Роль генетики в объединении различных гипотез патогенеза шизофрении

Шизофрения является сложным полигенным расстройством, которое нередко рассматривается как гетерогенный клинический диагноз, в т.ч. на уровне клеточной биологии. По отдельности определённые гены, связанные с риском развития шизофрении, могут соотноситься как с дофаминергической и глутаматергической гипотезами, так и с гипотезой нарушенного кальциевого гомеостаза. Однако, рассмотренные вместе, они могут указывать на альтернативную модель, в которой существование фенотипа шизофрении с множественными генетическими факторами риска может быть объяснено близкой связью между кажущимися независимыми нейромедиаторными системами, контролирующими нейрональную возбудимость и, в конечном счете, функцию/дисфункцию нейронных сетей при шизофрении.

Так, самые последние генетические исследования по полногеномному поиску ассоциаций (англ. Genome-wide association studies) выявили сотни вариантов риска, потенциально связанных с шизофренией. Кроме того, новая статистическая методология, разработанная для полигенной природы психических расстройств, выявила ещё больше потенциальных вариантов риска. Эти новые данные могут стать связующим звеном между индивидуальными генетическими факторами и нейробиологическим базисом шизофрении.

Большой интерес также представляет тот факт, что большое количество генов, кодирующих многочисленные ионные каналы, а также ионотропные и метаботропные рецепторы для таких нейромедиаторов, как ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), дофамин, серотонин, ацетилхолин и опиоды – были связаны с развитием шизофрении.

В обзоре Devor A. et al., опубликованном в журнале Molecular Psychiatry (издаётся Nature Publishing Group), новые генетические открытия рассматриваются с точки зрения классических нейробиологических знаний о нейрональной синаптической передачи и регуляции электрической возбудимости. В работе было продемонстрировано, что значительная часть идентифицированных генов участвует во внутриклеточных каскадах, которые, как известно, объединяют «медленную» (семейство рецепторов, связанных с G-белками) и «быструю» (ионотропные рецепторы) нейротрансмиссию, связанную с белком DARPP-32 (Рис. 1).

Изучение базы данных Транскриптома Мозга человека (Human Brain Transcriptome Project) подтверждает, что эти гены действительно экспрессируются в головном мозге, что подчёркивает их значимость для организации и функционирования данного органа. Приведённые данные расширяют существующие гипотезы патогенеза шизофрении, предлагая унифицированную роль дисрегуляции возбудимости нейронов и синаптической интеграции.

По мнению авторов обзора, данная модель поддерживает концепцию шизофрении как «ассоциативного» расстройства, где распад коммуникации «медленных» и «быстрых» нейромедиаторных систем через внутриклеточные сигнальные пути может объединить ряд конкурирующих в настоящее время гипотез патогенеза шизофрении. Будущие исследования, используя новые технологии для измерения и редактирования генов, а также новые вычислительные инструменты, должны устранить разрыв между результатами исследований по полногеномному поиску ассоциаций и лежащими в основе шизофрении биологическими механизмами, что, в конечном счете, позволит ставить обоснованный диагноз и назначать обоснованное лечение.

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Подготовил: Касьянов Е.Д.

Источник: Devor A. et al. Genetic evidence for role of integration of fast and slow neurotransmission in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2017 Jun;22(6):792-801. doi: 10.1038/mp.2017.33.