Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков – пути решения

 

Гиперпролактинемия (ГПРЛ) – увеличение уровня пролактина в сыворотке крови –  является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с антипсихотической терапией. Наиболее часто ГПРЛ развивается при приёме “типичных” нейролептиков, а также некоторых антипсихотиков “второго поколения”, таких как палиперидон, рисперидон и амисульприд [1]. ГПРЛ обнаруживается у 30-70% пациентов, принимающих их непрерывно [2], и до 80% у тех, кто принимает данные препараты краткосрочно (особенно у молодых людей) [3].

 

Повышенный уровень пролактина в течение многих лет лечения может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4]. Помимо вреда здоровью, ГПРЛ может усиливать стигму, засчёт сексуальных дисфункций или гинекомастии у мужчин, что также значительно влияет на приверженность к терапии [5].

 

Физиология пролактина

 

Пролактин представляет собой полипептидный гормон, секретируемый лактотрофными клетками переднего гипофиза согласно циркадным ритмам. Максимальный уровень пролактина достигается после 4 часов ночного сна, а минимальный – через 6 часов после пробуждения [6]. Уровень циркулирующего пролактина являются результатом сложного баланса стимулирующих и ингибирующих факторов, опосредованных различными нейромедиаторами и гормонами, которые прямо или косвенно воздействуют на лактотрофные клетки. Главная функция данных клеток – инициирование секреции грудного молока, а наиболее важными физиологическими стимулами для секреции пролактина являются кормление грудью, повышение уровня эстрогенов, сон, половой акт и стресс.

 

Секреция пролактина ингибируется дофамином, секретируемым тубероинфундибулярными нейронами, при связывании с D2-рецепторами мембран лактотрофных клеток. Антипсихотики, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, препятствуют естественному действию дофамина, в связи с чем повышается уровень пролактина [4].  Другие факторы, такие как ГАМК, соматостатин, ацетилхолин и норадреналин, также оказывают ингибирующее действие на секрецию пролактина, хотя оно значительно слабее, чем у дофамина.

 

Нормальные и повышенные уровни пролактина

 

Нормальным показателями уровня пролактина считается менее 530 мЕ/л для женщин и менее 430 мЕ/л для мужчин. Различаются три степени тяжести повышенного уровня пролактина: лёгкая степень – менее 1000 мЕ/л, умеренная степень – от 1000 до 1600 мЕ/л и тяжёлая – более 1600 мЕ/л [7].

 

Степень тяжести ГПРЛ соотносится с тем, что степень гипогондизма пропорциональна повышенному уровню пролактина. Наиболее частая нефизиологическая причина ГПРЛ – это применение лекарственных препаратов, среди которых антипсихотики занимают лидирующие позиции.

 

Как уже говорилось в начале статьи, наиболее часто ГПРЛ вызывают рисперидон, палиперидон, амисульпирид, а также большинство антипсихотиков “первого” поколения (особенно галоперидол и флуфеназин) [1, 8]. Напротив, другие “атипичные” антипсихотики, такие как арипипразол, азенапин, клозапин, кветиапин и зипрасидон, являются наиболее благоприятными в отношении увеличения уровня пролактина в  сыворотки крови [9].

 

Клинические проявления гиперпролактинемии

 

Клинические проявления ГПРЛ, вызванные антипсихотичсеской терапией, такие же, как и у психически здоровых людей с ГРПЛ. Симптомы ГПРЛ не всегда возможно диагностировать в краткосрочной перспективе, т.к. они становятся очевидными лишь через некоторое время после начала лечения. Часто пациенты сами не сообщают о своих жалобах, например, при сексуальных дисфункциях, опасаясь непонимания.

 

У женщин высокий уровень пролактина в крови часто вызывает гиперэстрогенизм с ановуляторным бесплодием и нарушением менструаций. Так, у некоторых женщин наблюдаются изменения менструальных выделений, а сами менструации могут стать нерегулярными, вплоть до полного исчезновения (аменорея). У женщин, которые не беременны и не кормят грудью, может начаться выделение грудного молока – галакторея. Распространённость галактореи у пациентов с шизофренией, получающих терапию антипсихотиками, составляет по разным оценкам от 10% до 50%. Галакторея наиболее часто встречается у женщин в пременопаузе, чем у мужчин и у женщин в постменопаузе. Частым симптомом также является боли в груди, особенно когда уровень пролактина начинает повышаться в первый раз, поскольку пролактин способствует изменениям тканей в грудных железах (галакторея и гинекомастия является следствием пролиферативных эффектов пролактина на эпителиальные клетки). Некоторые женщины могут потерять либидо (интерес к сексу), а сам половой акт может стать болезненным из-за сухости слизистой влагалища [4].

