Наиболее распространенной формой заболевания, вызванного внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii (T. gondii), является латентный токсоплазмоз, обусловленный образованием тканевых кист в различных органах, например, в головном мозге. В литературе накоплено большое количество противоречивых данных о том, что латентный токсоплазмоз является фактором риска развития некоторых психических расстройств. Поведенческие изменения после заражения могут быть обусловлены иммунным ответом хозяина, жизнедеятельностью паразита, воспалением в центральной нервной системе, а также изменениями в гормональных и нейромедиаторных взаимоотношениях (Nayeri T et al). Prandovszky E et al. установили, что T. gondii вызывает значительное увеличение метаболизма дофамина в нейронах, что соответствует патофизиологии некоторых психических расстройств (Prandovszky E et al).
Представители семейства кошачьих являются окончательными хозяевами T. gondii и выделяют высокоустойчивые ооцисты. Практически все теплокровные животные могут выступать в качестве промежуточных хозяев. Два основных пути передачи инфекции человеку: употребление в пищу мяса, содержащего тканевые цисты и не прошедшего необходимую термическую обработку, и использование пищи или воды, загрязненных ооцистами, выделенными инфицированными кошками (Dubey JP et al).
Данные иммунологических исследований
Del Grande C et al в обзоре, посвященном описанию влияния иммунных реакций организма и роли Toxoplasma gondii в этиологии и патогенезе психиатрических симптомов, пишут, что инфекция T. gondii может способствовать возникновению и прогрессированию течения биполярного аффективного расстройства (БАР), взаимодействуя с генетическими факторами риска, а также влияя на нейромедиаторные системы и иммунные реакции. Инфекции, аутоиммунные процессы, периферические и центральные воспалительные реакции имеют большое значение в патогенезе в определенных подгруппах пациентов с БАР (Del Grande C et al).
Hamdani N et al. в своем исследовании изучали иммунологические механизмы при латентной инфекции Toxoplasma Gondii при БАР или шизофрении. Пациенты и здоровый контроль были включены в исследование гуморального иммунитета путем определения общего количества иммуноглобулинов (IgG, A и M) и подклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) и их связи с латентной инфекцией Toxoplasma gondii. В общей сложности 94 (76,2%) пациента с БАР и 79 из группы контроля (58,2%) были серопозитивны по IgG к T. gondii со значительной разницей между БАР и группой контроля. Hamdani N et al обнаружили, что самые высокие уровни антител к инфекции T. gondii при БАР были связаны с самыми низкими уровнями IgG3 (3,1 ± 1,8 против 2,6 ± 1,8, p = 0,03) и IgG4 (3,1 ± 1,8 против 2,6 ± 1,8, p = 0,04) по сравнению с контролем. Таким образом, пациенты с БАР и латентной инфекцией T. gondii могут быть более уязвимы к изменениям в иммуновоспалительных процессах, чем контрольная группа с аналогичной латентной инфекцией (Hamdani N et al).
Влияние психотропных препаратов
Более того, разные авторы сообщали, что стабилизаторы настроения и антипсихотики, используемые при лечении БАР, могут подавлять репликацию T. gondii in vitro. Известно, что T. gondii имеет три стадии развития: тахизоиты, брадизоиты и ооцисты, а развитие латентного и хронического токсоплазмоза обусловлено образованием тканевых кист, содержащих брадизоиты. Недавно опубликованное исследование Enshaeieh M et al. было посвящено определения количества копий BAG1 (брадизоит-специфического белка), ДНК REP529 (повторяющегося фрагмента ДНК паразита) и SAG1 (высоко экспрессируемого тахизоит-специфического поверхностного белка) методом количественной ПЦР в реальном времени в мозге мышей с хронической инфекцией T. gondii, получавших вальпроевую кислоту. Лечение снизило количество копий BAG1, SAG1 и REP529 в мозге мышей (P < 0,0001), количество кист и периваскулярную лимфоцитарную инфилтрацию в мозге, что сравнимо с действием триметоприма-сульфаметоксазола, антибактериального средства, используемого для лечения токсоплазмоза. Более того, было отмечено снижение экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в мозге (P < 0,0001) при терапии вальпроевой кислотой по сравнению с триметоприм-сульфаметоксазолом. Таким образом, вальпроевая кислота ингибирует хроническую токсоплазменную инфекцию и связанное с ней воспаление мозга у мышей, что может помочь в разработке более эффективных препаратов против Toxoplasma (Enshaeieh M et al).
