Мультисистемная атрофия (МСА) – это спорадическое фатальное нейродегенеративное заболевание с началом во взрослом возрасте, характеризующееся прогрессирующей вегетативной недостаточностью, паркинсонизмом, мозжечковым и пирамидным синдромами в различных комбинациях. МСА считается редким заболеванием (см. www.orpha.net) : оно встречается в 3,4 – 4,9 случаях на 100 000 населения, но для группы старше 40 лет – 7,8.

 

Аутопсическим индикатором становится большое скопление α-синуклеина в олигодендроцитах вкупе со стриатонигральной дегенерацией или оливопонтоцеребеллярной атаксией.

 

МСА выделилась в отдельную нозологическую форму в 1969 г., обобщив три ранее отдельных диагноза. До начала XX века заболевание существовало под разными названиями: стриатонигральная дегенерация (СНД), оливомостомозжечковая атрофия (ОПЦА) и синдром Шая-Дрейджера (по имени исследователей Джорджа Милтона Шая и Глена Алберта Дрейджера).Термин МСА служит отныне отдельной клинико-патоморфической единицей для разнообразных сочетаний симптомов МСА. Термин «синдром Шая-Дрейджера» более не используется.

 

На данный момент заболевание имеет два подкласса: МСА-п (паркинсонического типа, или стратонигральная дегенерация, MSA-p – англ.) и МСА-ц (оливопонтоцеребеллярная атрофия, MSA-c – англ.). Различие двух типов становится ярче по мере прогрессирования заболевания.

 

Диагностика МСА очень затруднительна. Как правило, начало болезни приходится на шестой десяток жизни пациента. Продолжительность жизни варьируется от 6 до 15 лет после постановки диагноза.

 

Симптоматика носит смешанный характер: помимо паркинсонизма, мозжечковой атаксии, двигательной атаксии, ортостатического коллапса, выявляются проблемы вегетативной системы (см. Табл. 1, и рис.1). Преобладание паркинсонизма или же мозжечковой атаксии предопределяет возможность (possible) или вероятность заболевания (probable, definite) и выбор подтипа.

 

 

В ходе лечения на первых порах можно отметить реакцию на леводопосодержащие медикаменты, но со временем их эффективность снижается. Для обоих типов МСА характерно драматически быстрое развитие болезни. Потеря автономности пациента сопровождается трудностями пищеварения, дыхания (стридор может вести к необходимости трахеостомии). По статистике, приведённой A. Фанчулли и Г. Веннингом, во время сна у 40% пациентов замечено ночное апноэ. На поздних стадиях заболевания следует избегать условий для развития пневмонии. Кроме того, МСА сопутствует гипертензия в позе лёжа. Во время сна у пациентов отмечается нарушение движений глазных яблок во время быстрого сна [5]. Также замечено уменьшение потоотделения, недержание (в т.ч. ночной полиурией), у мужчин – эректильная дисфункция. При этом следует учитывать, что последние два из перечисленных симптомов могут быть не связаны с МСА. Но в любом случае требуется превентивное и постоянное лечение инфекций мочевыводящих путей.

 

На более развитых стадиях болезни у 50% пациентов по статистике Фанчулли и Веннинга испытывают парализующую боль. Характерным условием для развития этого симптома была дистония. Симптом чаще наблюдается у женщин.

 

В обыденной жизни пациенты сталкиваются не только с ограничениями медицинского характера, но и с каждодневными трудностями, которые накладывает болезнь. Внешние проявления болезни выражаются в необычной походке, положении головы. Из-за спазмов на лице больных МСА иногда появляется “сардоническая улыбка”. При МСА-п непроизвольно происходит сильный наклон или вытягивание головы вперёд. Скованность и замедленность движений затрудняют выполнение рутинных задач.