 

У мужчин наиболее распространенными симптомами ГПРЛ являются снижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, бесплодие и гинекомастия. Гинекомастия была обнаружена у мужчин, принимающих рисперидон, с нормальными уровнями пролактина, что свидетельствует о гиперчувствительности пролактиновых рецепторов [10]. Поскольку у мужчин нет надежного индикатора, такого как менструация, чтобы сигнализировать о проблеме, многие мужчины с ГПРЛ долго не обращаются к врачу. Мужчины также часто не могут признать постепенную потерю своей сексуальной функции или либидо. Только после лечения некоторые мужчины понимают, что у них была проблема с сексуальной функцией [4].

 

В долгосрочной перспективе, ГПРЛ может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4].

 

Существует ограниченное число доказательств того, что ГПРЛ напрямую влияет на липидный и углеводный обмены [11]. Была описана ассоциация между ГПРЛ и дислипидемией; рецепторы к пролактину экспрессируются в жировой ткани, где пролактин снижает активность липопротеинлипазы и тормозит секрецию адипонектина, что приводит к инсулинорезистентности.

 

Недавние исследование женской популяции, не имеющей психиатрических диагнозов, показывает, что ГПРЛ имеет прямое негативное воздействие на когнитивные функции [12], что может возникать из-за низкого уровня гонадных стероидов. Также было отмечено, что у мужчин низкие уровни тестотерона были связаны с ухудшением памяти и зрительно-пространственной ориентации [13].

 

Как правильно определить уровень пролактина?

 

Большинство профессиональных эндокринологических сообществ сошлись во мнении, что достаточно одного анализа крови на определение уровня пролактина для постановки диагноза при условии, что место венопункции ранее не было травмировано [14]. Процесс забора крови может быть произведён в любое время в течение дня, в положении больного лёжа через час после пробуждения или принятия пищи.

 

Если первые результаты анализа продемонстрировали высокие уровни пролактина, необходимо исключить вторичный характер ГПРЛ, обусловленный высокими уровнями циркулирующего макропролактина (молекулы пролактина большого размера, как правило, образующиеся при соединении пролактина и антител IgG, или гликозилирования мономерного пролактина), который может приводить к картине псевдопролактинемии. Данное явление встречается у 20-40% пациентов с ГПРЛ.

 

Если макропролактин был исключён в качестве причины и ГПРЛ была подтверждена, необходимо приостановить в течение 72 часов приём антипсихотика, или заменить его на другой препарат, который не вызывает подъём пролактина и аналогичен по эффективности для пациента. Затем анализ крови на пролактин должен быть повторён. Если ГПРЛ сохраняется или её невозможно ослабить отменой препарата, рекомендуется проведение МРТ или высокоточной КТ гипофиза для исключения пролактиномы [4].

 

Для раннего выявления гиперпролактинемии и связанных с ней симптомов было предложено ряд рекомендаций, которые следует учитывать при работе с пациентами с необходимостью длительного лечения антипсихотиками.

 

Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии

 

  1. Необходимо детально собирать первичный анамнез. Врачу стоит обратить внимание на историю остеопороза, рака груди, пролактиномы у самого пациента и его родственников, информацию о менструальном цикле и желании завести беременность у женщин, а также оценить наличие галактореи или гинекомастии.
  2. Пациент должен быть информирован о проявлениях ГПРЛ после того, как она была диагностирована путём лабораторного анализа.
  3. Важно систематически определять уровень пролактина у всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию (перед началом терапии и после 3-х месяцев лечения, а также после 3-х месяцев от повышения дозы).
  4. Если у пациента уже была ранее диагностирована ГПРЛ, то необходимо оценить статус гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также тестостерона с пролактином, чтобы исключить гипогонадизм.
  5. Внимательно выявлять клинические симптомы ГПРЛ, особенно у тех пациентов, которые сами жаловаться не будут.
  6. Если ГПРЛ была обнаружена у пациентов, принимавших антипсихотическую терапию более 5 лет, необходимо провести изучение плотности костной ткани для оценки риска остеопороза [4].

