Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00

 

Значимость биомаркеров шизофрении обусловлена бременем болезни и высокой ценой, которую приходится платить за использование метода проб и ошибок при принятии клинических решений. Из-за несвоевременного начала эффективного лечения продлевается страдание и социальное неблагополучие, а также могут растут риски для безопасности пациента и других людей. Кроме того, множественные неудачные попытки лечения могут ослабить вовлеченность в лечебный процесс, которая, как правило, и без того невелика при шизофрении, особенно на ранних стадиях заболевания.

 

Шизофрения – это психиатрический диагноз, которому посвящено наибольшее, после депрессии, количество исследований биомаркеров. Недавние публикации предлагают широкий обзор биомаркеров этого расстройства, включая целевые биомаркеры для разработки лекарств и диагностические биомаркеры для патофизиологического исследования. В данной статье основное внимание будет уделено кандидатам на роль нейровизуализационных биомаркеров, чей потенциал клинического применения связан с возможностью прогнозировать состояние отдельного субъекта (т. е. за пределами статистических ассоциаций внутри выборки на уровне группы). Обсуждаемые темы включают, среди прочего, прогнозирование перехода в психоз, ответ на лечение, прекращение лечения и риск рецидива. Кроме того, будут рассмотрены потенциальные биомаркеры, чья прогностическая эффективность еще не была оценена. В таких случаях будут описаны статистические ассоциации, выявленные на предварительных стадиях изучения биомаркеров.

Биомаркеры риска перехода в психоз

 

Биомаркеры для оценки риска перехода в психоз могут быть весьма полезны во многих отношениях. Они могли бы подсказать, у каких людей с высоким риском психоза наиболее вероятно развитие полномасштабного психотического расстройства, в связи с чем можно раньше начать лечение и сократить продолжительность нелеченного психоза со всеми его последствиями. Прогноз, связанный с этими биомаркерами, также будет полезен для подготовки пациентов и их семей к тому, чего следует ожидать с точки зрения хронизации. Наконец, биомаркеры могли бы облегчить персонализированный выбор новых модифицирующих течение заболевания препаратов.

 

Разработаны прогностические модели, основанные исключительно на клинических данных. Например, в Североамериканском продромальном лонгитюдном исследовании (NAPLS2) калькулятор индивидуального риска предсказал переход в психоз с AUC (площадь под кривой) 0,71, что впоследствии было подтверждено в двух больших независимых когортах с AUC в диапазоне от 0,63 до 0,79. Модель машинного обучения консорциума Персонализированные прогностические инструменты для раннего психоза (PRONIA), используя только клинические данные, показала существенную точность прогноза – 76,9 %. Аналогичная точность прогнозирования (т. е. 73 %) была достигнута с помощью Колумбийского калькулятора риска, основанного на данных Структурированного опросника продромальных синдромов. Основная проблема клинических прогностических моделей заключается в том, что они вряд ли повлияют на клиническую практику, поскольку у тех, кто набирает много баллов, наблюдается высокая степень тяжести симптомов и, вероятно, эти пациенты уже получают модифицированное лечение.

 

Биомаркеры полезны тогда, когда прогноз, сделанный на их основании, оказывается точнее, чем прогноз, основанный на клинических данных. Исследователи из консорциума PRONIA разработали алгоритмы машинного обучения для того, чтобы, используя клинические данные и данные об объеме серого вещества, прогнозировать нарушение функций в когорте из 116 человек с высоким риском психоза. Состояние 66 человек ухудшилось в течение года. Модель, использующая клинические данные, предсказала качество социального функционирования с точностью 76,9 %, а при добавлении данных МРТ точность повысилась до 82,7 %.

 

Та же группа исследователей оптимизировала алгоритм прогнозирования у людей с высоким риском психоза путем последовательной интеграции оценок, основанных на клинической нейрокогнитивной оценке, экспертных оценках, полигенной шкале риска (PRS) и структурной МРТ, что привело к повышению точности прогноза до 85,9 % (чувствительность – 84,6 %, специфичность – 87,3 %) с поэлементной кросс-валидацией. Точность алгоритма, объединяющего оценки риска по различным методам, превзошла точность алгоритма, основанного исключительно на клинических и нейрокогнитивных данных или других методах. Примечательно, что этот пошаговый алгоритм требует привлечения дополнительных методов только тогда, когда это необходимо (т. е. данные МРТ требуются только в том случае, когда клинических данных недостаточно) – это могло бы способствовать его внедрению в клиническую практику.