Данные систематических обзоров и метаанализов
Fernandes SM et al. провели систематический обзор для оценки ассоциации между контактом с токсоплазмой и некоторыми психическими расстройствами. Компьютеризированный поиск литературы проводился с использованием MEDLINE/PubMed, SciELO и PsycINFO, объединяющих ключевые термины с 1994 года по 27 октября 2019 года. Включались исследования, изучающие частоту контакта с токсоплазмозом у взрослых (≥ 18 лет) обоих полов с установленным диагнозом шизофрении, БАР или рекуррентным депрессивным расстройством (РДР) и сравнивающие частоту контакта с токсоплазмозом у психиатрических пациентов со здоровым контролем.
Всего в анализ было включено 31 исследование, и в большинстве из них была обнаружена связь между контактом с токсоплазмозом и шизофренией или БАР (58,3 и 54,5% включенных работ, соответственно). 24 из включенных статей проводились на выборке пациентов шизофренией, 14 из них (58,3%) подтверждали и 10 (41,6%) опровергли гипотезу об ассоциации. 11 работ, включенных в данный обзор, касались БАР. Из них 6 (54,5%) подтвердили гипотезу об ассоциации и 5 (45,4%) опровергли ее. После поправки на такие ковариаты, как возраст и наличие коинфекции, серораспространенность в группе БАР была значительно выше, чем в группе здорового контроля. В других исследованиях связь между БАР и серораспространенностью T. gondii была обнаружена после исключения пациентов, коинфицированных другими нейротропными патогенами или имеющих семейную историю психических расстройств. 4 исследования, касающиеся РДР, опровергли гипотезу о связи контакта с токсоплазмозом и РДР, что согласуется с данными предыдущей литературы. Авторы не обнаружили существенной разницы в средних баллах качества между исследованиями, подтверждающими и опровергающими гипотезу об ассоциации шизофрении или биполярного расстройства. Все включенные работы были признаны как минимум удовлетворительными по шкале Ньюкасла-Оттавы (общая оценка ≥ 6 баллов из 9).
Таким образом, результаты систематического обзора свидетельствуют о наличии связи между серораспространенностью токсоплазмоза с БАР и шизофренией и отсутствии таковой с РДР. Данный систематический обзор обозначил противоречия в литературе относительно связи между контактом с токсоплазмозом и психическими расстройствами. Fernandes SM et al. предлагают включить в будущие исследования новые переменные: статус лечения и уровень антител к T. gondii в сыворотке крови; серораспространенность других нейротропных патогенов (например, ВИЧ 1 и 2, цитомегаловирус, HSV 1 и 2, гепатиты A, B и C); подробное описание выборки в отношении типов и различных фаз заболевания; а также нейтрализацию других ограничивающих факторов, таких как возраст, пол, происхождение пациентов и штамм T. gondii.
В другом оригинальном исследовании и сопряженном метаанализе предполагалось, что воздействие нейротропных патогенов, таких как T. gondii, является фактором риска развития БАР. Snijders GJLJ et al. проанализировали серораспространенность и титр антител IgG против нескольких герпесвирусов (вирус простого герпеса (HSV)-1 и -2), вирус Эпштейна-Барр (EBV) и цитомегаловирус (CMV) и Toxoplasma gondii (T. gondii) в плазме крови 760 пациентов с БАР, 144 родственников первой степени родства и 132 контрольных лиц из голландской когорты биполярных пациентов с помощью ИФА. Кроме того, был проведен основанный на литературных данных мета-анализ серораспространенности антител IgG против этих патогенов (n = 14).
Результаты в когорте БАР (n = 2 364 пациента с БАР, n = 5 101 контроль) и последующий метаанализ показали отсутствие связи между воздействием герпесвирусов и БАР. Snijders GJLJ et al. при анализе 11 исследований не обнаружили связи между БАР и титром T. gondii или серораспространенностью [скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,018, 95% ДИ 0,672-1,542]. Общее ОШ не было значимым для T. gondii [ОШ: 1,4, 95% ДИ 0,95-1,90, p = 0,09], но анализ подгрупп показал, что в возрастной группе до 40 лет есть значимо более высокая серораспространенность T. gondii IgG [ОШ: 1,8 (95% ДИ 1,10-2,89, p = 0,021]. В группе в возрасте > 40 лет существенных различий не было обнаружено, а общее ОШ составило 1,1 (95% ДИ 0,70-1,76, Q (4) = 21,8, p = 0,64, I2 = 82%). Различия в ОШ между двумя возрастными группами не были значительными (p = 0,174). По результатам метаанализа заражение T. gondii может быть фактором риска развития БАР в определенных субпопуляциях.
