Статьи

 

Наследственные болезни обмена веществ (НБОВ) часто диагностируются с помощью скрининга новорожденных. Однако скрининговые панели сильно различаются по чувствительности, и к тому же некоторые НБОВ проявляются не в детстве, а в подростковом или взрослом возрасте – в таких случаях возможны психиатрические симптомы. При НБОВ с поздним началом психиатрические симптомы могут возникнуть раньше соматических.

 

Многие психические расстройства начинаются в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, поэтому бывает трудно отличить первичное психическое расстройство от психического расстройства, вызванного НБОВ.

 

Почему психиатрам нужно знать о психиатрических проявлениях НБОВ?

 

  1. Наличие НБОВ влияет на течение психического заболевания.
  2. НБОВ иногда поддаются лечению, соответственно, вылечив НБОВ, можно вылечить психическое расстройство.
  3. Диагностирование НБОВ, лежащей в основе психического заболевания, способствует ослаблению стигматизации пациернтов – даже если НБОВ не поддается лечению.
  4. Информирование членов семьи о прогнозе и потенциальных последствиях носительства НБОВ значительно отличается от информирования о первичных психических расстройствах. Члены семьи, возможно, захотят обследоваться на наличие НБОВ.

 

Наследственные болезни обмена углеводов

 

Нарушения углеводного обмена обусловлены недостаточностью ферментов, расщепляющих углеводы – глюкозу, фруктозу и галактозу. В дальнейшем образующиеся вещества не вступают в реакции и накапливаются в органах и тканях, что ведет к умеренным или тяжелым клиническим последствиям.

 

Галактоземия

 

Галактоземия – заболевание, обусловленное недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. После приема галактозы с пищей галактозо-1-фосфат и его метаболиты накапливаются в тканях организма. Без надлежащего лечения это приводит к множеству осложнений, включая полиорганную недостаточность. При галактоземии показана диета с ограниченным содержанием галактозы и лактозы. Большинству пациентов диагноз ставится в раннем возрасте. Однако есть пациенты, которым диагноз ставят в зрелом возрасте.

 

Галактоземия. Психиатрические проявления

 

Галактоземия в первую очередь проявляется неврологическими симптомами: атаксией, тремором и дистонией, нарушением когнитивных функций и речевым дефицитом. Часто наряду с неврологическими симптомами у пациентов встречаются психиатрические диагнозы. Исследование с участием 37 пациентов с галактоземией [1] показало, что 21,6% пациентов имели по крайней мере один психиатрический диагноз: расстройство аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессию или генерализованное тревожное расстройство. У 47,2% пациентов наблюдались поведенческие проблемы.

 

Митохондриальные заболевания

 

Митохондриальные заболевания – группа наследственных заболеваний, характеризующихся митохондриальной дисфункцией, которая является результатом мутаций в ядерной или митохондриальной ДНК. Большинство мутаций связаны с клиническими проявлениями, описанными при митохондриальной энцефаломиопатии с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS), миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами (синдром MERRF) и невропатии с атаксией и пигментным ретинитом (синдром NARP). Психиатрические проявления в основном описываются при MELAS, MERRF, NARP и клинических синдромах, являющихся результатом мутаций в гене POLG.

 

Митохондриальные заболевания. Психиатрические проявления

 

Психиатрические проявления митохондриальных болезней – психоз, тревожность, депрессия и умственная отсталость – описаны в 10 исследовательских работах с участием 204 пациентов.

 

У пациентов с мутациями в митохондриальной ДНК не обнаруживается корреляции между соматическими и психиатрическими симптомами, из чего можно сделать вывод, что наблюдаемые психиатрические симптомы – не последствия соматического заболевания, а часть митохондриального расстройства. Также не наблюдается корреляции между психиатрическими симптомами и тяжестью митохондриального заболевания – следовательно, наблюдаемые психиатрические симптомы, по-видимому, не связаны с тяжестью или прогрессированием митохондриального заболевания. Таким образом, психиатрические проявления могут быть неотъемлемой частью митохондриального заболевания, а не результатом снижения качества жизни вследствие этого заболевания.

 

У пациентов с митохондриальными болезнями и психическими расстройствами отмечается значительное снижение качества жизни, больше сопутствующих заболеваний и больше госпитализаций по сравнению с пациентами, страдающими только митохондриальными болезнями.

 

С другой стороны, исследование 2009 г. [2] говорит, что у пациентов с синдромом MELAS не наблюдается увеличение числа психиатрических госпитализаций или попыток самоубийства по сравнению с родственниками-носителями и здоровым контролем. Правда, в том же исследовании отмечается, что эти пациенты чаще страдают галлюцинациями, бредом и депрессией.

 

Mancuso et al. (2008) [3] описали 12 пациентов с митохондриальными болезнями из одной итальянской семьи без неврологических симптомов или двигательных нарушений, но зато с психиатрическими диагнозами. У 3 членов семьи было диагностировано большое депрессивное расстройство, у 3 – биполярное расстройство. Другие члены семьи или имели диагноз «шизофрения», или перенесли нервный срыв и/или получали психиатрическое лечение. Большинство членов семьи пережили несколько депрессивных эпизодов, страдали от бессонницы, ангедонии, ухудшенной концентрации внимания, пониженного уровня энергии и суицидальных мыслей. Интересно, что у 2 членов семьи наблюдалась легкая непереносимость физических нагрузок и незначительное повышение уровня лактата в крови в состоянии покоя. Генетический анализ показал, что ни одна мутация не может быть идентифицирована как причинный фактор митохондриального заболевания, однако отмечалось снижение до 40% активности комплексов дыхательной цепи митохондрий I, III и IV, как при митохондриальных болезнях. Можно предположить, что митохондриальные болезни способны вызывать изолированные психиатрические симптомы. Следовательно, в случаях сочетания психического расстройства и легкой непереносимости физических нагрузок имеет смысл проводить дифференциальную диагностику митохондриальных болезней.

