Компоненты иммунной системы оказывают плейотропный эффект на нервно-психическое развитие. И нарушение в работе иммунитета может приводить к нарушению формирования нервной системы. Так, у детей с расстройством аутистичесеого спектра (РАС) обнаруживается изменение концентрации в крови цитокинов и хемокинов – составляющих врождённого и приобретённого иммунитетов. Однако, эта концентрация различна у разных пациентов. При этом, заболевания, в патогенезе которых играет роль иммунная система (бронхиальная астма, аллергии, аутоиммунные и инфекционные заболевания), у детей с РАС встречаются часто. В некоторых исследованиях на основе генетических данных обнаружено влияние врождённого иммунитета на развитие РАС и коморбидных ему интеллектуальных нарушений, что может свидетельствовать, с одной стороны, об едином генетическом механизме нарушений в иммунной и нервной системах, а с другой стороны, об одинаковом негативном влиянии на них генно-средовых факторов.
Ранее исследования обнаруживали неонатальные и фетальные маркеры воспаления у некоторых детей, которым в дальнейшем установили диагноз РАС. То, что эти маркеры обнаруживались не у всех респондентов, возможно, связано с индивидуальными особенностями генов и с неоднозначным влиянием факторов окружающей среды на развитие плода. Изменение уровня цитокинов, хемокинов и острофазовых белков обнаруживалось в крови матери. Возможно, эти молекулы оказывали влияние на развитие иммунной и нервной систем плода. Особенно это было характерно для IL-6.
Острофазовые белки являются ключевыми компонентами врождённого иммунитета. Они вырабатываются в ответ на увеличение уровня IL-6 и других цитокинов. Рост IL-6 наблюдается в середине беременности в сыворотке крови матерей детей, страдающих РАС и коморбидными расстройствами интеллекта. Существующие исследования, направленные на изучение уровня С-реактивного протеина (СRP) у таких женщин, обнаружило противоречивые результаты.
В сентябре 2020 года в журнале Biological Psychiatry было опубликовано исследование Renee M. Gardner et all. Его целью было определить ассоциированность уровня в неонатальный период белков острой фазы, наличия в последующем у этих детей диагноза РАС, а также уточнить влияние на эту связь факторов окружающей среды (инфекционные заболевания у матерей). Для этого авторы воспользовались базой данных The Stockholm Youth Cohort. Они отобрали детей с установленным диагнозом РАС не позднее 31 декабря 2011 года, имеющих здоровых сиблингов. Респонденты были разделены на группы в зависимости от наличия коморбидных состояний: РАС со снижением интеллекта, РАС с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (СДВГ), изолированное РАС. Всего в исследовании приняло участие 924 ребёнка, составивших основную группу и 1092 человека – для группы контроля. Ещё 203 ребёнка – это условно здоровые сиблинги детей с РАС. Затем авторы воспользовались базой данных лабораторных анализов Karolinska University Hospital, Solna для проверки уровня белков острой фазы в крови респондентов в неонатальный период.
Авторы обнаружили различия в корреляции между острофазовыми белками и демографическими и анамнестическими характеристиками респондентов. Так, неонатальный уровень ферритина, фибриногена, прокальцитонин и тканевого активатора плазминогена был снижен у детей, чьи матери были госпитализированы в инфекционный стационар в 3 триместре, а уровень ферритина был снижен у респондентов, чьи матери страдали анемией.
Острофазовые белки обнаруживали различную степень ассоциированности с риском развития РАС при различных видах статистического анализа. Наибольшую степень ассоциированности продемонстрировал СRP. Однако, ассоциированность была менее выраженной в случаях, если РАС сопровождался интеллектуальными нарушениями или СДВГ.
Сравнение респондентов основной группы с их здоровыми сиблингами обнаружило повышение неонатального уровней CRP, гаптоглобина, прокальцитонина и снижение уровней альфа2-макроглобулина, сывороточного амилоида Р и ферритина при РАС.
Изучая взаимодействие между факторами риска со стороны матери и наличием аутизма у детей авторы обнаружили, что низкий уровень риска РАС ассоциирован с увеличением неонатального уровней альфа2-макроглобулина, ферритина, прокальцитонина и активатора тканевого тромбопластина у детей, чьи матери были госпитализированы в инфекционную больницу в 3-м триместре по сравнению с детьми, чьи матери не имели инфекционных заболеваний. Слабый риск РАС был ассоциирован с повышенным уровнем ферритина и сывороточного амилоида Р у детей, чьи матери страдали во время беременности анемией. Была обнаружена сильная ассоциированность между CRP, риском РАС и отягощённым психиатрическим анамнезом у матери.
Таким образом, в результате исследования было обнаружено статистически значимое увеличение неонатального уровня CRP у детей с РАС. В более ранних исследованиях наблюдались корреляции между неонатальным уровнем CRP детей и матерей в случае внутриутробных нарушений развития плода, и FER в случае, если мама страдала железодефицитной анемией. Некоторые исследования демонстрируют ассоциированность уровня CRP в пуповинной крови с нарушением метилирования ДНК генов, ответственных за воспаление и ангиогенез у плода. При этом уровень CRP в крови на метилирование не влиял. Поэтому авторы предположили, что острофазовые белки являются показателями иммунного статуса ребёнка.
Неонатальный уровень CRP выше среднего и увеличение риска РАС, возможно, связаны с продолжающимся воспалительным процессом или иммунным ответом, которые влияют на развитие нервной системы. Кроме того, имеются данные об изменении уровня CRP у детей, чьи матери имеют отягощённый психиатрический анамнез. Этот факт может свидетельствовать о большем значении иммунных механизмов, а не генетических факторов в этиологии аутизма. И действительно, существующие исследования обнаруживают как статистически значимую корреляцию между генетической предиспозицией, так и слабую зависимость между РАС и генами.
Суммируя новые данные о том, что низкий риск развития аутизма ассоциирован с увеличением неонатального уровней альфа2-макроглобулина, ферритина, прокальцитонина и активатора тканевого тромбопластина у детей, чьи матери были госпитализированы в инфекционную больницу в 3-м триместре, с результатами предыдущих своих исследований, демонстрирующих связь снижения острофазовых белков в крови в сочетании с токсоплазмозом и цитомегаловирусной инфекциями у матери, авторы подчёркивают роль воспаления в нервно-психическом развитии.
Так как повышенный уровень ферритина у детей, чиь матери страдали во время беременности анемией, ассоциировался с низким риском РАС, авторы предположили, что нормальное количество железа в организме плода может являться защитным фактором относительно аутизма.
Таким образом, авторы предположили, что компоненты врождённого иммунитета имеют ассоциированность с РАС. Однако, эта взаимосвязь варьируется в зависимости от факторов окружающей среды, а также генетической предиспозиции.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Renee M. Gardner, Brian K. Lee, Martin Brynge, Hugo Sjöqvist, Christina Dalman, Håkan Karlsson. Neonatal levels of acute phase proteins and risk of autism spectrum disorders. Biological Psychiatry.