Биполярное расстройство – хроническое психическое заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами мании и депрессии, чередующимися с периодами эутимии. Несмотря на то, что патогенез заболевания до конца не изучен, исследования говорят о роли медиаторов воспаления и нарушениях иммунной регуляции в развитии биполярного расстройства.
Литий является одним из препаратов первой линии лечения биполярного расстройства. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм действие данного препарата. По одной из них предполагается, что у данного препарата имеется иммуномодулирующие свойства лития. В статье Łukasz P. Szałach et al. обобщены новейшие исследования об иммуномодулирующих свойствах лития.
Механизм действия лития
Литий влияет на многие биохимические пути внутри нейронов. Одним из наиболее известных механизмов действия лития является ингибирование гликогенсинтазы киназы-3 (GSK-3). Этот фермент участвует в широком спектре путей передачи сигналов и влияет на метаболизм, пролиферацию, дифференцировку, развитие и апоптоз клеток центральной нервной системы, где он высоко экспрессируется. Ингибирование GSK-3 литием обеспечивает нейропротекцию и приводит к стабилизации настроения.
Кроме того, литий влияет на апоптоз клеток, регулируемый главным образом белком Bax и подавляемый антиапоптотическим белком Bcl-2. Длительное лечение литием снижает выработку белка Bax и усиливает транскрипцию гена Bcl-2, что приводит к нейропротекторному эффекту.
Другим хорошо доказанным эффектом лития является влияние на фосфатидилинозитольный цикл. Литий снижает уровень инозитола в клетках ЦНС путем ингибирования инозитолмонофосфатазы. Гипотеза “истощения инозитола” объясняет терапевтический эффект лития за счет снижения метаболизма в гиперактивных нейронах. Кроме того, под влиянием лития находятся другие пути передачи сигналов, включая пути цАМФ и G-белка.
Литий также принимает участие в модуляции нейротрансмиссии. Длительный прием лития вызывает увеличение обратного захвата глутамата, снижая его концентрацию в синаптической щели и, таким образом, предотвращая его эксайтотоксический эффект.
Помимо этого, литий уменьшает постсинаптическую активацию NMDA-рецепторов за счет снижения фосфорилирования, уменьшая перевозбуждение постсинаптических нейронов, что ведет к антиманиакальному эффекту. Также препарат снижает чрезмерную дофаминергическую активность в префронтальной коре головного мозга.
Недавние исследования показали влияние лития на гены PER и ROR, которые отвечают за циркадный ритм. От вариаций данных генов будет зависеть эффект от терапии.
Аутоиммунные заболевания и биполярное расстройство
Многие данные свидетельствуют о роли медиаторов воспаления и нарушений иммунной регуляции в патогенезе психических расстройств и подчеркивают несколько общих черт между БАР и аутоиммунными заболеваниями.
Расстройства настроения чаще встречаются при различных воспалительных состояниях, включая аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, метаболический синдром и более доброкачественные воспалительные состояния, такие как астма и аллергии.
Недавнее итальянское исследование показало высокую распространенность (48,1%) аутоиммунно-аллергических заболеваний у пациентов с БАР. Другое, датское, исследование показало, что синдром Гийена-Барре, болезнь Крона и аутоиммунный гепатит был связан с повышенным риском развития биполярного расстройства. При дальнейшем изучении было выяснено, что многие аутоиммунные заболевания и инфекции повышают риск развития шизофрении и расстройств настроения. Эти эпидемиологические и клинические наблюдения предполагают возможный иммунологический вклад в некоторые психические расстройства.
Воспалительные процессы могут влиять на ЦНС, не пересекая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), посредством провоспалительных цитокинов, которые активируют триптофан–кинурениновый путь, регулируют выработку серотонина и активность NMDA-рецепторов, а также косвенно влияют на регуляцию дофамина. Кроме того, усиленное воспаление при аутоиммунных заболеваниях может вызвать повышенную проницаемость ГЭБ, делая ЦНС уязвимой для цитокинов и аутоантител. Ретроспективные исследования показали, что до 80% пациентов с аутоиммунной патологией сообщают о необычном эмоциональном стрессе до начала заболевания.
Изменения иммунной системы при биполярном расстройстве
У пациентов с БАР наблюдается ряд иммунологических изменений во время депрессивных и маниакальных эпизодов. Метаанализ, проведенный Modabbernia et al. (2013), показал увеличение цитокинов (интерлейкина 2,4,6, TNF-α, sIL-6R) у пациентов с БАР по сравнению с контрольной группой, что говорит о гиперактивации иммунной системы.
Уровни антагониста рецепторов IL-1 (IL-1RA), sIL-2R и sTNFR1 были значительно выше у пациентов с манией, а уровни IL-10 – у пациентов с депрессией. В спинномозговой жидкости было отмечено повышение уровней цитокина IL-1β и кинуреновой кислоты. Посмертные исследования пациентов с БАР выявилиувеличение экспрессии фактора миелоидной дифференцировки-88 (MyD88), ядерного фактора-каппа В (NF-κB) – белков, которые участвуют в активации пути IL-1.
