ГГН-ось и депрессия: глюкокортикоидные рецепторы (Часть III)

 

При изучении функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) возникает закономерный вопрос: «почему у депрессивных больных при повышенном уровне кортизола не работает отрицательная обратная связь, которая бы смогла уменьшить его производство, тем самым снизив риск серьезных нейротоксических эффектов на головной мозг?».

 

Дело в том, что у лиц с депрессией наблюдается снижение чувствительности глюкокортикоидных рецепторов (ГКР). Так, по мнению ряда авторов, основной механизм, который приводит к гиперактивации ГГН-оси, связан именно с нарушением обратных тормозящих эффектов эндогенных глюкокортикоидов из-за дисфункции ГКР.

 

Одним из последствий потери ГКР-опосредованных эффектов для функций клеток является их гиперстимуляция с помощью других, в первую очередь, глутаматергических механизмов, из-за которых происходит гиперактивация кальций-зависимых ферментов. Это приводит к образованию нейротоксичных свободных радикалов, уменьшению транспорта глюкозы в клетку с последующей потерей энергетического потенциала и снижению выработки мозгового нейротрофического фактора (BDNF), который обеспечивает трофическую поддержку структуры и функции нейрона. Вследствие сочетания данных эффектов, длительное воздействие глюкокортикоидов вызывает атрофию апикальных дендритов и, в конечном счёте, приводит к гибели клетки.

 

Недостаточность функционирования ГКР может иметь и генетическую основу. Так, посмертные исследования пациентов с депрессией показали снижение мРНК ГКР. Кроме того, увеличение метилирования промотера гена ГКР приводит к торможению экспрессии ГКР, что говорит уже об эпигенетических нарушениях при депрессии. Многими авторами также активно обсуждается идея того, что полиморфизмы гена ГКР могут быть напрямую связаны с депрессией. Обнаружено, что полиморфизмы гена, кодирующего FK506-связывающий белок 51 (FKBP5), имеет ассоциацию с развитием депрессии. Данный белок находится в хромосоме 6p21.31 (GRCh38), в области, связанной с развитием психозов. Однако он (также как и ACSM110, BDNF11) связан с ГГН-осью, и участвует в регуляции чувствительности глюкокортикоидных рецепторов и уровня кортизола. В частности, с развитием депрессии связаны следующие полиморфизмы FKBP5: rs1360780 Т-аллель и rs3800373 С-аллель.

 

Минералокортикоидные рецепторы (МКР) также играют важную роль в регуляции ГГН-оси, но лишь в обычных физиологических условиях, так как при увеличении кортизола, например, при сильном стрессе, ГКР оказываются задействованными в большей степени. Однако, несмотря на то, что большинство работ посвящено изучению именно ГКР, имеются доказательства того, что дисфункция МКР также может быть вовлечена в патогенез депрессии.

 

Гипофункцией ГКР можно также объяснить ещё один парадокс: персистирование нейровоспаления у депрессивных больных, несмотря на повышенный уровень глюкокортикоидов, которые в физиологических условиях это воспаление должны уменьшать. Так, считается, что стресс-индуцированная активация симпатической нервной системы, в комбинации со стероидной резистентностью, ведет к активации микроглии в мозге и макрофагов и моноцитов на периферии, способствуя развитию нейровоспаления.

 

Часть I (кортикотропин-рилизинг гормон) 

 

Часть II (кортизол) 

 

Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. — №8. – С. 27 – 34.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.