 

Описаны случаи патологической утомляемости у пациентов с митохондриальными болезнями в сочетании с депрессией, тревожностью и сонливостью. При этом разные исследования дают противоречивую информацию о том, существует ли корреляция между тяжестью митохондриального заболевания и уровнем депрессии, тревожности и сонливости.

 

Anglin et al. (2012) [4] описали 12 пациентов (взрослых и старшего подросткового возраста) с психиатрическими симптомами в анамнезе, у которых в более позднем возрасте было диагностировано митохондриальное заболевание. Возраст диагностирования психического расстройства варьировался от 15 до 53 лет, а диагноз митохондриального заболевания был поставлен спустя 1 год – 29 лет. Кроме того, у 2 пациентов обнаружили новые мутации митохондриальной ДНК. Все пациенты соответствовали критериям большого депрессивного расстройства, у 2 было биполярное расстройство. Кроме того, 7 пациентов также соответствовали критериям тревожного расстройства, а у 4 других наблюдался психоз. Из 12 описанных пациентов 11 соответствовали критериям резистентного психического заболевания; у 3 из 12 во время приема психотропных препаратов усиливались симптомы.

 

Morava et al. (2010) [5] показали, что у подростков с первичным нарушением окислительного фосфорилирования чаще наблюдалось депрессивное поведение. Напротив, частота тревожно-депрессивного поведения не отличалась от контрольной группы. Также у пациентов часто отмечались мышечная слабость и задержка двигательного развития. Биохимические анализы выявили у 9 из 18 пациентов значительное снижение активности одного или нескольких ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования.

 

Болезни аминокислотного обмена

 

При болезнях аминокислотного обмена из-за недостаточности ферментов, участвующих в обмене аминокислот, происходит накопление токсичных соединений в организме, отчего часто страдают почки, печень и мозг.

 

Фенилкетонурия

 

Фенилкетонурия – нарушение метаболизма фенилаланина, характеризующееся дефицитом фенилаланингидроксилазы, фермента, участвующего в превращении фенилаланина в тирозин. Считается, что фенилкетонурия приводит к сбою в работе нейротрансмиттеров, синтезе белка и метаболизме холестерина, окислительному стрессу, миелинизации и в конечном счете к повреждению мозга.

 

Фенилкетонурия. Психиатрические проявления

 

У большинства пациентов, демонстрирующих нервно-психические симптомы во взрослом возрасте, в детстве наблюдается задержка умственного развития или судороги. Кроме того, представлены случаи повышенной тревожности, депрессии, психоза и дефицита внимания при фенилкетонурии. Эти психиатрические симптомы описаны в 6 исследовательских работах с участием 182 пациентов, у которых фенилкетонурия была диагностирована во взрослом возрасте или в детстве и которые перестали придерживаться диеты с низким содержанием фенилаланина. Интересно, что нервно-психические симптомы также были описаны у пациентов с фенилкетонурией, которые после неонатального скрининга придерживались диеты в течение нескольких лет. После возвращения к диете с низким содержанием фенилаланина у большинства пациентов наблюдалось ослабление или даже полное исчезновение нервно-психических симптомов. Психические расстройства чаще выявлялись у пациентов с более низким IQ или более низким уровнем образования. У пациентов с фенилкетонурией, сочетающейся с психическим расстройством, IQ значительно ниже, чем у пациентов с фенилкетонурией, но без психического расстройства.

 

Ris et al. (1997) [6] исследовали 25 взрослых пациентов с фенилкетонурией (только 10 из них придерживались диеты) и 15 сиблингов без фенилкетонурии. Существенной разницы в психосоциальных показателях не было, но у пациентов с фенилкетонурией отмечались более сильные психиатрические симптомы (по шкалам «обсессивность», «компульсивность», «психотизм» и «межличностная чувствительность»). Кроме того, психиатрические симптомы сильно коррелировали с интеллектуальным и нейропсихологическим функционированием, особенно с исполнительными функциями. Наконец, как и в других исследованиях, у пациентов с фенилкетонурией IQ оказался значительно ниже, чем в контрольной группе. 

 

У пациентов с фенилкетонурией интернализированные расстройства наблюдаются чаще, чем экстернализированные. Самые частые диагнозы – депрессия, тревожность и расстройство личности.

 

Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы

 

При недостаточности 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы нарушается синтез тетрагидробиоптерина (BH4) и, как следствие, метаболизм фенилаланина, что приводит к дезорганизации работы нейротрансмиттеров и развитию нейроонтогенетических расстройств.

 

См. «Роль дефицита BH4 в патогенезе шизофрении». 