 

В небольшом исследовании [1] измерение уровня глутамата в полосатом теле с помощью ЯМР-спектроскопии показало многообещающие результаты у 19 человек, включая 7 человек, у которых начался психоз. Точность прогностической модели, основанной только на клинической информации, составила 82,1 %, при добавлении в модель показателей глутамата в полосатом теле точность выросла до 86,9 %.

 

Известны другие, многообещающие биологические показатели, которые могли бы быть интегрированы в алгоритмы прогнозирования. Одним из примеров является маркер нейроанатомический зрелости, разработанный консорциумом NAPLS2: во вторичных анализах 275 подростков с высоким риском развития психоза (у 39 пациентов развился психоз) маркер “разница между фактическим и хронологическим возрастом мозга” показал AUC 0,63 при прогнозировании перехода в психоз с использованием десятикратной перекрестной валидации. Другим многообещающим биомаркером является негативность рассогласования (MMN) на основе ЭЭГ: у 62 участников исследования, которые были отнесены к категориям высокого или низкого риска на основе MMN, соответствующий показатель риска перехода в психоз составил 85 % против 13 % [2].

 

Эти и другие обнадеживающие результаты требуют проведения дополнительных исследований, непосредственно проверяющих прогностическую способность и обобщаемость MMN как биомаркера вероятности перехода в психоз. Аналогичным образом, в то время как изучение показателей фМРТ в состоянии покоя, включая показатели мозжечково‐таламо‐кортикальной связности, показывает надежные результаты в ассоциативных исследованиях, ценность этих показателей для прогноза – отдельно или в комбинации с структурными, нейрохимическими или основанными на MMN показателями – еще предстоит доказать. Это касается большинства биомаркеров склонности к переходу в психоз, которые еще не сравнивались с прогностическими моделями, использующими клиническую информацию.

 

Важно отметить, что рассмотренные здесь маркеры проверялись на различных уровнях. Например, модель объемной МРТ от PRONIA продемонстрировала внутреннюю валидность в нескольких анализах после исключения эффектов сканера методом кросс-валидации отдельных объектов и оценки различных особенностей сканированного участка, качества изображения, интервала наблюдения и базового уровня социального функционирования. Аналогичные действия для внутренней валидации были совершены в исследовании NAPLS2 для маркера разницы в возрасте мозга, но не для глутамата в полосатом теле. Что касается внешней валидации, то первоначальный биомаркер PRONIA для определения объема серого вещества использовал строгую перекрестную валидацию, но валидацию в независимых выборках пока не прошел. Напротив, следующий мультимодальный алгоритм оценки риска конверсии от PRONIA был проверен извне на независимых выборках, что дало сбалансированную точность в 65,3‐70,4 %. Несмотря на это исключение, отсутствие независимой валидации – это особенность, характерная для большинства потенциальных биомаркеров.

 

У людей с высоким риском развития психоза был измерен избыток дофамина в полосатом теле с помощью ПЭТ. Усиленный захват [18F]‐DOPA в полосатом теле предшествует началу психоза, коррелирует с большей тяжестью продромальных симптомов и нейропсихологических нарушений, предсказывает переход в психоз и, как в продромальном периоде, так и при шизофрении, находится в обратной зависимости от активации префронтальной коры во время решения когнитивных задач (правда, результаты разных исследований не согласуются друг с другом). Захват [18F]‐DOPA также преобладает в ассоциативном полосатом теле. Таким образом, стриарный захват [18F]‐DOPA мог бы использоваться в качестве прогностического диагностического биомаркера, но стоимость и ограниченная доступность ПЭТ-оборудования ограничивают применение этого теста. В качестве альтернативы может использоваться чувствительная к нейромеланину МРТ – неинвазивный и надежный метод измерения связанной с психозом функции нигростриарного дофамина. Однако потребуются дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать потенциал этого биомаркера и обосновать более широкое тестирование и валидацию.

 

Биомаркеры осложнений психоза

 

Биомаркеры могут быть полезны, если они предсказывают развитие осложнений шизофрении. Один из примеров – возможность предсказать насилие и/или самоповреждение, риск которых повышается при шизофрении. Некоторые модели, использующие клиническую информацию, показали достоверные ассоциации в выборках, но их обобщаемость еще предстоит оценить. Нейровизуализационные исследования тоже показали связь определенных структурных и функциональных особенностей с опасным поведением, и в некоторых случаях показатели нейровизуализации изучались наряду с клиническими переменными. В этой области необходим дальнейший поиск биомаркеров.

