Описанная еще в 1901 году болезнь Альцгеймера на данный момент является самой распространенной среди прочих нейродегенеративных расстройств. По данным ВОЗ во всем мире насчитывается 47,5 миллиона людей с деменцией, причем более половины (58%) из них живут в странах с низким и средним уровнем дохода. Несмотря на столь широкую распространенность, на данном этапе существует лишь две группы препаратов для лечения данного заболевания – ингибиторы холинэстеразы (допенезил, галантамин, ривастигмин и др) и ингибиторы NMDA-рецепторов (мемантин). Перспективной группой для лечения болезни могут быть ингибиторы гистондеацетилазы, которые уже широко используются в онкологии.

Гистондеацителазы – это семейство ферментов, которые играют решающую роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов и клеточной деятельности. Семейство гистондеацителаз включает 18 изоформ, классифицируемых в пять основных классов на основе доменной структуры, гомологии последовательностей, природы кофактора и локализации. Гистондеацителазы класса I включают HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8. Эти изоформы выражены повсеместно.

HDAC1 и 2 расположены в ядре, а HDAC3 и 8 могут перемещаться между ядром и цитоплазмой. Класс I HDAC, особенно HDAC1 и 2, являются наиболее выраженными изоформами в областях мозга, контролирующими обучение, когнитивные функции и память, таких как гиппокамп и корковые области. Важно то, что HDAC класса II разделены на два подкласса: подкласс IIa, который включает HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9 в то время как подкласс IIb включает HDAC6 и HDAC10.

Возможно изменение экспрессии генов посредством ингибирования активности гистондеацителазы. Поэтому использование ингибиторов гистондеацителазы в качестве нейропротекторов может открыть совершенно новую область применения этих препаратов. Пока что данная группа препаратов в основном используется как противораковые агенты.

Среди новых препаратов, недавно введенных в клиническую фазу испытания для лечения болезни Альцгеймера, наиболее интересен Вориностат. В настоящее время это самый известный доступный эпигенетический регулятор. Однако препараты данной группы, в том числе Вориностат, обычно проявляют токсические эффекты, которые затрудняют их применение в клинической практике [1].

Конкретные корреляции между каждой из изоформ гистондеацителазы и функциями мозга до сих пор не совсем ясны. К сожалению, из-за больших структурных различий, нет по-настоящему эффективного селективного ингибитора для каждой изоформы. Более того не все влияние гистондеацителаз на функции мозга связано с их каталитической деацетилазной активностью. Например, хорошо известно, что гистондеацителазы класса IIa обладают минимальной деацетилазной активностью и не связаны с гистонами [2].

На самом деле, гистондеацителазы могут действовать также на другие субстраты с другим механизмом действия. Существует четкое представление о том, что HDAC2 и 6 являются двумя изоформами, в основном принимающими участие в развитии болезни Альцгеймера. В исследовании, проведенном Цаи и ее коллегами [11], показано, что мыши, которые усиленно экспрессируют HDAC2, плохо регулируют экспрессию генов, синаптическую пластичность, формирование позвоночника, обучение и память. Эти эффекты связаны с ассоциацией HDAC2 с промотором генов, связанных с памятью, таких как мозговой нейротрофический фактор и белок раннего ростового ответа 1.

Следовательно, у мышей со сверхэкспрессией HDAC2 наблюдается нарушение объема памяти. Кроме того, авторы исследования [11] называют HDAC2 основной мишенью вориностата. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность, так как ингибирование HDAC2 может нарушать нейрогенез в мозге взрослого человека [3]. Напротив, роль HDAC1 менее ясна, так как сообщается, что они оказывают как нейротоксическое, так и нейропротекторное действие [4].

Существуют убедительные доказательства того, что HDACI могут быть использованы при лечении болезни Альцгеймера [5]. Исследование Фишера [6]  показало, что четырехнедельное внутрибрюшинное введение бутирата натрия в CK-p25 Tg мышиную модель нейродегенерации восстанавливает способности к обучению и восстановление воспоминаний [6] . В исследовании Килгора [7]   так же показывается, что хроническое введение бутирата натрия, вальпроевой кислоты и вориностата на 2-3 неделе полностью восстановливает ситуативную память модели мыши APP/PS1. Очень важно, что авторы сообщили о том, что наблюдаемые эффекты были в основном из-за ингибирования HDAC класса I. В другом исследовании [8]  группа ученых сообщает о том, что длительное лечение 4-фенилбутиратом натрия (200 мг/кг интраперитонеально ежедневно в течение 5 недель) устраняет дефицит в ассоциативной памяти. Недавно опубликовано исследование, показывающе, что пероральное введение вориностата в APP/PS1-21 мышиной модели, восстановило пространственную память и уменьшило экспрессию генов, связанных с воспалением [9].

Несмотря на то что многие препараты данной группы пока находятся на 1 фазе клинических испытаний, есть надежда, что в ближайшие годы ингибиторы гистондеацителазы, которые обеспечивают формирование и созревание новых синапсов, будут использоваться как препараты основной линии в лечении болезни Альцгеймера [10].

Автор перевода: Гаджиева Ф.Ш.

Редактура: Филиппов Д.С.

Основная статья: De Simone, A. and Milelli, A. (2019), Histone Deacetylase Inhibitors as Multitarget Ligands: New Players in Alzheimer’s Disease Drug Discovery?. ChemMedChem.

Источники:

1 S. S. Yang, R. Zhang, G. Wang, Y. F. Zhang, TranslтNeurodegener 2017, 6, 19.

2 A. Lahm, C. Paolini, M. Pallaoro, M. C. Nardi, P. Jones, P. Neddermann, S. Sambucini, M. J. Bottomley, P. Lo Surdo, A. Carfí, U. Koch, R. De Francesco, C. Steinkühler, P. Gallinari, Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104(44), 17335-17340; M. Parra, FEBS J 2015, 282(9), 1736-1744.

3 M. Jawerka, D. Colak, L. Dimou, C. Spiller, S. Lagger, R. L. Montgomery, E. N. Olson, W. Wurst, M. Göttlicher, M. Götz, Neuron Glia Biol 2010, 6(2), 93-107.

4 E. A. Thomas, S. R. D’Mello, J Neurochem 2018, 145(2), 96-110.

5 M. Szyf, Nat Rev Drug Discov 2015, 14(7), 461-474.

6 A. Fischer, F. Sananbenesi, X. Wang, M. Dobbin, L. H. Tsai, Nature 2007, 447(7141), 178-182.

7 M. Kilgore, C. A. Miller, D. M. Fass, K. M. Hennig, S. J. Haggarty, J. D. Sweatt, G. Rumbaugh, Neuropsychopharmacology 2010, 35(4), 870-880.

8 A. Ricobaraza, M. Cuadrado-Tejedor, S. Marco, I. Pérez- Otaño, A. García-Osta, Hippocampus 2012, 22(5), 1040-1050

9 E. Benito, H. Urbanke, B. Ramachandran, J. Barth, R. Halder, A. Awasthi, G. Jain, V. Capece, S. Burkhardt, M. Navarro-Sala, S. Nagarajan, A. L. Schütz, S. A. Johnsen, S. Bonn, R. Lührmann, C. Dean, A. Fischer, J Clin Invest 2015, 125(9), 3572-3584.

10 Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л., Горина Я.В., Фролова О.В., Тепляшина Е.А., Петрова М.М., Салмина А.Б. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор) // Соврем. технол. мед.. 2015. №3. – С. 138-148.