 

Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы. Психиатрические проявления

 

Психиатрические проявления – тревожность, депрессия и умственная отсталость. В единственной статье, посвященной этой проблеме [7], приводятся примеры 3 пациентов с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, которым диагноз поставили в возрасте 28 лет, 31 года и 32 лет, хотя у всех пациентов гиперфенилаланинемия обнаружилась во время неонатального скрининга. Всем 3 пациентам было диагностировано тревожное расстройство. Кроме того, 2 пациента имели проблемы со сном, у одного было диагностировано депрессивное расстройство, а у другого – СДВГ и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). У 2 из 3 пациентов наблюдалась легкая умственная отсталость. Наконец, у одного пациента было диагностировано двигательное расстройство, а у другого были судороги.

 

Гистидинемия

 

Гистидинемия – заболевание, характеризующееся недостаточностью фермента гистидазы, участвующей в расщеплении аминокислоты гистидина. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гистидина в крови и повышению уровня гистидина в моче. Хотя гистидинемия в настоящее время считается доброкачественным заболеванием, специфические события в неонатальном периоде, такие как гипоксия, в сочетании с повышенным уровнем гистидина могут привести к возникновению нервно-психических симптомов.

 

Гистидинемия. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям гистидинемии относятся галлюцинации и бред, описанные в исследовании с участием 24 взрослых пациентов с шизофренией [8]. Шесть пациентов с шизофренией были идентифицированы как гетерозиготные по гистидинемии. Хотя эти пациенты не страдали от гистидинемии, у них наблюдалась более высокая и продолжительная экскреция гистидина в крови и моче по сравнению с негетерозиготными пациентами с шизофренией и контрольной группой. Возможно, существует связь между шизофренией и гетерозиготностью по гистидинемии, хотя статистически значимой корреляции между клиническими переменными и гетерозиготностью не выявлено.

 

Гомоцистинурия

 

Гомоцистинурия – нарушение метаболизма метионина, характеризующееся недостаточностью цистатионин-бета-синтазы, фермента, участвующего в превращении гомоцистеина в цистатионин. Повышенный уровень гомоцистеина в крови увеличивает риск сосудистых, мышечных или скелетных аномалий, нарушений в работе центральной нервной системы и возникновения психиатрических симптомов.

 

Гомоцистинурия. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям гомоцистинурии относятся депрессия, поведенческие отклонения, включая агрессию, и изменения личности. Abbott et al. (1987) [9] обследовали 63 пациента с гомоцистинурией. У 51% имелся психиатрический диагноз, поставленный в среднем в возрасте 19 лет. Чаще всего это было большое депрессивное расстройство, расстройство поведения и личности, ОКР. У 48 пациентов (76%) был пониженный IQ. Поведенческие и обсессивно-компульсивные расстройства чаще наблюдались у пациентов с низким IQ (IQ < 80), в то время как депрессивные – у пациентов с более высоким IQ (IQ > 80). Расстройство личности наблюдалось в равной степени у пациентов с низким и высоким IQ. Поведенческие и обсессивно-компульсивные расстройства чаще наблюдались у пациентов, которые не реагировали на прием витамина В6 и фолиевой кислоты, при этом отмечалась разница в показателях IQ между пациентами, отвечавшими на прием пищевых добавок, и теми, кто не отвечал на прием добавок. Кроме того, наблюдалась статистически значимая разница в психических расстройствах между пациентами с высоким IQ, ответившими на прием добавок, и пациентами с высоким IQ, не ответившими на прием добавок. Авторы исследования пришли к выводу, что наблюдаемые различия в психических расстройствах и интеллекте между теми, кто реагировал, и теми, кто не реагировал на лечение витамином В6, подтверждают гипотезу о существовании двух типов гомоцистинурии, вызванных различными мутациями.

 

Нарушения обмена витамина B12 (кобаламина)

 

Нарушение метаболизма кобаламина характеризуется мутацией в гене MMACHC, который необходим для превращения кобаламина в метилкобаламин и аденозилкобаламин (активные формы витамина В12). Вследствие этой мутации активные формы витамина В12 не могут перерабатываться в цитозоле, что приводит к внутриклеточному дефициту витамина В12. Соответственно, это расстройство характеризуется метилмалоновой ацидемией с гомоцистинурией. Большинству (± 90%) пациентов диагноз ставится в младенческом возрасте – из-за трудностей с кормлением, вялости, задержки развития, умственной отсталости и анемии. При позднем начале заболевания обычно имеют место нервно-психические проявления, но не гематологические симптомы.

 

Нарушения обмена витамина B12. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям относятся психоз и тревожность. Roze et al. (2003) [10] описали дефицит кобаламина у двух пациентов 16 и 24 лет, проявляющийся широким спектром когнитивных нарушений и неврологических и психозоподобных симптомов, включая зрительные и слуховые галлюцинации. Wang et al. (2018) [11] обнаружили когнитивные нарушения у 3 из 8 пациентов с дефицитом кобаламина. Кроме того, у 4 из 8 пациентов наблюдались психические расстройства.

 

Нарушения обмена мочевины

 

Нарушения обмена мочевины представляют собой группу НБОВ, возникающих в результате дисфункции любого из 6 ферментов или 2 транспортных белков (транспортеров цикла мочевины), участвующих в биосинтезе мочевины. Следствие дисфункции или дефекта одного из этих ферментов – накопление аммиака. Высокие концентрации аммиака могут привести к изменениям мозгового кровотока и метаболизма, нарушениям нейротрансмиссии, повреждению мозга. У пациентов с нарушением цикла мочевины наблюдались ухудшение когнитивных функций, внимания и исполнительной функции, проблемы с обучением, расстройства сна и психозы.