 

Редкое заболевание известно далеко не всем, и порой вызывает непонимание окружающих. Поэтому в  публичных местах из-за физических ограничений пациенты испытывают стресс, ограничивают себя в социализации, избегают людных мест, что создаёт дополнительные факторы для усугубления сопутствующей депрессии и психологического дискомфорта (см. «нейропсихологические проявления», Табл. 1).

 

Таблица 1. Критерии для первичного диагностирования МСА

 

 

 

Карло Колозимо предлагает синтетическую таблицу основных и дополнительных критериев диагностики МСА (Таблица 3.5, глава “Multiple system atrophy”, Carlo Colosimo, David E. Riley, Gregor K. Wenning, Handbook of Atypical Parkinsonism, Cambridge University Press, 2011, P. 36.)

 

Основные критерии:

 

1. Рото-лицевая дискинезия
2. Диспропорциональный антеколлис
3. Камптокормия (сохранение неестественного наклона вперёд тела) или «синдром Пизанской башни» (неестественный латеральный наклон тела)
4. Сокращение мышц конечностей, что выражается в постоянно искривлённом положении ладоней, рук, ступней
5. Затруднённое дыхание
6. Серьёзные затруднения при говорении, что выражается в замедленной, обрывочной речи
7. Серьёзные расстройства артикуляции
8. Новоприобретённый или усиленный храп
9. Холодные конечности, кроме того, бывает заметна отёчность ног
10. Непроизвольный или беспричинный смех или плач
11. Могут проявиться панические атаки
12. Порывистый, миоклонический тремор движения или покоя

 

Посмотреть в нормальном размере

 

Дополнительные симптомы

 

 

1. Покручивающие движения указательного (тремор 4-6Гц) и большого пальцев руки, наблюдаемый также при бП (pill-rolling tremor)
2. История болезни, содержащая указания на другие нейропатии
3. Семейная история болезней с указаниями на атаксию и паркинсонизм других родственников
4. Немедикаментозные галлюцинации
5. Начало болезни после 75 лет
6. Деменция
7. Признаки склероза

 

Диагностика заболевания, как уже было сказано, затруднена. Нет единого критерия или сочетания симптомов, которые могли бы однозначно указать на МСА с самого начала болезни. Выход на финальный диагноз проводится методом исключения по мере её развития. При всех общих неизвестных, первостепенным аргументом для подтверждения МСА остаётся снимок МРТ (как минимум 1,5 тесла). Но анализ МРТ на начальных стадиях не даёт точной уверенности, поэтому как правило первоначальным диагнозом становится болезнь Паркинсона (БП). Более достоверное выявление потери нейронов возможно на снимках ПЭТ (PET, позитронно-эмиссионная томография) или ОЭМТ (SPECT,однофотонная эмиссионная компьютерная томография).

 

Подтипы МСА изображены на фиг. 1 и 2. [1]

 

 

 

 

 

При МСА-п (паркинсонического типа, MSA-p)(характерный снимок-см. Фиг. 1) заметны проявления брадикинезии и ригидности; гипокинетической дизартрии; постуральная неустойчивость; часто – тремор покоя.

 

На 2003 г. случаи паркинсонического подтипа встречались вдвое-вчетверо раз чаще, чем МСА-ц в западном полушарии. Однако МСА-ц чаще встречается в Японии. По собранной на данный момент статистике МСА-п начинает уступать по частоте МСА-ц.

 

МСА-ц (оливоцеребеллярная атрофия, MSA-c)(характерный снимок – см. Фиг. 2) характеризуется прежде всего мозжечковой атаксией; постепенным, но неуклонным затруднением движения, речи и походки, а также движения глазных яблок и работы верхних век. У пациентов с МСА-ц чаще наблюдается тремор действия, например, при доставании предметов. Мышечная слабость при МСА-ц может привести к невнятной речи и попёрхиванию при глотании. Яркие проявления обнаруживаются среди ортостатических расстройств кровообращения: у пациента могут быть обмороки, слабость с головокружнием, тошнота, дрожь, боль области шеи и плеч. Мозжечковая дисфункция проявляется на более ранних стадиях и сочетается более заметным затруднением дыхания во время сна.