 

Лечение гиперпролактинемии

 

Подход к лечению ГПРЛ зависит от выраженности клинических проявлений и их влияния на жизнь пациента. Необходимо тщательно взвесить все преимущества и недостатки продолжения прежнего лечения или инициирования новой терапевтической стратегии.

 

В случае ГПРЛ лёгкой (менее 1000 мЕ/л) или средней (1000 до 1600 мЕ/л) степени  с наличием клинических проявлений требуется лечебное вмешательство, адаптированное к каждому конкретному случаю. Например, снижение дозы (первостепенно), замена антипсихотика или добавление препарата со способностью к снижению уровня пролактина (арипипразол).

 

В случае тяжёлой ГПРЛ (более 1600 мЕ/л)  всегда требуется лечебный вмешательство, даже если нет клинических проявлений, из-за риска развития в средней и долгосрочной перспективе остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, а также, возможно, рака молочной железы или рака эндометрия [4].

 

В современых клинических рекомендации по ведению пациентов с ГПРЛ, вызванной приёмом антипсихотической терапии, учёные и врачи не рассматривают в качестве метода первого выбора использование препаратов с пролактин-ингибирующим эффектом, но не отрицают такую возможность в случаях, когда другие методы коррекции оказываются неэффективными [15, 16]. С этой целью целью в эндокринологической практике используют агонисты дофамина: бромокриптин — 2,5-7,5 мг в сутки, в 2-3 приема,  каберголин — 0,5-1 мг в неделю, в 2 приема [16].

 

В связи с чем ведущие русские специалисты в области эндокринологической психиатрии, учитывая сложности в подборе антипсихотической терапии и нежелание порой менять эффективный антипсихотик, предлагают следующий алгоритм действий [16]:

 

1) Снижение дозы нейролептика;

2) Назначение каберголина или бромокриптина;

3) Использование другого антипсихотика, в частности, кветиапина;

 

К кому можно обратиться за помощью или направить пациента с ГПРЛ?

 

К эндокринологу в Вашем городе, или к специалисту в области эндокринологической психиатрии:

 

Горобец Людмила Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела психиатрической эндокринологии НМИЦ ПН им. В.П. Сербского

 

Мазо Галина Элевна — д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения эндокринологической   психиатрии НМИЦ ПН им В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург).

 

Подготовил: Касьянов Е.Д.

 

Источники:

 

1 – Bushe C, Shaw M, Peveler R. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psychopharmacol. 2008;22:46-55

 

2- Cookson J, Hodgson R, Hiram JW. Prolactin, hyperprolactinaemia and antipsychotic treatment: a review and lessons for treatment of early psychosis. J Psychopharmacol. 2012;26:42-51.

 

3 – Laita P, Cifuentes A, Doll A, Llorente C, Cortés I, Parellada M, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17:487-502.

 

4 – Ángel L. Montejoa, Celso Arango et. al. Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemiaia. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2016;9(3):158-173

 

5 – DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2012;12:20.

 

6 – Frantz AG. Prolactin. N Engl J Med. 1978;298:201-7

 

7 – Serri O, Chik CL, Ur E. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003;169:575-81.

 

8 – Rao VA, Bishop M, Coppen A. Clinical state, plasma levels of haloperidol and prolactin: a correlation study in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry. 1980;137:518—21.

 

9 -Svestka J, Synek O, Tomanová J. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: 6 weeks open-label trial in female in-patients. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28:881-8.

 

10 – Pratheesh PJ, Praharaj SK, Srivastava A. Euprolactinemic gynecomastia and galactorrhea with risperidone—fluvoxamine combination. Psychopharmacol Bull. 2011;44:70—3.

 

11 – Ben-Jonathan N, Hugo ER, Brandebourg TD, LaPensee CR. Focus on prolactin as a metabolic hormone. Trends in endocrinology andmetabolism. TEM. 2006;17:110-6.

 

12 – Henry JF, Sherwin BB. Hormones and cognitive functioning during late pregnancy and postpartum: a longitudinal study. Behav Neurosci. 2012;126:73-85

 

13 – Pinsky M, Hellstrom W. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther Adv Urol. 2010;2:99-104

 

14 – Melmed S, Casanueva FF, Hoffman RA, Kleinberg LD, Montori MV, Schlechte AJ, et al., Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-88.

 

15 – Peveler R.C., Branford D., Citrome L. et al. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J. Psychopharmacol.—2008.—Vol. 22.—Р. 98-103.

 

16 – Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева | №2, 2017