минимальным количеством оцениваемых пациентов – пять) или сравнение с референтным препаратом в выборке с размером недостаточным для сравнительного эксперимента и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или клинические случаи: один или более одного положительного результата и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или есть post hoc анализ РКИ (не спланированного a priori как часть исследовательского протокола) или есть мнения экспертов
D – Противоречивые результаты
РКИ с положительными результатами уступают или приблизительно совпадают по числительности с РКИ с отрицательными результатами.
E – Отрицательные доказательства
Большинство РКИ или поисковых исследований показывают отсутствие превосходства над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.
F – Отсутствие доказательств
Исследования, доказывающие эффективность или неэффективность, не проводились.
Уровни рекомендации (RG):
1 – Категория доказанности А и хорошее соотношение риск/выгода
2 – Категория доказанности А и среднее соотношение риск/выгода
3 – Категория доказанности B
4 – Категория доказанности C
5 – Категория доказанности D
Градация в категориях FE (дополнительные свидетельства) и ST (безопасность и переносимость)
Дополнительные свидетельства (FE)
++ – Несколько поддерживающих дополнительных свидетельств, например, мета-анализ или исследования с положительным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”
+ – Некоторое количество поддерживающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные данные из открытых исследований
0 – Противоречивые данные или отсутствие данных
(-) – Некоторое количество опровергающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные опровергающие данные из открытых исследований/Несколько опровергающих дополнительных свидетельств, например, отрицательный мета-анализ или исследования с отрицательным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”
Безопасность и переносимость (ST)
++ – Очень хорошие
+ – Хорошие
0 – Преимущества и недостатки равны или нет данных
(-) – Есть проблемы/Серьезные проблемы
Таблица 2. CE и RG для незамедлительного лечения смешанных состояний
MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; MS: маниакальные симптомы; DS: депрессивные симптомы; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.
| СЕ для острых эпизодов DМ (монотерапия) | FE для лечения | ST для лечения | RG для незамедлительного лечения смешанных состояний | |
| Азенапин | E для MS
C для DS |
F | + | 4 для ММ (монотерапия,
только для DS) |
| Антидепрессанты | F | F | – | не рекомендуется |
| Арипипразол | B для MS
B для DS |
F | 0 | 3 для MM (монотерапия) |
| Вальпроевая кислота | C для MS | F | + | 4 для ММ (монотерапия) |
| Габапентин | F | F | + | 4 для MM
(комбинированная терапия) |
| Зипрасидон | C для MS
С для DS |
F | + | 4 для ММ (монотерапия)
3 для DM (комбинированная терапия) |
| Карбамазепин | С для MS
C для DS |
C для DS | – | 4 для ММ (монотерапия)
4 для DM (монотерапия, только для DS) |
| Карипразин | C для MS
F для DS |
F | + | 4 для ММ (монотерапия
только для MS) |
| Кветиапин | E | F | 0 | 3 для ММ
(комбинированная терапия, для DS) 4 для ММ (комбинированная терапия, для MS) |
| Клозапин | C для MS | F | – | 4 для ММ
(монотерапия, комбинированная терапия, только для MS) |
| Ламотриджин | F | F | + | не рекомендуется |
| Литий | F | F | – | не рекомендуется |
| Луразидон | F | C | + | 4 для DM (монотерапия) |
| Окскарбазепин | F | F | + | 4 для ММ
(в комбинации с литием) |
| Оланзапин | A для MS
С для DS |
C | + | 2 для MM (монотерапия)
2 для ММ (в комбинации с вальпроевой кислотой) 4 для DM (монотерапия) |
| Палиперидон | B для MS
E для DS |
F | 0 | 3 для ММ (монотерапия) |
| Рисперидон | C | F | 0 | 4 для ММ (монотерапия) |
| Типичные антипсихотики | C | F | 0 | 4 для ММ (монотерапия) |
| Топирамат | F | F | 0 | 5 для ММ
(комбинированная терапия) |
| ЭСТ | F | F | – | 4 для ММ (комбинированная терапия)
4 для DM (комбинированная терапия) |
Таблица 3. CE и RG для поддерживающей терапии после эпизода смешанного состояния и для его предотвращения
MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.