У 55% пациентов с БАР, включенных в исследование, была повышена транскрипция гена фосфодиэстеразы 4B (PDE4B), который кодирует провоспалительный фермент, разрушающий цАМФ, экспрессируемый в иммунных клетках. Этот фермент играет важную роль в патофизиологии многих психиатрических и неврологических заболеваний.
Изменения в иммунных клетках
Недавний метаанализ показал, что у пациентов с БАР соотношение нейтрофилов и лимфоцитов было выше, чем у здоровых испытуемых, а соотношение тромбоцитов и лимфоцитов было увеличено во время маниакальных эпизодов. Другие исследования также подтвердили эти результаты, сделав вывод, что более высокие соотношения моноцитов и лимфоцитов могут являться предиктором возникновения маниакальных эпизодов.
Изменения в соотношении лимфоцитов также зависят от фазы заболевания. Пациенты с БАР, страдающие депрессией и гипоманией, имели более низкий процент Т-клеток по сравнению со здоровой контрольной группой и пациентами в стадии ремиссии. С другой стороны, у пациентов в состоянии депрессии и ремиссии процент В-клеток (CD19+ клеток) был выше, чем у здоровых людей или пациентов с гипоманией. У пациентов с депрессией и гипоманией был снижен процент CD4+ и CD8+ клеток по сравнению со здоровыми людьми.
Влияние лития на цитокины
Изменения уровней IL-1β и IL-6 у пациентов с БАР, получавших литий, наблюдались ex vivo и in vitro. Исследования показали, что по сравнению со здоровыми людьми и пациентами с БАР без лечения, у группы, получавшей литий, были повышены уровни TNF-α и IL-4 в крови после 8 недель лечения.В другом исследовании у пациентов с БАР в ремиссии после мании концентрация IL-10 и IL-6 была выше, чем у пациентов с ремиссией на фоне терапии литием.У тех пациентов, которые получали литий в течение как минимум 6 месяцев, моноциты продуцировали высокие уровни IL-1β и низкие уровни IL-6 по сравнению с клетками пациентов, не получавших лечения.
Моноциты пациентов с БАР, получавших лечение литием, имели значительно более низкую экспрессию генов TNF и PDE4B, чем у здоровых лиц контрольной группы и пациентов с БАР, не получавших лечения. В то же время лечение литием вызывало значительное увеличение экспрессии EMP1, который индуцирует апоптоз. Другое исследование показало изменения в экспрессии 56 генов, связанных с иммуномодуляцией.
Влияние лития на иммунные клетки
Исследование Wu et al. (2019) показало, что пациенты с БАР 1, получавшие литий, имели более высокое содержание Т-клеток, CD4+ Т-клеток, активированных В-клеток и моноцитов, чем здоровые контрольные группы. Кроме того, литий увеличивал процент моноцитов и дендритных клеток.
Было проведено несколько исследований на лимфобластах (LCL), полученных от пациентов с БАР. Результаты показали, что литий изменяет экспрессию 236 генов, большинство из которых отвечают за регуляцию апоптоза.
Исследования подчеркнули значительную роль инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в реакции на литий у пациентов с БАР. Основная роль IGF-1 в ЦНС заключается в ингибировании апоптоза, что ведет к большей выживаемости нейронов. Также IGF-1 влияет на передачу сигналов клетками и нейротрансмиссию. Генетические исследования показали, что ген IGF1 может играть значительную роль в патофизиологии биполярного расстройства. У пациентов с БАР, принимавших литий, ген IGF1 был сверхэкспрессирован, но только у тех, кто отвечал на терапию.
Рис. 1 Потенциальные механизмы терапевтического действия лития при биполярном расстройстве
Заключение
Патофизиология биполярного расстройства до сих пор до конца не изучена. Генетические факторы играют существенную роль в патогенезе БАР, но также были описаны и иммунологические нарушения. Литий – один из старейших и наиболее эффективных препаратов для лечения БАР – обладает различными механизмами действия. Был показан его модулирующий эффект на гены, регулирующие нейротрансмиссию, нейромодуляцию, нейропластичность, циркадный ритм и воспалительную реакцию. Однако иммуномодулирующие свойства этого препарата все еще плохо изучены.
У пациентов с БАР литий влияет на выработку нескольких про- и противовоспалительных цитокинов, и этот эффект зависит от фазы заболевания и продолжительности лечения. Нарушение регуляции активности иммунной системы и хроническое воспаление могут играть существенную роль в патогенезе биполярного расстройства. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять связь между иммунной системой и терапевтическим действием лития при БАР. Будущие исследования иммуномодулирующего механизма лития и других стабилизаторов настроения могут способствовать новому подходу к лечению психических расстройств, основанному на регуляции иммунной системы.
Перевод: Щепкин Е. С.
Редактура: Проценко А.
Источник: Łukasz P. Szałach et.al The immunomodulatory effect of lithium as a mechanism of action in bipolar disorder. Front Neurosci. 2023; 17: 1213766.