Может ли флувоксамин, являющийся селективным ингибитором обратного захвата серотонина и агонистом σ-1 рецепторов, предотвращать ухудшение состояния у амбулаторных пациентов с COVID-19?
В случае неадекватного иммунного ответа COVID-19 может приводить к тяжелому течению заболевания. Ухудшение состояния обычно происходит на вторую неделю болезни, на 8-10 день при изначально легком или среднетяжелом течении. Имеются данные, что поражение легких при COVID-19 вызвано избыточным воспалительным ответом, что послужило толчком для многочисленных исследований эффективности иммуномодуляторов.
Один из возможных механизмов иммуномодуляции – воздействие на иммунную систему через агонизм к σ-1 рецепторам (S1R). S1R – это шаперон эндоплазматического ретикулума, одной из функций которого является регуляция продукции цитокинов посредством взаимодействия с инозитол-зависимым белком 1α (IRE1). Флувоксамин, СИОЗС, обладающий высоким аффинитетом к S1R, при моделировании сепсиса на мышах продемонстрировал способность уменьшать повреждение, вызванное воспалительным ответом, через воздействие на S1R-IRE1 и снижать вероятность развития шока.
Авторы предположили, что назначение флувоксамина на ранних этапах при легком течении COVID-19 может предотвратить ухудшение состояния и уменьшить тяжесть заболевания через стимуляцию σ-1 рецепторов, регулирующих продукцию цитокинов.
Было проведено двойное слепое рандомизированное полностью удаленное (бесконтактное) клиническое сравнение эффективности флувоксамина vs плацебо. Участники исследования – взрослые, получающие лечение в амбулаторных условиях с подтвержденной ОРВИ, вызванной коронавирусом, с симптомами, появившимися в течение последних 7 дней, и сатурацией 92% и выше. Всего в исследовании приняли участие 152 человека, проживавших в агломерации Сент-Луис (Миссури и Иллинойс). Исследование продолжалось с 10 апреля 2020 года по 5 августа 2020 года, окончательно наблюдение в динамике было прекращено 19 сентября 2020 года.
Участники случайным образом были разбиты на две группы и получали по 100 мг флувоксамина (n = 80) или плацебо (n = 72) 3 раза в день на протяжении 15 дней.
В качестве первичной точки отсчета авторы брали ухудшение состояния в течение 15 дней от начала исследования, которое определялось на основании следующих критериев: (1) одышка или госпитализация вследствие одышки или пневмонии и (2) сатурация менее 92% в помещении или потребность в оксигенотерапии, чтобы достичь сатурации в 92% и выше.
Из случайно распределенных 152 пациентов (средний возраст 46 лет, 109 (72%) женщин), 115 (76%) завершили исследование. Ухудшение состояния наблюдалось у 0 из 80 пациентов в группе, получавшей флувоксамин, и у 6 из 72 пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница, 8,7% [доверительный интервал 95%, 1,8% – 16,4%] по данным анализа выживаемости, логарифмический ранговый критерий P = .009). В группе лиц, получавших флувоксамин, было зарегистрировано 1 серьезное неблагоприятное событие и 11 прочих неблагоприятных событий, тогда как в группе получавших плацебо – 6 серьезных неблагоприятных событий и 12 прочих неблагоприятных событий. Разница статистически значима.
В результате предварительного клинического исследования оказалось, что через 15 дней состояние с меньшей вероятностью ухудшится у тех взрослых амбулаторных пациентов с COVID-19, кто получал флувоксамин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если флувоксамин окажется эффективным в терапии COVID-19, механизм его действия потребует дальнейшего уточнения и изучения. Исследование базировалось на гипотезе, что флувоксамин влияет на путь S1R-IRE1. Активация S1R ведет к снижению уровня цитокинов и противовоспалительному действию, что согласуется с данными об эффективности при COVID-19 других противовоспалительных препаратов, таких как колхицин и кортикостероиды. Однако последние данные говорят о более низком уровне цитокинов у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с бактериальным сепсисом. Альтернативные механизмы возможного положительного действия флувоксамина включают прямое противовирусное воздействие с учетом его лизосомотропных свойств, модуляцию влияния IRE1 на аутофагию и ингибирование активации тромбоцитов при ССВО.
Преимущества возможного использования флувоксамина в амбулаторном лечении пациентов с COVID-19 – это его безопасность, доступность, низкая стоимость и возможность перорального приема. Флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, не вызывает удлинение интервала QT. Однако у флувоксамина есть побочные действия и он может вступать в межлекарственные взаимодействия путем ингибирования цитохромов P450 1A2 и 2C19.
Однако данное исследование ограничено малым размером выборки и коротким периодом наблюдения, поэтому для оценки клинической эффективности требуются более крупные рандомизированные исследования с более точными критериями оценки эффективности.
Источник: Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 12, 2020. doi:10.1001/jama.2020.22760
Перевод: Лафи Н.М.