Психоделики являются перспективными средствами лечения психических расстройств, и в частности – депрессивных расстройств. Так, в многочисленных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях такие вещества как псилоцибин, ЛСД* и ДМТ** вызывали длительное уменьшение выраженности симптомов депрессии и тревоги уже после одной или двух доз. Однако возникающие вследствие их действия состояния изменения сознания и галлюцинации ограничивают широкое терапевтическое применение психоделиков в качестве антидепрессантов быстрого действия. Lewis V. et al в своей статье для Cell Reports представили профиль нейрохимического действия аналога ЛСД, 2-бромо-ЛСД, который не обладает галлюциногенными свойствами, однако потенциально может быть не менее эффективен как средство для лечения депрессии. Исследование было проведено с использованием крыс как модельных организмов и культур их кортикальных нейронов. 

Антидепрессивный эффект психоделиков связывают с быстрой индукцией структурной и функциональной нейрональной пластичности и индуцированием обратного развития атрофии аксонов и дендритов пирамидальных нейронов префронтальной коры. Подобно ЛСД и псилоцибину, 2-бромо-ЛСД в ходе клинических испытаний показал свою эффективность в лечении кластерных головных болей, что авторы статьи сочли необычным, поскольку 2-бромо-ЛСД изначально описывался как антагонист 5-HT2A рецепторов и блокировал психологическую реакцию на ЛСД, поэтому они решили изучить и другие потенциальные эффекты 2-бромо-ЛСД: антидепрессивный и анксиолитический.

Эрголины, такие как ЛСД, обладают действием на многие аминергические рецепторы, связанные с G-белками, поэтому авторами статьи был проведен скрининг функциональной активности 2-бромо-ЛСД в отношении данной группы рецепторов (в отношении 33 типов), причем внутренняя активность и аффинитет к рецепторам сравнивались с таковыми у ЛСД. Интересно, что все пять подтипов 5-HT1 входят в число 10 основных мишеней 2-бромо-ЛСД, включая известные мишени препаратов против мигрени – 5-HT1B/1D/1F, что сходно с таковым действием у ЛСД. В отношении 5HT5A рецепторов 2-бромо-ЛСД является антагонистом, тогда как ЛСД – парциальным агонистом. И 2-бромо-ЛСД, и ЛСД продемонстрировали субнаномолярный частичный агонизм в отношении 5-HT6, который является мишенью для лечения когнитивного дефицита. И у ЛСД, и у 2-бромо-ЛСД практически отсутствует активность в отношении 5-HT4 подтипа рецепторов. Для подтипа 5-HT7А 2-бромо-ЛСД и ЛСД действуют как антагонисты, и оба проявляют сильный обратный агонизм в отношении накопления цАМФ. 2-бромо-ЛСД обладает менее выраженным агонистическим действием в отношении дофаминовых D2 рецепторов (является частичным агонистом) по сравнению с ЛСД, и, напротив, при анализе действия веществ на D3 подтип рецепторов выяснилось, что 2-бромо-ЛСД является высокопотентным агонистом, а ЛСД – лишь частичным агонистом. 2А и 2С подтипы серотониновых рецепторов оказались в конце списка наиболее значимых мишеней действия 2-бромо-ЛСД (вещество является их частичным агонистом, а ЛСД – полным агонистом). Именно с последним различием в рецепторном профиле действия веществ связывают отсутствие у 2-бромо-ЛСД галлюциногенного эффекта. 

2-бромо-ЛСД in vivo вызывает дозозависимое увеличение количества дендритов в культуре корковых нейронов, плотность дендритных шипиков также увеличилась после 3-часовой инкубации с 2-бромо-ЛСД, однако на жизнеспособность нейронов вещество не оказало какого-либо воздействия. 

Важно, что у 2-бромо-ЛСД отсутствует такой опасный побочный эффект, как ЛСД-индуцированный фиброз клапанов сердца, он меньше, чем ЛСД, влияет на артериальное давление и частоту пульса. Также поскольку 2-бромо-ЛСД имеет гораздо более слабый уровень активации действия β-аррестина (белка, который участвует в десенситизации рецепторов, связанных с системой G-белков) по сравнению с ЛСД, к его действию не формируется устойчивость (для ЛСД характерно возникновение тахифилаксии при регулярном введении). 

2-бромо-ЛСД имеет улучшенный фармакологический профиль по сравнению с ЛСД и может иметь большую терапевтическую ценность при расстройствах настроения. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы подтвердить или опровергнуть полученные авторами результаты. 

* d-Лизергид (ЛСД, ЛСД-25) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.

** ДМТ (диметилтриптамин) и его производные внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен

Перевод: Прусова Т.И. 

Источник: Lewis V, Bonniwell EM, Lanham JK, et al. A non-hallucinogenic LSD analog with therapeutic potential for mood disorders. Cell Rep. 2023;42(3):112203. doi:10.1016/j.celrep.2023.112203