 

Дефицит орнитинтранскарбамилазы

 

Дефицит орнитинтранскарбамилазы характеризуется полной или частичной недостаточностью фермента орнитинтранскарбамилазы. Вследствие этой недостаточности в крови накапливается аммиак. В то время как полная делеция часто приводит к тяжелой форме с неонатальным началом, мутация, обусловливающая частичный дефицит фермента, часто приводит к позднему развитию заболевания. Психиатрические симптомы в основном присутствуют при позднем развитии заболевания.

 

Дефицит орнитинтранскарбамилазы. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям дефицита орнитинтранскарбамилазы относятся галлюцинации, спутанность сознания и повышенная раздражительность. Описаны случаи позднего начала заболевания у взрослых пациентов с такими симптомами: спутанность сознания, повышенная раздражительность, сонливость, галлюцинации, головная боль, рвота, невнятная речь, судороги, потеря сознания. Данным пациентам сначала ставился неправильный диагноз (например, депрессия, инфекционное заболевание, отравление). После постановки диагноза «гипераммониемическая энцефалопатия» начиналось лечение, которое в 3 из 5 случаев нормализовало уровень аммиака, не повлияв на клинические проявления; все пациенты оставались без сознания и умерли.

 

Лизосомные болезни накопления

 

Лизосомные болезни накопления часто вызываются мутациями в генах, которые кодируют лизосомальный фермент, приводящими к снижению или отсутствию этих лизосомальных ферментов и накоплению нерасщепленных субстратов в эндосомальных и лизосомальных компартментах.

 

Болезнь Ниманна – Пика типа C

 

Болезнь Ниманна – Пика С представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся мутацией в гене NPC1 или NPC2. Мутация в одном из этих генов приводит к накоплению неэтерифицированного холестерина и ганглиозидов GM2 и GM3 в печени, селезенке и головном мозге. Психиатрические симптомы в основном присутствуют у пациентов с поздним началом заболевания.

 

Болезнь Ниманна – Пика типа C. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям болезни Ниманна – Пика С с поздним началом относятся психоз, мания, агрессия и сексуальная расторможенность. Кроме того, у пациентов обычно наблюдаются когнитивные нарушения. В 6 исследованиях с участием 38 пациентов описаны психозы с галлюцинациями, депрессия, тревожность, симптомы, связанные с настроением и аутизмом, нарушение контроля импульсов и когнитивные нарушения.

 

Bauer et al. (2013) [12] провели генетическое скрининговое исследование 256 пациентов с психотическим расстройством. У 3 пациентов была диагностирована болезнь Ниманна – Пика, и у всех из них наблюдались психозы, дефицит внимания и ухудшение памяти. Кроме того, все пациенты демонстрировали неврологические симптомы, характерные для болезни Ниманна – Пика C.

 

Аналогичное наблюдение сделали Koens et al. (2016) [13], описавшие 7 пациентов с болезнью Ниманна – Пика C. Двум пациентам был поставлен диагноз психотического расстройства. Все пациенты демонстрировали ухудшение рабочей памяти, внимания, беглости речи и усвоения вербальной информации.

 

Maubert et al. (2016) [14] описали 22 пациента с болезнью Ниманна – Пика C. У 19 из них отмечались психиатрические симптомы и поведенческие проблемы, в т. ч. слуховые и зрительные галлюцинации, бред, ажитация, агрессия, импульсивность, проблемы со сном, апатия и психомоторные нарушения. Однако только у 11 (50%) из этих 22 пациентов было установлено наличие психического расстройства. В большинстве случаев это была шизофрения или депрессия (50% и 33% соответственно). У 45% пациентов неврологические симптомы проявлялись раньше психиатрических, у 27% пациентов неврологические симптомы проявлялись после изолированных психиатрических, а у 9% пациентов психиатрические и неврологические симптомы проявлялись одновременно. У остальных пациентов порядок появления  психиатрических и неврологических симптомов описан не был. 

 

Болезнь Тея – Сакса

 

Болезнь Тея – Сакса – лизосомное нарушение накопления, характеризующееся дефицитом гексозаминидазы А, фермента, участвующего в расщеплении ганглиозидов GM2. Ганглиозиды – это гликосфинголипиды, которые в большом количестве содержатся в центральной нервной системе. Недостаточность фермента приводит к накоплению ганглиозидов GM2 в головном мозге и нервных клетках.

 

Болезнь Тея – Сакса. Психиатрические проявления

 

Психиатрические проявления – галлюцинации, параноидальный бред, рекуррентная депрессия и ажитация. Известна одна-единственная публикация, посвященная психиатрическим симптомам у пациентов с поздним началом болезни Тея – Сакса. Rozenberg et al. (2006) [15] описали 4 случая с галлюцинациями, депрессией и тревожностью. Трое из этих пациентов являлись сиблингами. У 2 пациентов были психоз, галлюцинации и тревожность. Один пациент в основном испытывал депрессивные симптомы и покончил с собой в возрасте 24 лет. У всех 4 пациентов в детстве наблюдались нарушения речи, а у 2 из 4 пациентов также наблюдалась неустойчивая походка. В течение более чем 10 лет пациентам ставился неверный диагноз, пока после обследования у невролога и после того, как было отмечено снижение активности гексозаминидазы А и проведен молекулярный анализ, 3 пациентам не диагностировали болезнь Тея – Сакса. Четвертый пациент получил диагноз после того, как оба родителя были идентифицированы как носители генов G269S и InsTATC1278.

