Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00
Тревожные расстройства, в числе которых специфические фобии, социальное тревожное расстройство, агорафобия, паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), сепарационное тревожное расстройство и селективный мутизм, относятся к наиболее частым психическим расстройствам.
Когнитивно‐поведенческая психотерапия (КПТ) и различные психотропные препараты доказали свою эффективность при тревожных расстройствах, однако эти расстройства часто становятся хроническими и даже демонстрируют стабильную резистентность к лечению (8,6 %).
Идентифицированы многочисленные биологические механизмы, которые потенциально могут служить биомаркерами патогенеза и ответа на психотерапию или фармакотерапию тревожных расстройств. Ниже представлены результаты исследований, основанных на генетических, нейровизуализационных, нейрохимических, нейрофизиологических и/или нейрокогнитивных данных, которые могут привести к выявлению биомаркеров.
Биомаркеры подверженности
Генетика
Исследования генов-кандидатов показали, что варианты генов COMT (rs4680, аллель G [val]), NPSR1 (rs324981, аллель T), TPH1 (rs1800532, генотип AA), HTR2A (rs6313, аллель T) и MAOA (uVNTR, длинные аллели) вовлечены в патогенез панического расстройства. Вариации генов OXTR (например, генотип rs2254298 GG), SLC6A4 (5‐HTTLPR, короткий аллель [s]), MAOA (uVNTR, длинные аллели) и HTR1A (rs6295, G аллель) вовлечены в другие фенотипы тревожности. Однако, поскольку репликация остается трудно достижимой целью, исследования генов-кандидатов в основном уступили место GWAS, более мощному и непредвзятому подходу.
Исследования GWAS проводившиеся совместно консорциумом ANGST (Исследование нейрогенетики тревожности), UK Biobank и датскими исследователями iPSYCH, показали, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах, таких как ESR1, GLRB, MYH15, NTRK2, PDE4B, RBFOX1, SATB1, TMEM132D, TMEM106B и некодирующий локус РНК, ассоциированный с геном CAMKMT, связаны с индивидуальными особенностями, имеющими отношение к тревожности, текущими симптомами тревожности и риском развития тревожных расстройств. Крупнейшие на сегодняшний день GWAS-исследования тревожности с использованием набора данных программы Million Veteran выявили общегеномные значимые ассоциации с ГТР вблизи генов, участвующих в глобальной регуляции экспрессии генов (SATB1) и альфа‐рецептора эстрогена (ESR1). Эти многообещающие результаты требуют подтверждения по мере получения дополнительных данных.
Учитывая тесную связь генетических факторов с влиянием окружающей среды в патогенезе тревожных расстройств, исследователи все чаще проверяют эффекты взаимодействия гена и окружающей среды (GxE) с использованием как генов‐кандидатов (например, RGS2), так и полногеномных подходов. Концепция GxE была недавно расширена за счет включения нового измерения “копинг”, в результате чего была создана трехмерная модель “ген – окружающая среда – копинг” (GxExC). Например, было описано интерактивное влияние на тревожность варианта гена рецептора нейропептида S (NPSR1), неблагоприятных воздействий в начале жизни и копинговых факторов, компенсировавших вредное воздействие совокупности рисков GxE.
Появляется все больше доказательств того, что роль посредника между генетическими факторами и факторами окружающей среды исполняют эпигенетические механизмы. Например, измененные паттерны метилирования ДНК в генах MAOA, OXTR, BDNF, NET, GAD1, CRHR1 и NR3C1 связаны с паническим расстройством и социальным тревожным расстройством. Кроме того, эпигеномные поиски ассоциаций (EWAS) при паническом расстройстве и социальном тревожном расстройстве наводят на мысль об измененном метилировании ДНК в ранее неидентифицированных генах риска.
Учитывая небольшие размеры эффекта отдельных генетических вариантов, комбинация генетических, эпигенетических и других молекулярных маркеров может быть более информативной, чем только генетические или эпигенетические данные. По мере развития этой сферы может быть разработан полигенный индекс риска, подобный тому, что используется для прогнозирования течения болезни при шизофрении. Важным недостатком эпигенетических исследований является то, что они в основном опирались на периферические ткани (за исключением исследований посмертных образцов), а эпигенетические изменения в периферических тканях не доказывают наличие изменений в центральной нервной системе. Обнадеживает то, что исследования, в которых сравнивались периферические и центральные ткани, часто сообщали о значительном функциональном совпадении.