 

Прогностические биомаркеры ответа на лечение

 

Острый психоз

 

Примерно у 20-30 % пациентов шизофрения может быть резистентной. В таких случаях единственным одобренным лекарственным средством является клозапин. Клозапин явно выигрывает в сравнении с другими антипсихотиками, но частота ответа на лечение клозапином граничит с 40 % и, кроме того, у него есть  потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Поэтому актуальной целью прогностических биомаркеров может считаться ускорение начала лечения клозапином в тех случаях, когда есть вероятность резистентности и когда пациент может получить наибольшую пользу от клозапина. В более широком смысле биомаркеры реакции на лечение могли бы помочь в подборе персонализированного лечения, поскольку появляется все больше препаратов с обособленным механизмом действия, например, холинергические агенты.

 

Возможно, наиболее перспективные биомаркеры реакции на лечение сосредоточены на показателях фМРТ полосатого тела в состоянии покоя, включая индекс функциональных нарушений полосатого тела (FSA) и индекс связности полосатого тела (SCI).

 

Индекс FSA был предложен в качестве диагностического классификатора. Его разработали с использованием данных 1100 участников из семи исследовательских центров, включая такие показатели как частичная амплитуда низкочастотных колебаний стриарных вокселов в состоянии покоя, а также внутри‐ и внестриарная функциональная связь этих вокселов. Классификатор с использованием метода опорных векторов (SVM) сначала использовался для прогнозирования диагностического статуса каждого индивидуума, а FSA для любого индивидуума был определен как расстояние в пространстве признаков SVM до гиперплоскости, разделяющей клинические случаи и контрольные показатели. Используя поэлементную кросс-валидацию, FSA отличал клинические случаи от контроля с точностью 80 % [3].

 

На втором этапе исследователи измерили связь между показателями FSA и изменением симптомов в течение шести недель антипсихотического лечения у подгруппы из 91 человека из двух исследовательских центров. В обоих случаях показатели FSA, близкие к контрольным, показали умеренную или сильную корреляцию с уменьшением общей тяжести симптомов (r=0,62, p<0,001 и r=0,42, p<0,001 соответственно). Исследователи проделали большую работу, чтобы исключить искажающие факторы, связанные с лечением антипсихотиками, движениями головы, исходной тяжестью симптомов и локальными эффектами, а также чтобы продемонстрировать специфичность FSA по отношению к другим психиатрическим диагнозам и маркерам, основанным не на фМРТ полосатого тела. Тем не менее прогностическая способность FSA не была подтверждена извне, а прогнозирование реакции на лечение основывалось на данных, собранных для классификации диагноза (хотя и в ортогональных тестах).

 

SCI был впервые опробован в когорте из 41 человека, проходивших первоначальное лечение арипипразолом или рисперидоном. 24 пациента ответили на лечение в течение 12 недель. Для выявления особенностей парной связности, ассоциированной со временем реакции, в одномерных тестах использовались карты функциональных связей для шести двусторонних субрегионов в полосатом теле [4]. Девяносто одна особенность была идентифицирована и проанализирована в связи со временем ответа на лечение, и эта информация была использована для оценки скалярного значения, суммирующего профили связности каждого человека, с использованием одномерных методов без кросс-валидации. Внешняя валидация была продемонстрирована в независимой когорте из 40 человек с многоэпизодной шизофренией, где индивидуальные показатели SCI, рассчитанные по той же методологии, что и в исследованной когорте, различали ответивших и не ответивших на лечение с AUC 0,78. Дальнейшие исследования связали SCI с процессами, связанными с ответом на лечение, такими как продолжительность нелеченного психоза, рецидив и употребление каннабиса, что в некоторой степени подтверждает валидность SCI.

 

Также исследовались функциональные биомаркеры, не связанные с полосатым телом. Функциональная связь в состоянии покоя между двусторонней верхней височной корой и другими областями коры была использована в модели SVM для прогнозирования 10‐недельного ответа на рисперидон у 38 человек, не принимавших ранее лекарства [5]. Этот классификатор показал точность поэлементной кросс-валидации перекрестной проверки равную 82,5 %, при том что проверки внутренней валидности были ограничены. В других исследованиях тестировали измеренные с помощью спектроскопии показатели функциональной связности гиппокампа и уровни глутамата в передней поясной коре в качестве потенциальных биомаркеров ответа на лечение, но пока эти исследования подтвердили только статистические ассоциации в выборке и ожидают дальнейшей проверки. Это также относится к чувствительной к нейромеланину МРТ, которая в настоящее время тестируется в качестве потенциального биомаркера реакции на лечение.

 

Известно, что повышенные уровни дофамина в полосатом теле связаны с реакцией на лечение антипсихотиками, но ни в одном проспективном исследовании не оценивалась потенциальная полезность использования этих уровней как биомаркера ответа на лечение. Это связано со сложностью применения биомаркеров ПЭТ в больших масштабах и ограниченным терапевтическим выбором в тех случаях, когда выясняется, что пациенты не реагируют на современные антипсихотики, все из которых действуют на рецепторы D2.