 

Мукополисахаридозы

 

Мукополисахаридозы – это нескольких лизосомных нарушений накопления, характеризующихся недостаточностью или неправильной работой ферментов, которые участвуют в расщеплении гликозаминогликанов. Из-за недостаточности или неправильной работы ферментов происходит накопление мукополисахаридов или гликозаминогликанов в организме.

 

Мукополисахаридозы. Психиатрические проявления

 

Valstar et al. (2010) [16] описали психиатрические проявления мукополисахаридоза типа IIIB (синдром Санфилиппо). У 49 пациентов были выявлены поведенческие проблемы, такие как беспокойство, агрессивное и деструктивное поведение, в т. ч. приступы гнева и эмоциональные вспышки в детстве. Кроме того, у 33 пациентов (63%) отмечались нарушения сна. У большинства из этих пациентов в детстве наблюдалась задержка развития.

 

Болезнь Фабри

 

Болезнь Фабри представляет собой лизосомное нарушение накопления, которое характеризуется недостаточностью альфа-галактозидазы А, фермента, участвующего в расщеплении альфа-1,4-галактозидной части гликолипидов и гликопротеинов. Следствие недостаточности фермента – накопление глоботриаозилцерамида в большинстве типов клеток организма. На данный момент все еще неясно, как именно это накопление приводит к повреждению клеток и тканей.

 

Болезнь Фабри. Психиатрические проявления

 

Психиатрические проявления болезни Фабри – депрессия, тревожность и преднамеренное самоповреждение – описаны в 3 исследованиях с участием 102 пациентов.

 

Болезнь Гоше

 

Болезнь Гоше – лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью фермента бета-глюкоцереброзидазы. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению глюкозилцерамида в макрофагах. Как следствие, образуются «клетки Гоше» – увеличенные клетки с исчерченной цитоплазмой. Данные клетки в основном находятся в печени, селезенке и костном мозге.

 

Болезнь Гоше. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям относятся депрессия, шизофреноподобное поведение и когнитивные нарушения. В 3 исследовательских работах описаны психиатрические проявления у 63 взрослых пациентов с болезнью Гоше. Packman et al. (2006) [17] описали 28 пациентов с болезнью Гоше, которые набрали много баллов по шкалам депрессии, шизофрении и истерии Миннесотского многоаспектного личностного опросника; 39% этих пациентов получили диагноз болезни Гоше в возрасте от 21 года до 50 лет, и только 3,6% пациентов сообщили о соматических проявлениях болезни Гоше. В других исследованиях пациенты с болезнью Гоше тоже набирали больше баллов по шкале депрессии по сравнению с гетерозиготными носителями и контрольной группой.

 

Метахроматическая лейкодистрофия

 

Метахроматическая лейкодистрофия представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью арилсульфатазы А. Дефицит этого фермента приводит к накоплению 3-О-сульфогалактозилцерамида в центральной и периферической нервной системе и к тяжелой демиелинизации.

 

Описаны три подтипа метахроматической лейкодистрофии: поздняя инфантильная форма, ювенильная форма и взрослая форма. Каждая характеризуется особенным набором симптомов, возрастом начала и тяжестью заболевания. При взрослой форме наблюдаются психиатрические проявления и прогрессирующее ухудшение психики.

 

Метахроматическая лейкодистрофия. Психиатрические проявления

 

Психиатрические проявления взрослой формы метахроматической лейкодистрофии – шизофреноподобное поведение, депрессия, поведенческие аномалии и умственная отсталость. Психиатрические проявления описаны в 3 исследованиях с участием 16 пациентов. Baumann et al. (2002) [18] представили 12 случаев взрослой формы метахроматической лейкодистрофии. У 6 пациентов наблюдались в основном психиатрические симптомы, включая галлюцинации и дезорганизованное поведение без каких-либо неврологических признаков или двигательных нарушений. У 1 из этих 6 пациентов слуховые галлюцинации сопровождались расторможенностью, нарушением памяти и компульсивной ложью. У 6 других пациентов также наблюдались расторможенность, нарушение памяти и компульсивная ложь. После психиатрического обследования всем этим пациентам был поставлен диагноз шизофрении.

 

Альфа-маннозидоз

 

Альфа-маннозидоз – это лизосомное нарушение накопления, характеризующееся дефицитом альфа-маннозидазы, фермента, который играет важную роль в расщеплении олигосахаридов. Вследствие этого дефицита олигосахариды накапливаются в лизосомах, что может привести к легким или тяжелым клиническим проявлениям.

 

Альфа-маннозидоз. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям альфа-маннозидоза относятся психоз, депрессия, поведенческие проблемы и умственная отсталость. Malm et al. (2005) [20] описали пациентов с альфа-маннозидозом, депрессией, психозом, тревожностью и нарушениями сна. У большинства  психиатрические симптомы появились в подростковом возрасте, хотя у одного пациента – в возрасте 32 лет. Malm et al. (2014) [21] наблюдали умственную отсталость у 109 из 114 пациентов с альфа-маннозидозом, а психоз, поведенческие проблемы, спутанность сознания, депрессию и тревожность – у 26 из 57. В большинстве случаев умственная отсталость наблюдалась в детском возрасте, однако у некоторых пациентов она не проявлялась до подросткового или взрослого возраста. Что касается поведенческих проблем и психозов, то их начало обычно приходилось на подростковый возраст, хотя у около 20% таких пациентов симптомы возникали уже в детстве.