Нейровизуализация
Было проведено множество исследований тревожных расстройств с помощью структурных и связанных с задачами фМРТ, ПЭТ, ОФЭКТ и МРС. Структурные исследования не дали непротиворечивых результатов. В функциональных исследованиях в “сети страха” наблюдалось изменение активации мозга, возникающее в ответ на слова или картинки с содержанием, связанным с тревогой или страхом. Имеется в виду как повышенная, так и пониженная активность, связанная с ингибирующим контролем, в орбитофронтальной и дорсолатеральной, дорсомедиальной и вентролатеральной префронтальной коре, а также повышенная активность в лимбических структурах (миндалевидное тело, островок, передняя поясная кора, ядро ложа конечной полоски и полосатое тело). Ядро ложа конечной полоски может быть вовлечено в устойчивую, а не фазовую тревожность.
Особенно убедительно доказана повышенная активность миндалевидного тела в ответ на негативные эмоциональные стимулы в сочетании с недостаточным префронтальным контролем. Одним из интерпретационных ограничений является то, что этот фенотип активации, как правило, проявляется при тревожности, расстройствах, связанных со стрессом, и расстройствах настроения, что ограничивает его ценность как биомаркера.
Психофизиологические тесты
В целом, расстройства, основанные на “страхе”, часто характеризуются повышенной физиологической реактивностью на угрозы, которая оценивается по реакции кожной проводимости, стартл-рефлексу, изменению величины зрачка, уровню кортизола, альфа‐амилазы и изменению сердечного ритма. С другой стороны, при расстройствах, связанных с “тревогой”, те же тесты часто показывают более ослабленный паттерн физиологической реактивности. Эта заслуживающая внимания диссоциация подтверждает идею о том, что эти биологические тесты обладают специфичностью и могут использоваться в качестве биомаркеров.
Лонгитюдное исследование 2018 г. [1] продемонстрировало полезность измерения потенциалов, связанных с событием (ERN – связанная с ошибкой негативность), в качестве специфического, хотя и не высокочувствительного электрофизиологического биомаркера, предсказывающего начало ГТР в течение 1,5 лет у девочек‐подростков: ΔERN увеличивала вероятность возникновения ГТР до 1,64. Имеются также доказательства измененной интероцептивной чувствительности как маркера или механизма тревожных расстройств: например, гиперчувствительность к углекислому газу предложена в качестве относительно специфического прогностического маркера приступов паники, но не панического расстройства.
Существуют фармакологические тесты, которые потенциально могут использоваться в качестве биомаркеров риска или диагностических биомаркеров, особенно при паническом расстройстве. В одном исследовании прием йохимбина усиливал симптомы паники у пациентов с паническим расстройством в большей степени, чем у здоровых людей, а сила симптомов, вызванных йохимбином, у пациентов (но не в контрольной группе) коррелировала с силой страха пережить приступ тревоги на глазах других людей. Аналогичным образом, другое исследование показало, что м‐хлорфенилпиперазин провоцировал симптомы паники у пациентов с паническим расстройством, но не у пациентов с генерализованным социальным тревожным расстройством, демонстрируя тем самым некоторую диагностическую специфичность. Наконец, тетрапептид холецистокинина вызывает симптомы паники у лиц с паническим расстройством с большей частотой, чем у здоровых людей, а степень выраженности симптомов, по‐видимому, зависит от дозы.
Прогностические биомаркеры ответа на лечение
Генетика
Вариант 5‐HTTLPR/rs25531 в гене SLC6A4 был широко изучен в контексте психотерапевтико‐генетических исследований тревожных расстройств, которые, однако, дали неоднозначные результаты. Недавний мета‐анализ, включающий 10 независимых выборок (в общей сложности 2195 пациентов), не смог подтвердить роль этого генетического варианта в процессе КПТ при тревожных расстройствах [2]. Аналогичным образом исследования других генов, связанных с серотонином (например, HTR1A, HTR2A, MAOA, TPH, TPH2), дофамином/норадреналином (например, COMT, DRD2, DAT1) или нейротрофическим фактором (BDNF, NGF), не дали непротиворечивых, воспроизводимых результатов. Крупнейший терапевтико‐генетический метаанализ GWAS ответа на КПТ у взрослых с тревожными расстройствами или тяжелым депрессивным расстройством и у детей с тревожными расстройствами (всего N=2724) не выявил какой‐либо достаточно надежной связи генетических вариаций с исходом лечения [3]. Несколько недавних исследований были сосредоточены на потенциальных эпигенетических предикторах ответа на психотерапию при тревожных расстройствах, в основном на потенциальную роль прогностических паттернов метилирования ДНК в генах MAOA, SLC6A4 и FKBP5.
