Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

 

Данный алгоритм предназначен для лечения Генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диагностированного в соответствии с критериями DSM-5. Основная проблема пациентов с ГТР – хроническое чрезмерное беспокойство, проявляющееся в разных обстоятельствах. Если тревожность ограничивается беспокойством, связанным с другим психическим расстройством (например, беспокойство по поводу негативной оценки при социальном тревожном расстройстве), диагноз ГТР не подходит.

 

Примите во внимание коморбидные состояния

 

Сопутствующие факторы нужно оценивать перед началом лечения и каждый раз перед переходом на следующий этап лечения.

 

Нарушения сна

 

• Некоторые типы лечения могут привести к ухудшению сна или бессоннице (например, СИОЗС и СИОЗСиН).
• Препараты с более выраженными седативными свойствами (например, гидроксизин и прегабалин) могут действовать лучше, чем СИОЗС и СИОЗСиН.
• Агонисты ГАМК могут вызвать эффект рикошета на следующую ночь после отмены.

 

Пожилой возраст

 

• Все типы лечения ГТР в пожилом возрасте связаны с повышенными рисками.
• Назначьте сертралин или эсциталопрам, но помните о рисках нарушения походки, желудочно-кишечного кровотечения, потери костной массы и гипонатриемии.
• Венлафаксин эффективен, но может повышать риск проблем с артериальным давлением.
• Прегабалин эффективен, но рекомендуется соблюдать осторожность при сонливости и головокружении; возможны падения и переломы.
• Бензодиазепины не рекомендованы. Бензодиазепины могут быть причиной падений, снижения дыхательной активности, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, а также производить усиленный седативный эффект.
• У кветиапина есть метаболические риски, а также риск удлинения интервала QTc.

 

Нейропатическая боль

 

• Прегабалин предпочтительнее СИОЗС.

 

Детородный период и беременность

 

• Не назначайте бензодиазепины.
• Пароксетин и флуоксетин связаны с повышенным риском аномалий развития плода. 
• СИОЗС и СИОЗСиН связаны с риском пренатальных и постнатальных осложнений.

 

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ

 

• У 15 % пациентов с ГТР есть коморбидные расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ.
• Не назначайте бензодиазепины и прегабалин.

 

Депрессия

 

• ГТР и депрессия могут развиваться одновременно.
• Тяжелая депрессия с коморбидной тревожностью отвечает на антидепрессанты хуже, чем депрессия без тревожности.
• Используйте СИОЗС (препараты второй линии – СИОЗСиН), которые лечат одновременно депрессию и тревожность. При необходимости назначьте дополнительное лечение ГТР.

 

Биполярная депрессия

 

• При биполярной депрессии ГТР встречается чаще, чем при униполярной депрессии.
• Антидепрессанты, включая СИОЗС, обычно не рекомендуются, особенно при быстрой смене фаз в рамках смешанного эпизода – эффективность сомнительна, а риск смены фаз значителен.
• Для лечения депрессии рекомендуются литий, ламотриджин, луразидон.
• Для лечения ГТР рекомендуются прегабалин, гидроксизин, бензодиазепины.

 

Биполярная мания

 

• У пациентов с манией и ГТР ответ на литий и антиконвульсанты может быть ослаблен.
• Не назначайте антидепрессанты.
• Кветиапин – подходящий препарат в такой ситуации.
• Вальпроевая кислота лучше лития при лечении мужчин с манией и ГТР, но не у женщин с детородным потенциалом по причине тератогенности.

 

ПТСР

 

• Эффективность празозина нельзя считать однозначно доказанной, но он по-прежнему остается препаратом первой линии для тех пациентов с ПТСР, кто страдает от ночных кошмаров.

 

Алгоритм лечения генерализованного тревожного расстройства

(скачать в pdf  и любоваться)

 

Пациент принимал СИОЗС?

 

• СИОЗС – препараты первой линии для лечения неосложненных случаев ГТР, правда, с некоторыми оговорками. Врач и пациент должны принимать во внимание профили побочных эффектов конкретного препарата.
• Рекомендуемые СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, сертралин.
• Не назначайте циталопрам, в особенности пожилым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, учитывая его способность увеличивать интервал QTc в дозах > 40 мг в день. Максимальная доза циталопрама для пожилых людей составляет 20 мг в день.