 

Рецидив психоза

 

Еще одна серьезная проблема при шизофрении – это частота и тяжесть рецидивов. Существует потребность в прогностических биомаркерах этого важного клинического исхода. У 80 % пациентов с шизофренией рецидив наблюдается по крайней мере один раз в течение болезни, и у многих из этих пациентов рецидивы повторяются многократно. Рецидив коррелирует с повышенной потенциальной опасностью для себя и других, а также с кумулятивным снижением эффективности лечения.

 

Антипсихотики, в дополнение к смягчению острых психотических симптомов, эффективны в предотвращении рецидивов. Рецидив обычно возникает после прерывания поддерживающего антипсихотического лечения, хотя у многих пациентов рецидив происходит во время поддерживающего лечения. Поскольку между рецидивами, возникающими во время приема антипсихотиков, и рецидивами у пациентов, не принимающих антипсихотики, могут существовать патофизиологические различия, эти два сценария развития болезни должны изучаться по-разному. Биомаркеры могли бы позволить идентифицировать лиц с низким риском рецидива в качестве кандидатов на контролируемое прерывание поддерживающего лечения, и лиц с высоким риском рецидива как требующих более интенсивного и систематического лечения. На сегодняшний день литература по этой теме довольно ограничена, и ни один валидированный биомаркер пока не продемонстрировал прогностической ценности. Тем не менее, есть предварительные данные о том, что SCI может предсказывать рецидив, связанный с прерыванием лечения [6].

 

Когнитивная дисфункция

 

Большинство биомаркеров на сегодняшний день нацелены на прогнозирование продуктивных симптомов шизофрении. Недавно возник интерес к разработке прогностических биомаркеров когнитивной дисфункции. С этой целью был изучен MMN, продемонстрировавший устойчивость при повторном тестировании и связь с когнитивной дисфункцией при шизофрении.

 

На сегодняшний день ни в одном исследовании не сообщалось о перекрестно подтвержденной эффективности MMN при прогнозировании реакции на когнитивную тренировку, но есть несколько многообещающих исследований, посвященных этой теме. Например, в одном исследовании было обнаружено, что изменение MMN после 1 часа слуховой когнитивной тренировки было связано с улучшениями, наблюдаемыми по окончании курса лечения. Два других исследования показали, что исходный дефицит MMN предсказывает больший прирост в различных когнитивных доменах в ответ на соответствующее лечение. Таким образом, похожие данные свидетельствуют о потенциальной ценности MMN в качестве прогностического биомаркера лечения, направленного на когнитивные функции. Однако внутреннюю валидность еще предстоит установить, учитывая, в частности, тот факт, что MMN может отражать продолжительность болезни и курение никотина. Более того, полезность этого класса биомаркеров в конечном счете будет зависеть от доступности эффективных методов лечения когнитивной дисфункции при шизофрении.

 

Другие аспекты лечения

 

Важнейшим аспектом успешной разработки биомаркеров является их использование в реальных условиях. Например, SCI связан с продолжительностью пребывания в больнице, что говорит о его потенциальном эффекте в реальных клинических условиях. Еще один пример – исследование, посвященное прогнозированию прекращения лечения на основе измерения объемов субполей гиппокампа, в котором сообщалось, что объем зубчатой извилины предсказывал прекращение лечения с AUC 0,75.

 

Однако, поскольку внедрение в практику должно проводиться после прохождения всех необходимых этапов разработки биомаркеров, большинство биомаркеров‐кандидатов не готовы к использованию в реальных клинических условиях.

 

Прогностические биомаркеры побочных эффектов лекарств

 

Прогнозирование побочных эффектов лечения – это очень важная и, наверное, одна из самых сложных задач для разработки нейрофизиологических биомаркеров при шизофрении. Сложность связана с тем, что некоторые побочные эффекты могут быть частично обусловлены неневральными механизмами (например, атипичные антипсихотики модулируют действие инсулина на адипоциты), а некоторые из самых тяжелых побочных эффектов, например, злокачественный нейролептический синдром, относительно редки.