Фармакогенетические исследования тревожных расстройств были посвящены генам, участвующим в фармакокинетике (т. е. доступности лекарств, метаболизме и деградации), таким как CYP2D6 и CYP2C19, или генам, имеющих отношение к фармакодинамике (т. е. рецепторы, транспортеры) серотониновой, дофаминовой и норадреналиновой систем; гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси; ответу на воздействие стресса; нейротрофическим факторам. На данный момент результаты исследований остаются неубедительными. Насколько известно, на сегодняшний день проведено только одно исследование GWAS с целью выявить генетические маркеры ответа на лечение венлафаксином при ГТР, но значимой ассоциации в масштабах всего генома выявлено не было. Фармакоэпигенетические исследования тревожности все еще находятся на стадии становления и пока не дали каких‐либо результатов.
Нейровизуализация
Систематический обзор 17 исследований [4] нейровизуализационных маркеров ответа на психотерапию при тревожных расстройствах выявил доказательства того, что
а) фМРТ, связанная с выполнением задач (например, восприятие эмоционального выражения лица, прогнозирование эмоциональных изображений или дифференцированное обусловливание реакции страха), показывает повышенную активность дорсальной зоны передней поясной коры до начала лечения;
б) в состоянии покоя усилена связь передней поясной коры с миндалевидным телом.
Аналогичным образом, количественный мета‐анализ исследований, основанных на фМРТ, связанной с выполнением задач (восприятие/регуляция эмоций), показал, что повышенная активность дорсальной зоны передней поясной коры связана с ответом на КПТ в 17 наборах данных, включавших 442 пациента с различными тревожными и стрессовыми расстройствами. Этот мета-анализ выявил ассоциации между ответом на лечение и активацией, охватывающей более крупные сети восприятия (т. е. включающие не только дорсальную зону передней поясной коры, но также правую нижнюю лобную извилину, переднюю островковую кору и дорсомедиальную префронтальную кору). Дополнительный анализ, ограниченный пациентами с социальным тревожным расстройством, выявил положительную корреляцию между ответом на КПТ и активностью двусторонней роландической покрышки, субгенуальной передней поясной коры, правой прецентральной извилины, правой дорсолатеральной префронтальной коры, правой дополнительной моторной области и задней поясной коры.
Возможно, самое многообещающее из всех, первое мультимодальное исследование, объединяющее клинические данные с данными визуализации в состоянии покоя и структурной коннектомики мозга, предсказало исход КПТ при социальном тревожном расстройстве на уровне одного субъекта с точностью 84 %; прогностическая способность была улучшена в пять раз по сравнению с прогнозом, основанном только на клинические показателях и только на коннектомических показателях [5].
В дополнительных исследованиях изучались потенциальные нейровизуализационные биомаркеры ответа на фармакотерапию. фМРТ с заданием с интерференцией множества источников (MSIT) при социальном тревожном расстройстве показало, что более высокая реактивность дорсальной зоны передней поясной коры перед лечением предсказывала с точностью 83 % лучший ответ на комбинацию психотерапии и СИОЗС. В пилотном исследовании пациентов с тем же диагнозом более высокая исходная активность в передней и латеральной частях левой височной коры и латеральной части левой средней лобной области, измеренная с помощью ОФЭКТ, предсказывала отсутствие ответа после 6-8 недель приема циталопрама.
ПЭТ‐исследование пациентов с социальным тревожным расстройством выявило паттерны совместной активации левой миндалины/ростральной передней поясной коры и левой миндалины/дорсомедиальной префронтальной коры у лиц, ответивших на СИОЗС. Однако в этом исследовании и сопоставимых исследованиях других фенотипов тревожных расстройств применялся лонгитюдный дизайн до и после исследования и, таким образом, применялся механистический, а не прогностический подход к исследованию.