 

Церебросухожильный ксантоматоз

 

Церебросухожильный ксантоматоз представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью митохондриального фермента стерол-27-гидроксилазы, которая участвует в превращении холестерина в хенодезоксихолевую кислоту. Дефицит этого фермента приводит к накоплению холестерина в мембранах клеток.

 

Церебросухожильный ксантоматоз. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям относятся РАС и когнитивные нарушения.  Stelten et al. (2018a) [22] описали 77 пациентов, в т. ч. 9 детей и одного взрослого, которым психиатр диагностировал РАС. Однако не все из этих пациентов прошли психиатрическое собеседование. У 9 из этих 10 пациентов диагноз РАС предшествовал диагнозу церебросухожильного ксантоматоза. Ни у одного из этих пациентов не было неврологических симптомов на момент постановки диагноза РАС. Однако в медицинских картах всех пациентов описывалась умственная отсталость и диарея. Авторы исследования предположили, что РАС может быть ранним индикатором церебросухожильного ксантоматоза, а в тех случаях, когда РАС сопровождается когнитивными нарушениями, диареей и/или ювенильной катарактой, следует рассмотреть возможность генетического скрининга.

 

Порфирия

 

Порфирия – группа относительно хорошо изученных расстройств, характеризующихся нарушением биосинтеза гема. Болезнь связана с тревожностью и психотическими симптомами. Психиатрические симптомы в основном возникают при острой перемежающейся порфирии. При острой перемежающейся порфирии снижены уровни триптофан-2,3-диоксигеназы и индоламин-2,3-диоксигеназы, ферментов, участвующих в образования кинуренина.

 

Порфирия. Психиатрические проявления

 

Существует сильная связь между порфирией и психическими расстройствами. Когда пациентов с порфирией осматривает психиатр, часто диагностируется тревожное расстройство, психоз, шизофрения, психоз, вызванный наркотиками, биполярное расстройство, депрессия или конверсионное расстройство. Нередко к врачу долго не обращаются (6 и более лет) – пока не появятся неврологические признаки острой перемежающейся порфирии.

 

Опубликованы 4 исследования с участием 1 232 пациентов. Cederlof et al. (2015) [23] показали наличие сильной связи между острой перемежающейся порфирией и шизофренией, а также биполярным расстройством. У пациентов с острой перемежающейся порфирией риск развития шизофрении и биполярного расстройства в 4 раза выше, чем в здоровой популяции. Интересно, что у родственников пациентов, по-видимому, риск развития этих психических расстройств повышен в 2 раза, хотя ни у кого из родственников не была диагностирована острая перемежающаяся порфирия. Предполагается общность (плейотропия) генетических механизмов, участвующих в патофизиологии острой перемежающейся порфирии, с одной стороны, и шизофрении и биполярного расстройства – с другой. Возможно, скрытые мутации при острой перемежающейся порфирии ответственны за психиатрические симптомы у родственников первой степени. Механизм синтеза кинуренина связан с шизофренией и, может быть, вместе с плейотропными эффектами гена порфобилиноген-дезаминазы (отвечающего за превращение порфобилиногена в гидроксиметилбилан при образовании гема), этим частично объясняется связь острой перемежающейся порфирии и психотических симптомов.

 

С другой стороны, есть исследования, подтверждающие корреляцию острой перемежающейся порфирии с тревожными расстройствами, но не с симптомами шизофрении и биполярного расстройства. Более ранние исследования показывают, что для острой перемежающейся порфирии характерны генерализованная тревожность и депрессия, но более современные работы свидетельствуют, что симптомы шизофрении и биполярного расстройства встречаются тоже достаточно часто.

 

Болезнь Вильсона

 

Болезнь Вильсона – нарушение накопления металлов, характеризующееся недостаточностью транспортера меди; эта недостаточность приводит к накоплению меди в крови. Отложение меди в таких органах, как печень и мозг, становится причиной поражения головного мозга и появления психиатрических симптомов. Различают печеночную и неврологическую болезнь Вильсона. При печеночной болезни Вильсона отложения затрагивают только печень, соответственно, развивается в основном печеночная метаболическая симптоматика, тогда как при неврологической болезни Вильсона отложения обнаруживаются в нескольких органах, включая головной мозг. Психиатрические проявления, такие как депрессия, психотические симптомы и изменения личности, чаще наблюдаются у пациентов с неврологической болезнью Вильсона.

 

Болезнь Вильсона. Психиатрические проявления

 

К психиатрическим проявлениям болезни Вильсона относятся изменения в поведении, повышенная раздражительность, расторможенность, обсессии, агрессивное поведение и ухудшение функционирования в школе или на работе. Эти психиатрические проявления описаны в 19 работах с участием 1 668 пациентов. Неврологические симптомы включают дистонические позы, постуральный тремор и тремор действия. У тремора высокая амплитуда и низкая частота. Также наблюдаются симптомы паркинсонизма с ригидностью, акинезией и гипотонусной дисфонией.