| СЕ для предотвращения повторного эпизода (монотерапия) | СЕ для предотвращения смешанного эпизода после маниакального или депрессивного эпизода (монотерапия) | ST для долгосрочного лечения | RG для поддерживающей терапии | |
| Азенапин | F | F | + | не рекомендуется |
| Антидепрессанты | F | F | 0 | не рекомендуется |
| Арипипразол | F | E (MIE)
F (DIE) |
+ | 4 для предотвращения D после MxIE (комбинированная терапия) |
| Валпроевая кислота | E | B | – | 3 для предотвращения смешанного эпизода после эпизода неопределенного типа (монотерапия) или после маниакального или смешанного эпизода |
| Габапентин | F | F | + | не рекомендуется |
| Зипрасидон | C | F | + | 4 для предотвращения мании после MxIE (монотерапия) |
| Карбамазепин | F | E | – | не рекомендуется |
| Карипразин | F | F | + | не рекомендуется |
| Кветиапин | B (для маниакального,
депрессивного, любого типа) |
E | – | 2 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия) 3 для предотвращения нового эпизода после MxIE (монотерапия) |
| Клозапин | F | F | – | не рекомендуется |
| Ламотриджин | F | E | ++ | не рекомендуется |
| Литий | B для всех типов
B для маниакального |
D | – | 3 для предотвращения нового маниакального эпизода и эпизода любого типа после MxIE (монотерапия) 5 для предотвращения смешанного эпизода после первого эпизода любого типа |
| Луразидон | F | F | + | не рекомендуется |
| Окскарбазепин | F | F | 0 | не рекомендуется |
| Оланзапин | B | D | – | 3 для предотвращения нового эпизода после MxIE (монотерапия) |
| Палиперидон | F | F | 0 | не рекомендуется |
| Рисперидон | F | F | – | 4 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия) |
| Типичные антипсихотики | F | F | – | не рекомендуется |
| Топирамат | F | F | 0 | не рекомендуется |
| ЭСТ | F | F | – | 4 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия) |
Выводы
Несколько препаратов эффективны при лечении пациентов со смешанными состояниями. Но ни один из этих препаратов не работает одинаково хорошо на всех этапах лечения и во всех подгруппах пациентов. В вопросе лечения смешанных состояний по-прежнему остается больше вопросов, чем ответов.
Для незамедлительного лечения смешанного маниакального состояния лучше всего доказана эффективность оланзапина, палиперидона и арипипразола. Для биполярного депрессивного смешанного состояния доказана эффективность только зипрасидона в составе комбинированной терапии (уровни рекомендации 1-3). Рекомендательные категории четвертого уровня имеют карбамазепин, лурасидон, оланзапин и ЭСТ.
Таким образом, в отношении биполярного депрессивного смешанного состояния, препаратов с убедительной доказанностью нет. К тому же зипрасидон исследовался только применительно к биполярному расстройству II типа.
Для предотвращения нового эпизода смешанного состояния лучше всего подходят кветиапин, литий и оланзапин (как монотерапия и в составе комбинаций).
Мало что известно о том, как предотвращать смешанный эпизод после первичного маниакального, смешанного или депрессивного эпизода. Но, по крайней мере, какую-то эффективность показывают вальпроевая кислота, оланзапин и литий.
В итоге, получается, что оланзапин (как монотерапия и в комбинации) – это тот препарат, который подходит для большинства ситуаций и подгрупп пациентов. Также можно сделать предположение, что комбинированная терапия эффективнее монотерапии при лечении смешанных состояний.
Считается, что вальпроевая кислота при смешанных состояниях эффективнее лития. При отсутствии надежных данных о литии, можно допустить, хотя и с низкой рекомендательной категорией, что это справедливо для незамедлительного лечения. Как и в случае с манией и депрессией, клозапин и ЭСТ – варианты, которые следует рассмотреть, когда все другие виды лечения не подействовали.
Материал подготовлен при поддержки клиники Доктор САН – ведущей частной психиатрической клиники и одним из лучших наркологических стационаров на территории Северо-Западного региона.
Перевод: Филиппов Д.С.
Редактор перевода: Касьянов Е.Д.