 

Пароксетин

 

• Из трех рекомендуемых СИОЗС наибольшее количество побочных эффектов производит пароксетин. Его антигистаминное действие, вероятно, является причиной того, что он с большей вероятностью, по сравнению с другими СИОЗС, способствует увеличению веса, запорам и производит седативный эффект (хотя он может производить активирующее действие и с такой же вероятностью ухудшать сон, как и другие препараты этой группы).
• Увеличение веса при применении эсциталопрама может быть таким же значительным, как и при применении пароксетина.
• При приеме пароксетина может проявиться большинство известных побочных эффектов сексуального характера.
• С пароксетином связан синдром отмены из-за его короткого периода полувыведения.
• Пароксетин – единственный СИОЗС, относящийся в США к препаратам тератогенного риска категории D (“Есть доказательства риска для плода, основанные на данных клинических исследований”).

 

СИОЗС

 

• Пароксетин эффективен в суточных дозах 20 мг или 40 мг.
• Эсциталопрам эффективен в суточной дозе 10 мг.
• Сертралин эффективен в суточных дозах 50-200 мг.
• Срок, необходимый для адекватного курса СИОЗС при ГТР, варьируется в зависимости от конкретного человека.
• Исследования с применением эсциталопрама показали, что если ответ наблюдается в течение 2 недель (улучшение на 20 % по шкале оценки тревожности Гамильтона, HAM-A), то прогноз ремиссии хороший. Если в течение 2 недель нет ответа, начальную дозу следует увеличить. Если в течение 4 недель нет ответа, вероятно, ответа можно не ждать. Если пациент показывает хорошую приверженность лечению и нет оснований подозревать сверхбыстрый метаболизм лекарства, то разумно считать такую длительность курса адекватной.
• При назначении СИОЗС врачам настоятельно рекомендуется обращать внимание на типичные побочные эффекты. Сексуальные побочные эффекты беспокоят многих пациентов, их трудно обсуждать, и они обычно не проходят со временем. 
• Одновременный прием СИОЗС и НПВП повышает риск кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Этот риск снижается, если пациент принимает средства, контролирующие кислотность, такие как ингибитор протонной помпы. Даже кратковременное применение СИОЗС (7-28 дней) увеличивает вероятность кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
• При длительном применении СИОЗС увеличивается риск остеопороза и переломов.
• У пациентов моложе 25 лет может усиливаться суицидальность.
• Из-за побочных эффектов и высокой частоты плацебо-ответа в исследованиях ГТР, рекомендуется проверять, связан ответ пациента с приемом СИОЗС или с неспецифическими аспектами лечения (например, реакция на плацебо). Лучший способ разобраться в этом – отказаться от приема лекарства в то время, когда пациент чувствует себя достаточно хорошо, находится под наблюдением и может получать соответствующую поддержку.
• Если польза от приема лекарства очевидна, рекомендуется поддерживающее лечение в течение года.

 

(3а) Другие варианты

 

• Если риск побочных эффектов СИОЗС, с точки зрения врача или пациента,  неприемлем, то есть несколько альтернативных вариантов лечения.
• Эффективность венлафаксина и дулоксетина при лечении ГТР близка к эффективности СИОЗС. Но из-за побочных эффектов венлафаксин отодвигается, в лучшем случае, на второй план. У него те же побочные эффекты сексуального характера, что и у СИОЗС. Кроме того, венлафаксин вызывает дозозависимую гипертензию, требующую клинического мониторинга, и вызывает проблемы с потоотделением.

 

Дулоксетин

 

• У дулоксетина, напротив, частота сексуальных побочных эффектов значительно ниже, чем у пароксетина. Влияние дулоксетина на артериальное давление сравнимо с эффектом СИОЗС. Поэтому дулоксетин можно считать препаратом первой линии. Имеет смысл отслеживать функции печени из-за риска патологий печени. Пациентам с печеночной недостаточностью дулоксетин противопоказан. К другим потенциальным проблемам, связанным с приемом дулоксетина, относится повышенное потоотделение и задержка мочи.
• Дулоксетин эффективен в суточных дозах 60-120 мг.
• Раньше других симптомов ГТР на лечение дулоксетином отвечают тревожное настроение и мышечное напряжение, а позже всех – бессонница, желудочно-кишечные и вегетативные симптомы (все, что относится к профилю побочных эффектов СИОЗСиН).
•  Наиболее частые побочные эффекты дулоксетина – тошнота, головокружение, сухость во рту, усталость, сонливость и запор.
• Несмотря на активный маркетинг, утверждающий обратное, обезболивающие эффекты дулоксетина у пациентов с депрессией не обладают клинической значимостью.