 

Депрессивные симптомы встречаются чаще, чем шизофреноподобные или психоз. Связь между болезнью Вильсона и сопутствующими биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством дает основание для гипотезы, согласно которой нарушения обмена металлов, включая метаболизм меди и цинка, иногда могут быть вовлечены в этиологию указанных психических расстройств. Правда, описанные симптомы, похожие на депрессию и психоз, могут быть оценены неадекватно, поскольку многие наблюдения сделаны непсихиатрами с помощью нестандартизированных методов.

 

Обнаружена разница между мужчинами и женщинами в распространенности печеночной и неврологической болезни Вильсона. Хотя у обоих полов преобладает нервно-психический вариант болезни, печеночный вариант чаще встречается у женщин. Кроме того, движение от печеночного к нервно-психическому варианту у женщин начинается в среднем на 2 года позже, чем у мужчин. Также у мужчин чаще наблюдается атрофия мозжечка и коры головного мозга, а поражения в бледном шаре обширнее у женщин. Исследователи предположили, что это объясняется половыми различиями в метаболизме эстрогена и металлов. Однако точный механизм еще предстоит выяснить.

 

Биохимические маркеры, такие как уровни меди и церулоплазмина, сопоставимы при печеночном и неврологическом варианте болезни Вильсона. Кольца Кайзера – Флейшера часто наблюдаются только у пациентов с психотическими симптомами и изменениями личности. Следовательно, наличие колец Кайзера – Флейшера предполагает, что отложения меди распространились по всему телу и у пациента неврологическая форма болезни Вильсона.

 

Из-за того, что у пациентов часто изначально присутствуют психиатрические симптомы, и из-за того, что у психиатров нет опыта работы с болезнью Вильсона, ее диагностика может задерживаться на срок от 1 года до 5 лет. От 14 до 20% пациентов до постановки диагноза «болезнь Вильсона» наблюдаются у психиатра.

 

Симптомы и/или состояния, которые присутствуют в большинстве описаний НБОВ, и по наличию которых психиатр может предположить, что в основе психического состояния пациента лежит НБОВ

  • нетипичные психотические симптомы:

зрительные галлюцинации, спутанность сознания, острое начало, резистентность к лечению, необычные или тяжелые побочные эффекты психотропного препарата;

  • нетипичная депрессия с психотическими симптомами:

зрительные галлюцинации, спутанность сознания, острое начало, резистентность к лечению, необычные или тяжелые побочные эффекты психотропного препарата;

  • сильное и/или прогрессирующее снижение когнитивных функций;
  • двигательные симптомы:

тремор, непроизвольные движения, непроизвольные мышечные сокращения или спазмы;

  • умственная отсталость;
  • желудочно-кишечные и абдоминальные симптомы:

рвота, диарея, (острая) боль в животе;

  • непереносимость физических нагрузок: 

необычные или сильные мышечные спазмы, усталость и/или болезненность, тошнота и/или рвота после физической нагрузки, быстрая потеря дыхания и/или недостаточная частота сердечных сокращений во время упражнений;

  • другие симптомы/состояния:

вертикальный надъядерный паралич взора, кольца Кайзера – Флейшера.

 

Диагностический скрининг для психиатра

 

  1. Если у пациента нетипичные психотические симптомы; нетипичные депрессивные симптомы; нетипичные симптомы тревожности:
  • сбор информации о НБОВ у родственников; анамнез соматических заболеваний; сбор информации о результатах проводившихся в прошлом эндоскопий, КТ, лапароскопий, УЗИ и хирургических операций;
  • неврологические и двигательные симптомы: непроизвольные мышечные сокращения; психомоторная заторможенность; дистония; тремор; миоклония или миопатия; паркинсонизм; дизартрия; гипотония; вертикальный надъядерный паралич взора;
  • физический осмотр: перкуссия, пальпация и аускультация печени; кожные аномалии (ксантома); глазные аномалии (кольца Кайзера – Флейшера, катаракта и другие аномалии);
  • анализ крови: общий анализ крови; печеночные ферменты; аммиак и мочевина.
  1. Если набирается как минимум 2 признака НБОВ, нужно направить пациента к неврологу или терапевту и провести дополнительные исследования:
  • анализ крови: церулоплазмин; гомоцистеин; порфобилиноген;
  • МРТ: атрофия мозга; гиперденсивность и гиподенсивность;
  • УЗИ: гепатомегалия; спленомегалия;
  • генетический скрининг: секвенирование нового поколения.

 

Ссылки:

 