 

Были исследованы нейронные маркеры увеличения веса, основанные на наблюдениях за тем, как атипичные антипсихотики усиливают в полосатом теле активацию системы вознаграждения в ответ на пищу и влияют на гистаминергическую систему гипоталамуса. Собранные данные свидетельствуют о том, что по функции полосатого тела можно предсказать увеличение веса, вызванное антипсихотиками. Например, в исследовании с применением амисульприда у 69 пациентов на ранней стадии увеличение веса было связано с низкой активацией системы вознаграждения в правой скорлупе. В другом клиническом исследовании у 81 пациента на ранней стадии, получавшего атипичные антипсихотики исходный объем левой скорлупы и ослабление сенсомоторной связности в покое коррелировали с увеличением веса.

 

Таким образом, эта область разработки биомаркеров находится на подготовительной стадии и ждет дальнейшей работы. Потенциальной целью для исследований могут стать нейронные биомаркеры других побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия.

 

Заключение

 

Последнее время многое делается для разработки биомаркеров шизофрении, особенно в таких клинически значимых областях как прогнозирование перехода в психоз у пациентов из группы риска и прогнозирование ответа на лечение при остром психозе.

 

Что касается прогнозирования перехода в психоз, то мы привели примеры хорошо валидированных мультимодальных алгоритмов, включающих структурную МРТ и клинические данные (а в некоторых случаях генетические и другие данные), которые достигли третьего этапа внешней валидации в процессе разработки. Что касается прогнозирования ответа на лечение, то мы также описали достаточно хорошо разработанные биомаркеры‐кандидаты, основанные на фМРТ полосатого тела в состоянии покоя (FSA и SCI).

 

Хотя ни один из рассмотренных биомаркеров-кандидатов не доказал своей клинической полезности (это четвертый и заключительный этап разработки биомаркеров, необходимый для внедрения в клиническую практику) перечисленные кандидаты дают повод для оптимизма. Внешняя валидность этих наиболее перспективных кандидатов должна быть продемонстрирована независимыми группами или с помощью крупномасштабных международных исследований, за которыми должна последовать демонстрация клинической полезности. Инвестиции в эти исследования, особенно в те, которые используют относительно доступные методы (например, структурная МРТ, PRS, фМРТ в состоянии покоя) для выявления клинически значимых показателей (например, переход в психоз и прогноз ответа на лечение) кажутся вполне оправданными, учитывая подтверждающие данные и потенциальное влияние на клиническую практику. Дальнейшее развитие мультимодальных последовательных алгоритмических рабочих процессов с возможностью снижения затрат и нагрузки на диагностику также представляется плодотворной областью для будущей работы. Наконец, поскольку нет никакой гарантии, что перечисленные биомаркеры‐кандидаты продемонстрируют клиническую полезность, имеет смысл разрабатывать другие надежные, доступные и хорошо обоснованные методы (например, MMN на основе ЭЭГ и чувствительная к нейромеланину МРТ), которые в настоящее время находятся на ранних стадиях разработки.

 

Потенциальным генетическим биомаркером является PRS, полученный на основе новейших результатов полногеномного поиска ассоциаций при шизофрении, который может указывать на существенные различия в предрасположенности между индивидуумами. По сравнению с самым низким центилем PRS, самый высокий центиль PRS имеет отношение шансов на шизофрению, равное 39 (95 % CI: 29-53). Однако клиническая полезность PRS в качестве диагностического биомаркера ограничена, поскольку средняя площадь под кривой ошибок (AUROC) составляет всего 0,72, что означает недостаточность для прогнозирования диагноза в общей популяции [7].

 

Перевод: Филиппов Д. С.

 

Источник: Abi-Dargham, Anissa et al. “Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field.” World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA) vol. 22,2 (2023): 236-262

 

Ссылки:

 

[1] Kegeles LS, Ciarleglio A, León‐Ortiz P et al. An imaging‐based risk calculator for prediction of conversion to psychosis in clinical high‐risk individuals using glutamate 1H MRS. Schizophr Res 2020;226:70‐3

[2] Bodatsch M, Ruhrmann S, Wagner M et al. Prediction of psychosis by mismatch negativity. Biol Psychiatry 2011;69:959‐66.

[3] Li A, Zalesky A, Yue W et al. A neuroimaging biomarker for striatal dysfunction in schizophrenia. Nat Med 2020;26:558‐65

[4] Di Martino A, Scheres A, Margulies DS et al. Functional connectivity of human striatum: a resting state FMRI study. Cereb Cortex 2008;18:2735‐47

[5] Cao B, Cho RY, Chen D et al. Treatment response prediction and individualized identification of first‐episode drug‐naïve schizophrenia using brain functional connectivity. Mol Psychiatry 2020;25:906‐13

[6]  Rubio JM, Lencz T, Barber A et al. Striatal functional connectivity in psychosis relapse: a hypothesis generating study. Schizophr Res 2022;243:342‐8

[7] Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature 2022;604:502‐8.