 

Буспирон

 

• Буспирон эффективен в суточной дозе 30 мг.
• Преимущества буспирона по сравнению с бензодиазепинами – отсутствие возможности злоупотребления и хороший профиль побочных эффектов.
• Буспирон обладает незначительной токсичностью при передозировке, не вызывает нарушений когнитивных или психомоторных функций и не производит сексуальных побочных эффектов.
• Эффективность буспирона как препарата для лечения ГТР не превышает эффективность венлафаксина.
• Несмотря на хороший профиль побочных эффектов, буспирон не может считаться препаратом первой линии. Тем не менее, если врачам важны побочные действия, они могут рассмотреть возможность его применения.

 

Гидроксизин

 

• Гидроксизин – это антигистаминный препарат с умеренным эффектом блокирования 5-HT2 рецепторов. Низкий потенциал злоупотребления, седативные свойства, отсутствие побочных эффектов сексуального характера и доказанная эффективность в суточной дозе 50 мг делают его возможной альтернативой СИОЗС. 
• Врачи скептически относятся к этому препарату, и к тому же известно, что он не приносит никакой пользы при таких расстройствах, как депрессия или других тревожных состояниях, которые часто сопутствуют ГТР. Тем не менее, гидроксизин обычно используется pro re nata в стационаре из-за быстрого наступления седативного эффекта (15-30 минут), периода полувыведения в три часа и продолжительности эффекта, длящегося 4-6 часов, без риска зависимости.
• Амбулаторным пациентам гидроксизин назначают в дозах от 37,5 мг до 75 мг. 
• Кокрановский обзор 2010 г., сравнивавший гидроксизин с другими анксиолитическими средствами, такими как бензодиазепины и буспирон, показал, что гидроксизин эквивалентен по переносимости и эффективности.
• В связи с риском удлинения интервала QTc и пируэтной тахикардии суточная доза не должна превышать 100 мг (50 мг у пожилых пациентов).

 

Прегабалин

 

• Прегабалин, по сравнению с СИОЗС, начинает действовать быстрее и более полезен для сна.
• В отличие от антидепрессантов, эффективность прегабалина при ГТР зависит от дозы – более эффективны дозы выше 300 мг/сут.
• В США препарат не одобрен для лечения ГТР. Документы, объясняющие доводы регулятора, не были обнародованы производителем лекарства. Можно предположить, что величина эффекта, хотя и была статистически значимой, была оценена как слишком небольшая, чтобы считать ее клинически значимой.
• При лечении пожилых пациентов следует быть осторожным, поскольку наиболее распространенные побочные эффекты прегабалина включают сонливость и головокружение, из-за чего возможны падения.
• Одна из возможных причин отказа от применения прегабалина – стоимость препарата. В таких случаях на данном этапе алгоритма и далее можно использовать  габапентин вместо прегабалина. Эта замена обоснована лишь теоретически, поскольку действие габапентина при ГТР не исследовалось. Некоторые показания габапентина совпадают с показаниями прегабалина (нейропатическая боль и судороги), и его часто используют оффлейбл в качестве анксиолитика.
• В США прегабалин является контролируемым веществом, включенным в Cписок V (“самый низкий потенциал злоупотребления; применяется в медицине; злоупотребление препаратом может привести к легкой психической или физической зависимости”).
• В России прегабалин аналогично внесен в Список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 УК РФ.
• Габапентин не является “контролируемым” (США) или “сильнодействующим” (Россия) веществом.

 

Бупропион

 

• Бупропион – антидепрессант, который врачи, как правило, не назначают пациентам с тревожными расстройствами. Учитывая доказательную базу, собранную в пользу применения бупропиона для лечения депрессии и благоприятный профиль побочных эффектов, этот препарат можно рекомендовать как средство первой линии при ГТР.
• Преимущества бупропиона уравновешиваются риском судорог, возникающим при использовании бупропиона длительного действия. Бупропион противопоказан пациентам с судорогами и расстройствами пищевого поведения в анамнезе.