В заключение следует отметить, что данные, представленные в этом исследовании по IgG T. gondii свидетельствуют об отсутствии связи между воздействием этого патогена и БАР. Однако необходимы дополнительные исследования среди пациентов с ранним манифестом БАР и анализ конкретных штаммов, чтобы определить, является ли воздействие T. gondii внешнесредовым фактором риска БАР. Дальнейшее выяснение этой потенциальной ассоциации имеет большое значение, поскольку связь между T. gondii и БАР не только интересна для понимания патогенеза БАР, но и может стать мишенью для лечения.
Более ранний систематический обзор и метаанализ de Barros JLVM et al., посвященные суммарной оценке силы связи между инфекцией T. gondii и БАР, подтверждают тот факт, что серораспространенность T. gondii у пациентов с БАР выше, чем у контрольной группы. Ранняя инфекция T. gondii может предрасполагать к развитию БАР и приобретает клиническое значение при психических расстройствах.
Заключение
Таким образом, результаты нескольких систематических обзоров и метаанализов последних лет доказывают наличие связи между токсоплазмозом и БАР, но необходимы дальнейшие исследования с большим вниманием к клиническим деталям для уточнения природы и характера этих связей. Интерес представляют исследования с использованием более крупных выборок, продуманным дизайном относительно аффективных фаз, фиксации информации об используемом психофармакологическом лечении. Представляется важным учитывать, что выявление, профилактика и лечение таких инфекций, как токсоплазмоз, могут иметь большое значение для течения психических расстройств в общем и БАР в частности.
Автор перевода: Долина А.А.
Источники:
de Barros JLVM, Barbosa IG, Salem H, Rocha NP, Kummer A, Okusaga OO, Soares JC, Teixeira AL. Is there any association between Toxoplasma gondii infection and bipolar disorder? A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2017 Feb;209:59-65. doi: 10.1016/j.jad.2016.11.016. Epub 2016 Nov 17. PMID: 27889597.
Del Grande C, Galli L, Schiavi E, Dell’Osso L, Bruschi F. Is Toxoplasma gondii a Trigger of Bipolar Disorder?. Pathogens. 2017;6(1):3. Published 2017 Jan 10. doi:10.3390/pathogens6010003
Dubey JP, Murata FHA, Cerqueira-Cézar CK, Kwok OCH, Yang YR. Public Health Significance of Toxoplasma gondii Infections in Cattle: 2009-2020. J Parasitol. 2020 Nov 12;106(6):772-788. doi: 10.1645/20-82. PMID: 33326588.
Enshaeieh M, Saadatnia G, Babaie J, Golkar M, Choopani S, Sayyah M. Valproic Acid Inhibits Chronic Toxoplasma Infection and Associated Brain Inflammation in Mice. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Sep 17;65(10):e0100321. doi: 10.1128/AAC.01003-21. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34339265; PMCID: PMC8448128.
Fernandes SM, Dias AR, Miranda-Scippa Â. Association between exposure to toxoplasmosis and major psychiatric disorders: a systematic review. Braz J Psychiatry. 2021 Jul-Aug;43(4):438-445. doi: 10.1590/1516-4446-2020-0904. PMID: 32965430; PMCID: PMC8352736;
Hamdani N, Bengoufa D, Godin O, Doukhan R, Le Guen E, Daban-Huard C, Bennabi M, Delavest M, Lépine JP, Boukouaci W, Laouamri H, Houenou J, Jamain S, Richard JR, Lecorvosier P, Yolken R, Rajagopal K, Leboyer M, Tamouza R. Immunoglobulin sub-class distribution in bipolar disorder and schizophrenia: potential relationship with latent Toxoplasma Gondii infection. BMC Psychiatry. 2018 Jul 27;18(1):239. doi: 10.1186/s12888-018-1821-9. PMID: 30053866; PMCID: PMC6062947.
Nayeri T, Sarvi S, Daryani A. Toxoplasmosis: Targeting neurotransmitter systems in psychiatric disorders. Metab Brain Dis. 2021 Sep 3. doi: 10.1007/s11011-021-00824-2. Epub ahead of print. PMID: 34476718.
Prandovszky E, Gaskell E, Martin H, Dubey JP, Webster JP, McConkey GA. The neurotropic parasite Toxoplasma gondii increases dopamine metabolism. PLoS One. 2011;6(9):e23866. doi: 10.1371/journal.pone.0023866. Epub 2011 Sep 21. PMID: 21957440; PMCID: PMC3177840.
Snijders GJLJ, van Mierlo HC, Boks MP, Begemann MJH, Sutterland AL, Litjens M, Ophoff RA, Kahn RS, de Witte LD. The association between antibodies to neurotropic pathogens and bipolar disorder : A study in the Dutch Bipolar (DB) Cohort and meta-analysis. Transl Psychiatry. 2019 Nov 20;9(1):311. doi: 10.1038/s41398-019-0636-x. PMID: 31748521; PMCID: PMC6868237.