Благоприятный ответ на восьминедельное лечение венлафаксином при ГТР был предсказан по увеличению активности ростральной части передней поясной коры и снижению активности миндалевидного тела в ответ на изображение испуганных лиц, а также по увеличению активности прегенуальной передней поясной коры в ожидании вызывающих отвращение и нейтральных изображений.
Другие показатели
В качестве потенциальных маркеров ответа на КПТ предложены сердечно-сосудистые маркеры, в числе которых тоническая и/или фазическая частота сердечных сокращений, вариабельность сердечного ритма и артериальное давление, а также маркеры адренергической системы, включая плотность адренорецепторов и уровни 3-метокси-4‐гидроксифенилгликоля в плазме крови. Однако в исследованиях, посвященных этим биологическим показателям, в основном использовались неоптимальные схемы исследований и/или ограниченные размеры выборки.
Выводы
На сегодняшний день не удалось выявить достоверные биомаркеры патогенеза тревожного расстройства и ответа на лечение. Только в нескольких исследованиях оценивались чувствительность, специфичность и прогностическая значимость. Например, ERN продемонстрировала умеренную точность в прогнозировании течения ГТР с AUC 0,60, а повышение ERN было весьма информативным в отношении риска начала заболевания. ЭЭГ может широко применяться в клинической практике, а маркер ERN поддается коррекции с помощью тренинга по смещению внимания, поэтому ERN может стать маркером риска ГТР.
МРТ, связанная с выполнением задач, также дает удовлетворительный прогноз ответа на лечение. Биомаркеры, основанные на методах коннектомической нейровизуализации (фМРТ в состоянии покоя, диффузионная МРТ), обладают некоторыми дополнительными преимуществами по сравнению с маркерами картирования активации: измерения, основанные на коннектомике, могут давать надежные результаты в разных условиях, они не зависят от факторов, мешающих выполнению задачи, и могут проводиться даже у младенцев. Однако следует отметить, что биомаркеры, основанные на МРТ, в конечном счете могут оказаться менее клинически полезными, чем маркеры, основанные на нейрофизиологии, поскольку фМРТ в настоящее время – это дорогостоящая технология и, как правило, доступна только в крупных академических медицинских центрах.
За исключением приведенных примеров, в большинстве исследований сообщалось о результатах только на корреляционном или ассоциативном уровне и не оценивалась чувствительность, специфичность и прогностическая значимость. Маркеры патогенеза тревожного расстройства и ответа на лечение остаются на стадии 1 (“идентификация цели”) и не исключают искажающие факторы, такие как стресс, сопутствующая патология, физическая активность и/или психотропные препараты (стадия 2, “внутренняя валидация”). Большинство имеющихся в настоящее время результатов также требуют повторения в валидационных выборках (стадия 3, “внешняя валидация”), и ожидают тестирования в испытаниях, демонстрирующих “клиническую полезность” (стадия 4).
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: Abi-Dargham, Anissa et al. “Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field.” World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA) vol. 22,2 (2023): 236-262.
Ссылки:
[1] Meyer A, Nelson B, Perlman G et al. A neural biomarker, the error‐related negativity, predicts the first onset of generalized anxiety disorder in a large sample of adolescent females. J Child Psychol Psychiatry 2018;59:1162‐70.
[2] Schiele MA, Reif A, Lin J et al. Therapygenetic effects of 5‐HTTLPR on cognitive‐behavioral therapy in anxiety disorders: a meta‐analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2021;44:105‐20
[3] Rayner C, Coleman JRI, Purves KL et al. A genome‐wide association meta‐analysis of prognostic outcomes following cognitive behavioural therapy in individuals with anxiety and depressive disorders. Transl Psychiatry 2019;9:150.
[4] Lueken U, Zierhut KC, Hahn T et al. Neurobiological markers predicting treatment response in anxiety disorders: a systematic review and implications for clinical application. Neurosci Biobehav Rev 2016;66:143‐62
[5] Picó‐Pérez M, Fullana MA, Albajes‐Eizagirre A et al. Neural predictors of cognitive‐behavior therapy outcome in anxiety‐related disorders: a meta‐analysis of task‐based fMRI studies. Psychol Med 2022