 

(3b) Варианты аугментации

 

• Частичный ответ при ГТР встречается чаще, чем ремиссия.
• Аугментация рекомендуется тогда, когда частичное улучшение вызвано приемом лекарств, а не психотерапией или неспецифическими аспектами лечения. Определиться с ответом на этот вопрос трудно, но он имеет решающее значение. В качестве общего принципа можно использовать такое правило – не назначать дополнительный препарат, если есть высокая вероятность того, что частичный ответ на первое лекарство является плацебо-реакцией. Ненужная полипрагмазия увеличивает риски побочных эффектов и опасных лекарственных взаимодействий, снижает приверженность из-за сложности режима лечения и увеличивает затраты. Врачи должны оценить вероятность таких причин неполного ответа как коморбидная патология, отсутствие приверженности и фармакокинетические/фармакогенетические особенности.
• Рекомендации относительно того, какой препарат подходит для аугментации, можно дать лишь на основе слабой и неоднозначной доказательной базы.
• Есть небольшое количество исследований, говорящих об эффективности кветиапина, рисперидона и оланзапина. Учитывая высокий риск метаболических побочных эффектов, негативное влияние на инсулинорезистентность и увеличение веса при приеме оланзапина и кветиапина, эти антипсихотики второго поколения не рекомендованы в качестве аугментации на раннем этапе лечения.
• Эффективность буспирона при ГТР без депрессии сомнительна, поэтому этот препарат не рекомендуется в качестве основного варианта аугментации.
• Представляется разумным выбрать один из трех вариантов: гидроксизин, прегабалин, бензодиазепин. Гидроксизин и бензодиазепины, в отличие от прегабалина, не исследовались в качестве аугментации при лечении ГТР. Данные об эффективности аугментации бензодиазепинами при социальной тревожности косвенно поддерживают их использование в качестве аугментации при ГТР.

 

Пациент проходил второй курс СИОЗС или принимал дулоксетин?

 

• Если лечение СИОЗС не дало ответа (или частичный ответ был обусловлен эффектом плацебо или неспецифическими эффектами других методов лечения),  нужно переходить к второму этапу психофармакологического лечения ГТР.
• Если нет сомнений в приверженности пациента лечению, рассмотрены фармакокинетические/фармакогенетические влияния на биодоступность дозы, диагноз подтвержден, то представляется разумным назначить другой СИОЗС или дулоксетин. Поскольку СИОЗС не идентичны по своим спектрам рецепторной активности, возможно, что другой препарат будет иметь лучший набор эффектов.

 

(4a) Другие варианты лечения

 

• Можно рассмотреть четыре альтернативы, предложенные в узле (3a): буспирон, гидроксизин, прегабалин и бупропион.
• К этому списку могут быть добавлены другие препараты с достаточной доказательной базой, не включенные в число альтернативных препаратов первой линии из-за определенных проблем, связанных с их применением: бензодиазепины, венлафаксин, агомелатин, кава.
• Некоторые другие лекарства, включая атипичные антипсихотики и трициклические антидепрессанты, имеют доказательства эффективности, но из-за их побочных эффектов отложены до следующего этапа лечения.

 

Бензодиазепины

 

• Бензодиазепины эффективны при ГТР и, пожалуй, являются самыми назначаемыми анксиолитическими средствами. Преимущество, которое ценят пациенты, – быстрый эффект, проявляющийся вскоре после начала лечения. Однако у бензодиазепинов есть много недостатков.
• Если лечение длится нескольких месяцев, примерно у 40 % пациентов развиваются толерантность и зависимость. По этой причине их нельзя назначать пациентам с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ в анамнезе.
• Бензодиазепины ассоциируются с усиленной седацией, ухудшением памяти, нарушением психомоторной координации, приводящей к дорожно-транспортным происшествиям, и возобновлением тревожности после отмены.
• Бензодиазепины длительного действия, такие как клоназепам, могут смягчить тревожность в начале лечения СИОЗС.
• Бензодиазепины улучшают как соматические, так и психические симптомы, причем соматические симптомы представляют собой более подходящую цель для терапии бензодиазепинами.
• На данном этапе лечения бензодиазепины рекомендованы в первую очередь пациентам, у которых в анамнезе нет каких-либо расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Их можно комбинировать с СИОЗС на ранней стадии лечения (например, первые 4-8 недель), ожидая, пока СИОЗС подействует, а затем уменьшить дозу и прекратить прием.

