Значительное число пациентов с хронической болью демонстрируют быстрое повышение толерантности к рецептурным опиоидам и многие из них развивают физическую зависимость от них. Быстрый рост количества зависимых и критический уровень смертности в результате передозировок опиатами требует скорейших мер по разработке новых анальгетиков, не обладающих аддиктивным потенциалом. Вместе с тем ученые пытаются лучше понять и изучить явные различия в фармакодинамических и фармакокинетических свойствах уже существующих синтетических опиоидов, таких, например, как оксикодон и фентанил, обладающих достаточно высоким аддиктивным потенциалом и метадона, который не имеет такого мощного эйфоризирующего действия, как большинство других опиоидов. Так, изучением фармакодинамических различий между морфином и метадоном занимаются исследователи внутренней лаборатории NIDA Ning-Sheng Cai с соавт.
Все опиоидные болеутоляющие средства являются селективными агонистами μ-опиоидных рецепторов (MOR). Данные рецепторы опосредует как анальгетические, так и эйфорические эффекты опиоидных препаратов. Последние реализуются путем активации MOR в дофаминергических областях мозга, особенно в вентральной тегментальной области (VТА) и прилежащем ядре (NАc), что потенцирует высвобождение дофамина в данных областях и является нейрофизиологической и анатомической основой для развития химических аддикций. Так же агонистом MOR является и метадон, который считается даже более эффективным MOR -лигандом, чем морфин. Кроме того, принимая во внимание более высокую проницаемость метадона через ГЭБ, предполагается, что метадон является более эффективным анальгетиком, чем морфин. На самом деле, у экспериментальных животных метадон, как сообщается, вызывает значительно более выраженную антиноцицию, чем морфин. Тем не менее «подкрепляющий» эффект метадона выражен значительно слабее. Это было экспериментально подтверждено при использовании метода микродиализа у лабораторных животных: метадон в концентрациях как 10, так и 100 мкм не вызывал выраженного увеличения внеклеточного дофамина в VТА, данный эффект наблюдался лишь при введении гораздо более высокой концентрации метадона в 300 мкм, в то время как перфузия в VТА всех концентраций морфина (1, 3 и 10 мкм) приводила к значительному и длительному дозозависимому высвобождению сомато-дендритного дофамина. Таким образом, в полном согласии с биохимическими данными, минимальная концентрация метадона, необходимая для того, чтобы вызвать значительное высвобождение дофамина в VTA, была на 2 порядка больше, чем у морфина (300 мкм против 3 мкм соответственно). В отличие от результатов, полученных в VTA, перфузия концентраций морфина (10 мкм) или метадона (300 мкм) не приводила к локальному высвобождению дофамина в NAc. При этом дозы метадона выше 1 мг / кг вызывают значительное высвобождение дофамина в NAc. В отличие от метадона системное введение морфина (1 мг/кг внутривенно) приводило к значительному высвобождению дофамина как в VTA, так и в NAc.
Такое значительное фармакологическое различие между действием морфина и метадона определяется гетеромеризацией MOR со специфическими галаниновыми рецепторами с последующей модификацией активности MOR посредством аллостерической регуляции и изменением его фармакологических свойств.
Нейропептид галанин действует как модулятор нейромедиации как в ЦНС, так и ВНС. Данный многофункциональный нейропептид, экспрессируемый в различных типах клеток ЦНС, также принимает участие в нейроэндокринной регуляции, способствует обучению и памяти, оказывает влияние на настроение, ноцицепцию и аппетит. Галанин активирует 3 подтипа рецепторов: рецептор Gal1 (Gal1R), Gal2R и Gal3R. Gal1R и Gal2R широко экспрессируются в ЦНС, в том числе в кортикальной, таламической и гипоталамической областях, а также в спинном мозге, тогда как Gal3R имеет более ограниченное присутствие в ЦНС и преимущественно экспрессируется в периферических тканях. Галанин коэкспрессируется с различными нейротрансмиттерами и кооперирует с основными восходящими норадренергическими, серотонинергическими, гистаминергическими и холинергическими путями. За последние два десятилетия в нескольких доклинических исследованиях было зафиксировано влияние галаниновой системы на поведенческие реакции, опосредованные введением морфина. Так, например, на животных моделях централизованное введение галанина блокировало полезные эффекты морфина, в то время как введение галаниноподобных молекул ослабляло симптомы отмены морфина. Примечательно, что у людей варианты генома со слабой кодирующей способностью галанина, были идентифицированы как потенциальные факторы уязвимости для развития героиновой зависимости. Биохимические и поведенческие исследования также показали функциональное присутствие галанина и галаниновых рецепторов в дофаминергических областях, включая вышеупомянутые VTA и NAc, которые могут опосредовать антагонистическое действие галанина на опиоид-индуцированную реакцию вознаграждения. Также в экспериментах на грызунах было показано, что галанин нарушает индуцированное опиоидами высвобождение внеклеточного дофамина в VTA крыс. При этом гетеромеризация GalR1 и MOR в вентральной тегментальной области животных ослабляла эффекты метадона, но не других опиоидов, которые способствовали высвобождению дофамина.
В недавней литературе уже неоднократно сообщалось, что механизм гетеромеризации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), может заметно модулировать функции рецептора. Так, например, гетеромеризация аденозин-дофаминовых рецепторов второго типа в базальных ганглиях способна заметно ослаблять функцию дофаминовых рецепторов. А гетеромеризация MOR и рецептора холецистокинина b снижает опиоидную анальгезию.
В ходе исследований ученым удалось выяснить, что фармакологические отличительные свойства метадона также определяется процессом гетеромеризации, а именно – гетеромеризацией MOR с галаниновыми рецепторами 1 типа Gal1R (Gal1Rs) в вентральном стриатуме, что приводит к глубокому снижению «подкрепляющего» действия метадона по сравнению с другими опиатами, активирующими дофаминергическую систему VTA-NAc. Таким образом для непосредственной активации MOR в VTA необходима гораздо более высокая концентрация метадона по сравнению с морфином, фентанилом.
В совокупности результаты микродиализных экспериментов с морфином и метадоном позволяют предположить, что гетеромеры μ-опиоида–Gal1R опосредуют дофаминергические эффекты опиоидов в VTA-NAc.
Эти исследования подчеркивают не только сложную роль галаниновой системы в нейропластичности мозговых структур, приводящей к развитию физической зависимости, но и необходимость лучшего понимания механизмов, опосредующих действие синтетических опиоидов. Поскольку нынешняя опиоидная эпидемия диктует необходимость поиска новых методов лечения наркомании и вмешательств, снижающих аддиктивный потенциал опиоидных анальгетиков, понимание воздействия MOR-таргетных опиоидов на гетеромеры MOR–Gal1R может помочь предсказать потенциальную активизацию или ингибирование дофаминового пути вознаграждения новыми синтетическими опиоидами. Учитывая многообразную роль галаниновых рецепторов в основных физиологических функциях, будет также важно понять роль гетеромеров опиоид-галаниновых рецепторов за пределами дофаминергической системы вознаграждения.
Автор перевода: Ю.М. Шайдеггер
Вспомогательнее материалы:
https://rus.acousticbiotech.com/heteromerization-opioid-receptor-966068