Наследуемость психических расстройств варьирует довольно значительно: от 64 до 91% для расстройств аутистического спектра и от 30 до 40% для симптомов тревоги и депрессии. Не все мутации одинаково влияют на риск возникновения расстройства: величина эффекта распространенного в популяции однонуклеотидного полиморфизма будет значительно ниже (ОШ 1,1 и меньше) по сравнению с редкой мутацией (ОШ 10, 20 и больше). Методы генной терапии (ГТ) в основном применяются в случаях наличия однозначной связи между дефектом в гене и развитием расстройства. Davidson B et al в журнале Molecular Therapy представили обзор современных представлений о ГТ редких генетически обусловленных психических расстройств, связанных с нарушением развития нервной системы.

Подавляющее число мутаций приводят либо к синтезу усеченного варианта белка и потере его функции, либо к синтезу измененного варианта белка с новой функции. В первом случае повышение уровня продукта гена должно смягчить эффект от его мутации, во втором случае эффективной может оказаться блокировка синтеза измененного варианта белка. В ГТ в основном используется 5 подходов: замена гена на более функциональную копию; добавление копии гена для увеличения его экспрессии;  сайленсинг гена; модификация нуклеотидной последовательности гена; активация\дезактивация генов (например, с помощью технологии CRISPR). 

В ГТ психических расстройств, связанных с нарушением развития нервной системы, существуют следующие сложности:

1. Дозирование: и недостаточная, и избыточная функция гена губительна. Так, синдром Ретта (СР) возникает в результате дефекта гена MECP2. Этот ген является Х-сцепленным, большинство пациентов с СР – гетерозиготные лица женского пола. Учитывая случайный характер инактивации Х-хромосом у женщин, получается, что 50% клеток экспрессируют дикий тип MECP2, а 50% – дефектный. Решением проблемы могло бы стать добавление функционирующей копии гена в клетки, однако избыточная экспрессия MECP2, которая бы наблюдалась в случае такого лечения в 50% клеток с диким типом гена, также приводит к расстройству, к синдрому Фелан-МакДермида. Поэтому пока применение подобных подходов в ГТ ограничено.

2. Терапевтическое окно: в клинических испытаниях (КИ) эффективность ГТ была тем больше, а частота побочных эффектов тем меньше, чем раньше от момента начала заболевания была начата ГТ. Такая зависимость прослеживалась, в частности, в КИ ГТ спинальной мышечной атрофии.

3. Биораспределение терапевтических агентов в ЦНС: вектор на основе аденоассоциированного вируса 9 (ААВ 9) чаще всего используется в ГТ из-за способности проникать через ГЭБ. Однако в человеческом организме, в отличие от животных моделей, тропность ААВ 9 к периферическим тканям увеличивается, а к тканям ЦНС уменьшается. Биодоступность терапевтических агентов уменьшается и с увеличением возраста пациентов, а также из-за циркулирующих нейтрализующих антител. Также пока отсутствуют векторы, которые бы позволили нацелить генную терапию на конкретный тип клеток в ЦНС или на конкретный отдел головного мозга: в преклинических испытаниях векторы ААВ 9 и 10 обеспечили весьма скромную трансдукцию в переднем мозге по сравнению с задним. 
4. Исследования естественного течения болезни: подобные качественные исследования необходимы для формирования группы сравнения в КИ и более точной оценки эффективности ГТ, однако сейчас они практически не проводятся. 

Для разработки таргетной ГТ необходимы дальнейшие исследования, а также более широкое применение экзомного секвенирования в клинической практике для дальнейшего поиска редких мутаций у пациентов с психическими расстройствами, связанными с нарушением развития нервной системы 

Автор перевода: Прусова Т. И. 

Источник: Davidson BL, Gao G, Berry-Kravis E, et al. Gene-based therapeutics for rare genetic neurodevelopmental psychiatric disorders. Mol Ther. 2022;30(7):2416-2428. doi:10.1016/j.ymthe.2022.05.014