 

Венлафаксин

 

• Венлафаксин XR (пролонгированного высвобождения) – альтернатива для нового СИОЗС на втором этапе лечения, хотя, как отмечалось выше, дулоксетин был бы лучшим выбором в классе СИОЗСиН, если его не использовали в качестве начального лечения в пункте (3).
• Эффективность венлафаксина XR не уступает СИОЗС.

 

Агомелатин

 

• Агомелатин – антидепрессант, блокирующий рецепторы серотонина 2С и стимулирующий рецепторы мелатонина. Эффективность агомелатина при лечении депрессии уступает СИОЗС. Однако есть доказательства того, что при бессоннице он может действовать лучше СИОЗС или СИОЗСиН.
• Агомелатин можно рассматривать как альтернативу СИОЗС или СИОЗСиН для пациентов, страдающих бессонницей и желающих избежать побочных эффектов сексуального характера.

 

Препараты на растительной основе, такие как кава (перец опьяняющий) и родиола розовая, в небольших исследованиях показывали эффективность при лечении ГТР.

 

Пациент принимал СИОЗСиН?

 

Если пациент прошел два курса лечения из числа рекомендованных методов лечения первой и второй линии в пунктах (3) и (4), и не принимал СИОЗСиН, на следующем этапе можно назначить СИОЗСиН или препараты, перечисленные в пункте (4a).

 

(5a) Другие варианты лечения 

 

На данном этапе лечения можно рассмотреть новый класс препаратов – антипсихотики второго поколения.

 

Кветиапин

 

В качестве монотерапии ГТР лучше всего изучен кветиапин. Как отмечалось выше, увеличение веса, инсулинорезистентность и другие метаболические побочные эффекты, а также увеличение интервала QTc – все это указывает на то, что кветиапин не должен быть ранним выбором при лечении ГТР. Ни американские, ни европейские регуляторы не одобрили кветиапин как средство для лечения ГТР. Однако кветиапин эффективен, и может рассматриваться как вариант на данном этапе алгоритма.

 

Рисперидон

 

Рисперидон эффективен как добавление к СИОЗС при лечении ГТР. Он не изучался в качестве монотерапии, но на данном этапе лечения его можно использовать как антипсихотик второй линии. У рисперидона умеренные метаболические побочные эффекты и значительные проблемы с повышением уровня пролактина, в то время как зипрасидон может повышать интервал QTc.

 

ТЦА

 

Из всех ТЦА имипрамин является единственным препаратом, который с доказанной эффективностью снижает тревожность. Учитывая множество побочных эффектов ТЦА, включая антихолинергические эффекты (например, задержка мочи), последствия блокады альфа-адренергических рецепторов (например, постуральная гипотензия), судороги, нарушение проводимости сердца, другие кардиологические проблемы и риск летального исхода при передозировке, ТЦА по-прежнему не рекомендуются даже в этом узле алгоритма. Если другие альтернативные варианты еще не были опробованы, то рекомендуется сначала попробовать их.

 

Среди антипсихотиков первого поколения трифлуоперазин был признан эффективным при “тревожном неврозе” десятилетия назад. Отсутствие исследований с более современными определениями ГТР в сочетании с риском поздней дискинезии не позволяет рассматривать антипсихотики первого поколения даже на данном этапе алгоритма.

 

Дополнение к (3b). СИОЗСиН дал частичный ответ

 

• К списку вариантов для аугментации после этапа (5) можно добавить антипсихотик второго поколения. Кветиапин, несмотря на побочные действия, может быть приемлемым вариантом.
• Небольшие исследования показали эффективность аугментации с помощью рисперидона, арипипразола, оланзапина.
• Если пациенту назначен антипсихотик второго поколения, следует контролировать индекс массы тела, показатели глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и триглицеридов.
• Последний вариант лечения пациентов мужского пола с ГТР – вальпроевая кислота, эффективность которой продемонстрирована в одном небольшом РКИ.

 

---

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

 

Автор перевода: Филиппов Д. С.

 

Научная редактура: Касьянов Е. Д.

 

Источник: Harmony Raylen Abejuela and David N. Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Algorithm for Generalized Anxiety Disorder” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.