 

В статье французской исследовательской группы из Тулузы MRI Supervised and Unsupervised Classification of Parkinson’s Disease and Multiple System Atrophy приводится предварительный вывод многостороннего анализа снимков МРТ пациентов обоих подтипов МСА. На развитой стадии МСА (начало болезни наблюдаемых варьировалось между 5 и 7 годами) с высокой степенью вероятности можно отличить МСА от БП, опираясь только на МРТ-данные. Изменения отображаются на снимках в области:

 

1) лучистого венца верхнего отдела пирамидного пути (обе стороны),

 

2) верхней извилины лобной доли.

 

Для МСА-п характерны сокращение фракционной анизотропии в скорлупе, дополнительной моторной области и лучистом венце верхнего отдела пирамидного пути. Исходя из снимков МРТ, труднее отличить от бП МСА церебеллярного типа [7].

 

С помощью фтордеоксиглюкозы на снимках ПЭТ видны гипометаболизм в стриатуме, в основном в путамене, также стволе головного мозга и мозжечке при МСА-п. При МСА-ц – в основном в путамене, а также может быть заметна потеря допаминергических нейронов нигростриарного пути.

 

Таблица 3. Типичные результаты дополнительных тестов при МСА.

 

Тест	Типичный результат
Кардиоваскулярные тесты	Ортостатическая гипотензия Пониженная гемодинамика Ослабленное сердцебиение Низкий коэфициент при пробе Вальсавы Слабое выделение норадреналина в лимфе, слабое сосудосужение
Определение уровня глюкозы	Слабый релизинг гормона роста (спорный результат)
Тест терморегуляции и количественный тест вызванного судомоторного аксон-рефлекса	Судомоторная дисфункция, проявляющаяся гипо- ангидрозом
Электрофизиологические исследования (sympathetic skin response)	Кожный симпатический потенциал либо отсутвует, либо аномальный
Тест цереброспинальной жидкости	Повышенный уровень нейрофиламентов
Электромиография наружного сфинктера заднего прохода	Либо денервация, либо раздражение (нерелевантные результаты)
Транскраниальная сонография	Гиперэхогенность чечевицеобразного ядра и нормальная эхогенность чёрной субстанции
Компьютерная томография	Не дала результатов
МРТ на 1,5 тесла	Аномалии в базальных ганглиях, «крест» в области варолиевого моста, атрофия мозжечка или ствола мозга
ДВИ (диффузно-взвешенное изображение)	Диффузность в области путамена, варолиева моста и средней ножки мозжечка
Волюметрия	Потеря объёма в путамене при МСА-п, потеря объёма в стволе и мозжечке при МСА-ц
Cканирование с радиоактивным изотопом-метайодобензилгуанидином MIBG	В норме
Сканирование переносчиков Иофлупаном I123 (123I-FP-CIT SPECT imaging)	Недостаток транспортёров дофамина в полосатом теле
Сканирование переносчиков йодобензамидом I123 123I-IBZM-SPECT	Недостаток транспортёров дофаминового рецептора D2 в полосатом теле
ПЭТ с флуородопой	Недостаток захвата флуорисцентной леводопы
ПЭТ с раклопридом	Недостаток транспортёров дофаминового рецептора D2 в полосатом теле
ПЭТ с изохинолиновым карбоксамидом PK-11195	Микроглиальная активация в области базальных ганглий и ствола мозга
ПЭТ с использованием радиофармпрепарата фтордеоксиглюкозы	Замедленный метаболизм

 

 

Благодаря дополнительным тестам на данный момент выявлены несколько направлений, в которых будет развиваться диагностика. Они базируются не только на исключении других болезней или изучении снимков ПЭТ (см. Табл. 3, Типичные результаты дополнительных тестов.), но и на анализе офтальмологических особенностей МСА, терморегуляции, дисфункции вегетативной системы. Остановимся на результатах некоторых из них.

