Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00
В последнее время публикуется всё больше исследований о биомаркерах посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Наиболее хорошо зарекомендовавшими себя фармакотерапевтическими средствами для лечения ПТСР являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Однако данная группа препаратов обладает ограниченной эффективностью. В связи с чем, исследования ПТСР были в основном сосредоточены на изучении предрасположенности к развитию данного расстройства после травмирующего события, а также на изучении различных диагностических биомаркеров.
Генетика
Исследования GWAS показали, что вклад отдельных генетических полиморфизмов в ПТСР очень мал. Например, в крупнейшем на сегодняшний день исследовании GWAS (48 221 человек с ПТСР и 217 223 без него) величина эффекта самого значительного однонуклеотидного полиморфизма (SNP) была несущественной (OR=1,06) [1]. Однако полигенный индекс риска, комбинирующий эффекты сотен тысяч SNP, показывает значимую, хотя и небольшую величину эффекта (от r=.10 до r=.20).
Нейровизуализация
Потенциальным биомаркерам ПТСР посвящено несколько нейровизуализационных исследований, принесших неоднозначные результаты, в том числе по причине небольшого размера выборки. Метаанализы показывают четкую связь ПТСР с меньшим объемом гиппокампа, миндалевидного тела и уменьшением общего объема мозга, а также с более низкой структурной связностью мозолистого тела [2, 3]. Другие участки мозга изучались редко.
Консорциум ENIGMA провел мегаанализ объема коры головного мозга, сравнив 1379 человек с ПТСР с 2192 без ПТСР. Существенные различия были обнаружены в 21 участке, во всех из которых наблюдался меньший объем при ПТСР. Правда, самая большая разница в группах составила всего лишь 0,17 стандартных отклонений (SD). В другом исследовании ENIGMA изучались подкорковые объемы у 794 человек с ПТСР и у 1074 без ПТСР. Объем гиппокампа при ПТСР был меньше на 0,17 SD. Объем миндалевидного тела и общий объем мозга также были меньше, но незначительно. В мегаанализе ENIGMA также изучались структурные связи у 1426 человек с ПТСР и у 1621 человека без ПТСР. Существенные различия были выявлены только в одной области, тапетуме мозолистого тела, где структурная связность при ПТСР была ниже на 0,11 SD.
В целом, в исследованиях ENIGMA использовалась строгая методология, а их результаты согласуются с результатами предыдущих мета-анализов. Однако результаты ENIGMA пока еще не подтверждены авторитетными независимыми исследованиями, и их значимость для разработки биомаркеров остается под вопросом.
Периферические биомаркеры
Психофизиологические исследования связывают ПТСР с функционированием вегетативной нервной системы. Метаанализы вариабельности сердечного ритма и респираторной синусовой аритмии выявил различия между людьми с ПТСР и без него от 0,16 до 0,50 SD, хотя отчасти эти различия могут быть объяснены искажающими факторами, такими как низкий социально-экономический статус или сопутствующие соматические заболевания [4, 5]. Другой возможный маркер – стартл-реакция на акустический тест (внезапный громкий звук), когда человек находится в ожидании опасности, например, в ожидании удара электрическим током (стартл-реакция, потенцированная страхом). В этой парадигме выявлены различия силы стартл-реакции в условиях опасности и безопасности, но связь с ПТСР неясна. У некоторых пациентов с ПТСР наблюдается усиление стартл-реакции, в то время как результаты других пациентов с ПТСР неотличимы от показателей здоровых людей [6]. Поэтому использование стартл-реакции, потенцированной страхом, в качестве биомаркера вызывает сомнения.
Есть данные, свидетельствующие о том, что анализы крови, мочи и слюны могут быть информативными, хотя и несовершенными, заменителями исследований мозговой ткани. Исследования были сосредоточены на кортизоле и маркерах воспаления [7, 8]. Результаты указывали на повышенный уровень воспаления при ПТСР, но выводы были противоречивыми и, возможно, присутствовало искажение сопутствующими соматическими заболеваниями.