  1. A. Kuiper, S. Grunewald, E. Murphy, M.A. Coenen, H. Eggink, R. Zutt, et al. Movement disorders and nonmotor neuropsychological symptoms in children and adults with classical galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 42 (3) (2019), pp. 451-458.
  2. P. Kaufmann, K. Engelstad, Y. Wei, R. Kulikova, M. Oskoui, V. Battista, et al. Protean phenotypic features of the A3243G mitochondrial DNA mutation. Arch. Neurol., 66 (1) (2009), pp. 85-91.
  3. M. Mancuso, G. Ricci, A. Choub, M. Filosto, S. DiMauro, G. Davidzon, et al. Autosomal dominant psychiatric disorders and mitochondrial DNA multiple deletions: report of a family. J. Affect. Disord., 106 (1–2) (2008), pp. 173-177.
  4. R.E. Anglin, M.A. Tarnopolsky, M.F. Mazurek, P.I. Rosebush. The psychiatric presentation of mitochondrial disorders in adults. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 24 (4) (2012), pp. 394-409.
  5. E. Morava, T. Gardeitchik, T. Kozicz, L. de Boer, S. Koene, M.C. de Vries, et al. Depressive behaviour in children diagnosed with a mitochondrial disorder. Mitochondrion, 10 (5) (2010), pp. 528-533.
  6. M.D. Ris, A.M. Weber, M.M. Hunt, H.K. Berry, S.E. Williams, N. Leslie. Adult psychosocial outcome in early-treated phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis.: Off. J. Soc. Study Inborn Errors Metab., 20 (4) (1997), pp. 499-508.
  7. F. Manti, F. Nardecchia, G. Banderali, A. Burlina, C. Carducci, M.A. Donati, et al. Long-term clinical outcome of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase-deficient patients. Mol. Genet. Metab., 131 (1–2) (2020), pp. 155-162.
  8. A. Lucca, M. Catalano, R. Valsasina, C. Fara, E. Smeraldi. Biochemical investigation of histidinemia in schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, 27 (1) (1990), pp. 69-75.
  9. M.H. Abbott, S.E. Folstein, H. Abbey, R.E. Pyeritz. Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness. Am. J. Med. Genet., 26 (4) (1987), pp. 959-969.
  10. E. Roze, D. Gervais, S. Demeret, H. Ogier de Baulny, J. Zittoun, J.F. Benoist, et al. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease. Arch. Neurol., 60 (10) (2003), pp. 1457-1462.
  11. S.J. Wang, C.Z. Yan, Y.M. Liu, Y.Y. Zhao. Late-onset cobalamin C deficiency Chinese sibling patients with neuropsychiatric presentations. Metab. Brain Dis., 33 (3) (2018), pp. 829-835.
  12. P. Bauer, D.J. Balding, H.H. Klunemann, D.E. Linden, D.S. Ory, M. Pineda, et al. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study. Hum. Mol. Genet., 22 (21) (2013), pp. 4349-4356.
  13. L.H. Koens, A. Kuiper, M.A. Coenen, J.W. Elting, J.J. de Vries, M. Engelen, et al. Ataxia, dystonia and myoclonus in adult patients with Niemann-Pick type C. Orphanet J. Rare Dis., 11 (1) (2016), p. 121.
  14. A. Maubert, C. Hanon, F. Sedel. Psychiatric disorders in adult form of Niemann-Pick disease type C. Encephale, 42 (3) (2016), pp. 208-213.
  15. R. Rozenberg, F. Kok, M.G. Burin, M.C. Sa Miranda, C. Vasques, A.M. Henriques-Souza, et al. Diagnosis and molecular characterization of non-classic forms of Tay-Sachs disease in Brazil. J. Child Neurol., 21 (6) (2006), pp. 540-544.
  16. M.J. Valstar, H.T. Bruggenwirth, R. Olmer, R.A. Wevers, F.W. Verheijen, B.J. Poorthuis, et al. Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype. J. Inherit. Metab. Dis., 33 (6) (2010), pp. 759-767.
  17. W. Packman, T.W. Crosbie, A. Riesner, C. Fairley, S. Packman. Psychological complications of patients with Gaucher disease. J. Inherit. Metab. Dis., 29 (1) (2006), pp. 99-105.
  18. N. Baumann, J.C. Turpin, M. Lefevre, B. Colsch. Motor and psycho-cognitive clinical types in adult metachromatic leukodystrophy: genotype/phenotype relationships? J. Physiol., 96 (3–4) (2002), pp. 301-306.
  19. H.G. Kumperscak, E. Paschke, P. Gradisnik, J. Vidmar, S.U. Bradac. Adult metachromatic leukodystrophy: disorganized schizophrenia-like symptoms and postpartum depression in 2 sisters. J. Psychiatry Neurosci., 30 (1) (2005), pp. 33-36.
  20. D. Malm, J. Pantel, O.M. Linaker. Psychiatric symptoms in alpha-mannosidosis. J. Intellect. Disabil. Res., 49 (11) (2005), pp. 865-871.
  21. D. Malm, H.M. Riise Stensland, O. Edvardsen, O. Nilssen. The natural course and complications of alpha-mannosidosis–a retrospective and descriptive study. J. Inherit. Metab. Dis., 37 (1) (2014), pp. 79-82.
  22. B.M.L. Stelten, O. Bonnot, H.H. Huidekoper, F.J. van Spronsen, P.M. van Hasselt, L.A.J. Kluijtmans, et al. Autism spectrum disorder: an early and frequent feature in cerebrotendinous xanthomatosis. J. Inherit. Metab. Dis., 41 (4) (2018), pp. 641-646.
  23. M. Cederlof, S.E. Bergen, H. Larsson, M. Landen, P. Lichtenstein. Acute intermittent porphyria: comorbidity and shared familial risks with schizophrenia and bipolar disorder in Sweden. Br. J. Psychiatry.: J. Ment. Sci., 207 (6) (2015), pp. 556-557.

 

Автор перевода: Филиппов Д. С.

 

Редактура: Явлюхина Н. Н.

 

Источник: van de Burgt N, van Doesum W, Grevink M, van Niele S, de Koning T, Leibold N, et al. Psychiatric manifestations of inborn errors of metabolism: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2022 Nov 25;144:104970.