 

Офтальмологические особенности МСА

 

Целевое ретроспективное наблюдение больных МСА в клинике Мэйо (Рочестер, Миннесота, США) позволило выявить основные аномалии зрения, сопутствующие заболеванию. Из 285 рассмотренных случаев были отобраны 39 пациентов с подтверждённым диагнозом. Среди пациентов с МСА-п 14 человек жаловались преимущественно на синдром сухого глаза, у 13-ти были выявлены асинхронность глазных движений. У 7-х было отмечено смещение или ограничение движения глазного яблока, у одного пациента наблюдалась монокулярная диплопия (двоение изображения для одного глаза) из-за аномального роста ресниц. Единичными случаями стали двусторонняя атрофия зрительного нерва и синдром Холмса – Эйди (парасимпатическая денервация зрачка, проявляющаяся мидриазом со снижением, а иногда и полным исчезновением способности зрачка сужаться, реагируя на свет).

 

Следует различать аномалии, которые по независимым причинам сопровождают МСА, и те, которые проистекают из заболевания. К последним относятся, по предположению учёных, атрофия глазного нерва и рубцевание конъюнктивы (рубцовый пемфогоид).

 

Среди наблюдаемых с МСА-ц офтальмологические особенности чаще всего проявляются в асинхронности движения и смещении глазного яблока. Особо выделена корреляция длительности жизни пациентов после установления диагноза и зрительными аномалиями, за исключением синдрома “сухого глаза”. В связи с этими наблюдениям медики призывают пациентов с МСА регулярно проходить офтальмологическое обследование с целью раннего выявления аномалий и предупреждения несчастных случаев по причине плохого зрения [2].

 

Особенности ортостатического давления и пульса при МСА

 

Среди критериев, указывающих на вероятное развитие болезни, отмечено падение ортостатического давления. Ортостатическая проба заключается в замере давления стоя. За три минуты в стоячем положении систолическое давление падает как минимум на 20-30 мм.рт.ст., а диастолическое – на 10-15 мм.рт.ст. при заниженном сердцебиении. Поэтому пациентам с МСА желательно носить абдоминальный бандаж, компрессионное бельё, увеличить частоту потребления воды и соли, а также медикаментов для повышения артериального давления.

 

Признаки тахикардии с гипотонией являются характерной особенностью пациентов с вегетативными нарушениями. Но диапазон нарушений пока ещё не изучен. В статье Orthostatic Heart Rate Changes in Patients with Autonomic Failure caused by Neurodegenerative Synucleinopathies сообщается о диапазоне ортостатических изменений сердечного ритма  у пациентов с вегетативной недостаточностью, в том числе и при МСА.

 

При МСА речь идёт о вегетативной нервной системе. Ортостатическая гипотензия вызвана нарушением активации симпатических вазоконстрикторных нейронов. Сердечный пульс значительно выше у пациентов с МСА в отличие от других пациентов с заболеваниями, связанными с образованием телец Леви, и в частности БП. Заметное повышение сердечного ритма при МСА объясняется тем, что постганглионарные волокна и их аксоны остаются почти незатронутыми, однако при этом констатируется потеря вегетативных нейронов головного и спинного мозга [3]. Это, например, проявляется в том, что у пациентов с МСА очень низкая температура конечностей: холодные ладони и ступни [4].

 

Потоотделение при МСА

 

У пациентов с МСА, по сравнению с БП, значительно ниже показатели потоотделения ладоней и особенно ступней. Гипогидроз (пониженная потливость) или вовсе отсутствие потоотделения при МСА считается связанными с дегенерацией центральных предганлиев [6].