Крупнейшее полнометиломное исследование с 878 участниками с ПТСР и 1018 без ПТСР, обнаружило четыре значимых участка метилирования, все в гене AHRR [9]. Два участка из этих четырех были воспроизведены в независимой выборке. Однако разница между группами была небольшой, и не было предпринято попытки получить комбинированную сигнатуру метилирования.
Крупнейшее полнотранскриптомное исследование с участием 977 человек не выявило каких‐либо значимых ассоциаций между ПТСР и экспрессией отдельных генов [10].
Протеомика – это новый подход к изучению ПТСР. Наиболее полное на сегодняшний день исследование 276 белков плазмы выявило значимые связи между многочисленными белками и ПТСР [11]. Мультибелковая сигнатура показала умеренную ассоциацию с ПТСР в пределах выборки, но эти результаты еще не были воспроизведены.
Выводы
Скоринг (оценка) полигенного риска ПТСР – это информативный показатель подверженности заболеванию, надежный и неинвазивный. Однако его связь с ПТСР слишком слаба, чтобы быть клинически полезной. Даже несмотря на то, что эффективность скотинка полигенного риска улучшается с увеличением размера выборки, маловероятно, что она достигнет уровня, необходимого для клинического применения. Тем не менее этот показатель может быть полезным в сочетании с клиническими и демографическими факторами риска.
Другие потенциальные биомаркеры нуждаются в дальнейших исследованиях. Кроме того, их связь с ПТСР довольно слаба. Необходима интеграция данных о всем мозге, метиломе, транскриптоме и протеоме. Однако такой подход требует очень больших размеров выборки.
Перевод: Филиппов Д. С.
Научная редактура: Касьянов Е. Д.
Источник: Anissa Abi-Dargham et al. “Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field.” World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA) vol. 22,2 (2023): 236-262.
Ссылки:
[1] Stein MB, Levey DF, Cheng Z et al. Genome‐wide association analyses of post‐traumatic stress disorder and its symptom subdomains in the Million Veteran Program. Nat Genet 2021;53:174‐84
[2] Bromis K, Calem M, Reinders A et al. Meta‐analysis of 89 structural MRI studies in posttraumatic stress disorder and comparison with major depressive disorder. Am J Psychiatry 2018;175:989‐98
[3] Siehl S, King JA, Burgess N et al. Structural white matter changes in adults and children with posttraumatic stress disorder: a systematic review and meta‐analysis. Neuroimage Clin 2018;19:581‐98
[4] Campbell AA, Wisco BE, Silvia PJ et al. Resting respiratory sinus arrhythmia and posttraumatic stress disorder: a meta‐analysis. Biol Psychol 2019;144:125‐35
[5] Schneider M, Schwerdtfeger A. Autonomic dysfunction in posttraumatic stress disorder indexed by heart rate variability: a meta‐analysis. Psychol Med 2020;50:1937‐48
[6] McTeague LM, Lang PJ. The anxiety spectrum and the reflex physiology of defense: from circumscribed fear to broad distress. Depress Anxiety 2012;29:264‐81
[7] Morris MC, Hellman N, Abelson JL et al. Cortisol, heart rate, and blood pressure as early markers of PTSD risk: a systematic review and meta‐analysis. Clin Psychol Rev 2016;49:79‐91
[8] Peruzzolo TL, Pinto JV, Roza TH et al. Inflammatory and oxidative stress markers in post‐traumatic stress disorder: a systematic review and meta‐analysis. Mol Psychiatry 2022;27:3150‐63
[9] Smith AK, Ratanatharathorn A, Maihofer AX et al. Epigenome‐wide meta‐analysis of PTSD across 10 military and civilian cohorts identifies methylation changes in AHRR. Nat Commun 2020;11:5965
[10] Garrett ME, Qin XJ, Mehta D et al. Gene expression analysis in three posttraumatic stress disorder cohorts implicates inflammation and innate immunity pathways and uncovers shared genetic risk with major depressive disorder. Fron Neurosci 2021;15:678548
[11] Kuan PF, Clouston S, Yang X et al. Molecular linkage between post‐traumatic stress disorder and cognitive impairment: a targeted proteomics study of World Trade Center responders. Transl Psychiatry 2020;10:269