 

Авторы статьи Combined cardiovascular and sweating autonomic testing to differentiate multiple system atrophy from Parkinson’s disease подчёркивают, что сочетание трёх показателей – нарушения потоотделения, аномалии при глубоком вдохе и ортостатической гипотензии – оказались в 92% случаев верными для подтверждения диагноза МСА-п. Этот результат сравним с ретроспективном анализом, проведённым в исследовании Cardiovascular autonomic testing performed with a new integrated instrumental approach is useful in differentiating MSA-P from PD at an early stage: данная работа показала, что сочетание показаний сердечно-сосудистых вегетативных тестов вкупе с оценкой наклона головы (диспропорциональный антеколлис) и пробы Вальсальвы, направленного на выявление симпатических и парасимпатических нарушений, правильно указали на наличие диагноза МСА (а не БП) в 91% случаев.

 

Изучение МСА затруднено редкостью заболевания, затруднённой диагностикой на начальной стадии и тем, что до сих пор не найдены способы эффективного торможения болезни. Интерес к разносторонним проявлениям болезни может в будущем привести к раннему выявлению заболевания, улучшенному лечению и повышению качества жизни пациентов.

 

Термины:

 

Проба Вальсальвы (напряжение по Вальсальве) — это форсированное выдыхание при закрытом носе и рте.

 

Гипокинетическая дизартрия — вид экстрапирамидной дизартрии, возникающий при поражении подкорковых узлов и их нервных связей.

 

Стриатонигральная дегенерация — спорадическое прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое представляет собой одно из проявлений МСА. Проявляется, как правило, в снижении численности нейронов и глиозом в скорлупе, черной субстанции, стволе и мозжечке, а также в дегенерации клеток боковых рогов спинного мозга.

 

Оливопонтоцеребеллярные дегенерации — наследственные дегенеративные заболевания ЦНС, объединенные сходной локализацией патологического процесса в мозжечке, нижних оливах и мосте головного мозга.

 

Глазной рубцовый пемфигоид — заболевание, при котором происходит рубцевание конъюнктивы у пациентов пожилого возраста.

 

Монокулярная диплопия —  ви́дение одним глазом двух или более изображений предмета.

 

Подготовила: Мартемьянова Е.О.

 

Помощь в редакции: Оськин С.

 

Источники

 

Общая литература:

Carlo Colosimo, David E. Riley, Gregor K. WenningHandbook of Atypical Parkinsonism, Cambridge University Press (2011).

Fanciulli, Alessandra, and Gregor K. Wenning. “Multiple-system atrophy.” New England Journal of Medicine 372.3 (2015): 249-263.

 

Приведённые статьи:

 

1.      da Rocha, Antonio José, et al. “Pyramidal tract degeneration in multiple system atrophy: the relevance of magnetization transfer imaging.” Movement disorders 22.2 (2007): 238-243.
2.      Garcia, Maria D., et al. “Ocular features of multiple system atrophy.” Journal of Clinical Neuroscience 47 (2018): 234-239.
3.      Norcliffe Kaufmann, Lucy, et al. “Orthostatic heart rate changes in patients with autonomic failure caused by neurodegenerative synucleinopathies.” Annals of neurology (2018).
4.      Shindo, Kazumasa, et al. “Pre-and postganglionic vasomotor dysfunction causes distal limb coldness in multiple system atrophy.” Journal of the neurological sciences 380 (2017): 191-195.
5.      Boeve, Bradley F., Michael H. Silber, and Tanis J. Ferman. “REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies.” Journal of geriatric psychiatry and neurology 17.3 (2004): 146-157.
6.      Pavy-Le Traon, Anne, et al. “Combined cardiovascular and sweating autonomic testing to differentiate multiple system atrophy from Parkinson’s disease.” Neurophysiologie Clinique (2017).
7.      Péran, Patrice, et al. “MRI supervised and unsupervised classification of Parkinson’s disease and multiple system atrophy.” Movement Disorders (2018).